專利名稱：1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法
1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁垸基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法
駄鰣
本發(fā)明涉及一種二氫吡啶類鈣拮抗劑中間體的合成方法，尤其涉及一種阿折地平中 間體1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
阿折地平是日本三共(SANKYO)株式會(huì)社和日本宇部興產(chǎn)株式會(huì)社共同開發(fā)的二 氫吡啶類鈣離子拮抗劑，該公司于1986年在歐洲提出了化合物專利申請，1993年9月 8日授權(quán)公告，專利號EP0266922。 1987年日本三共(SANKYO)株式會(huì)社在中國提出阿 折地平制備方法的專利申請，1992年8月19日審定公告，專利號為ZL87107150。已于 2003年在日本首次上市，商品名為Calblock,有8mg、 16mg兩個(gè)規(guī)格，用于治療原發(fā)性 高血壓。
有關(guān)阿折地平中間體制備方法的參考文獻(xiàn)較少，有代表性的文獻(xiàn)是 Chem. Pharm. Bull. ， 45 (5) ， 797-817(1995); Annu. R印.Sankyo Res. Lab. 54， 1-17 (2002)。 所述文獻(xiàn)(Chera. Pharm. Bull., 45(5)， 797-817(1995))提供的方法是，
1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯7.0g，無水已醇1.26g，氯仿300ml，冰鹽 浴冷卻，通入干燥的氯ft^氫氣體30min，反應(yīng)液冰鹽浴過夜，室溫真空濃縮至干，加氯 仿300ml，冰鹽浴冷卻，通入氨氣60min，過濾，蒸去溶劑，加入乙腈50ml,乙酸銨1. 76g， 混合物在55'C反應(yīng)60min,冷卻，過濾，濾液真空濃縮至干，加入乙醚結(jié)晶得產(chǎn)物。
上述方法中存在多次真空濃縮，操作繁瑣，成本高，能耗大，且氯仿毒性大于二氯 甲垸毒性，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
糊贈(zèng)
針對現(xiàn)有技術(shù)中阿折地平中間體制備方法的不足，本發(fā)明要解決的問題是提供一種 改進(jìn)的阿折地平中間體制備方法，特別是阿折地平中間體1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基 脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法。該方法能獲得高收率、低成本、能耗少、操作簡單且 符合質(zhì)量要求的阿折地平中間體1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁垸基脒基乙酸酯的乙酸鹽成 品；并且該方法反應(yīng)周期明顯縮短，所用反應(yīng)試劑毒性小，極利于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明所述l-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法，步驟是
1) 在二氯甲烷中溶解l-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁垸基氰基乙酸酯、無水乙醇，攪拌并 冷卻至-20'C 5'C,通入干燥的氯化氫氣體0.5 10小時(shí)，然后反應(yīng)液在所述冷卻溫度 下繼續(xù)攪拌1~24小時(shí)；
2) 將1)所得反應(yīng)液在攪拌下倒入堿性試劑的冰水溶液中，置分液漏斗中靜置分出 有機(jī)層；將有機(jī)層用干燥劑干燥1 10小時(shí)，去除干燥劑，濾液用冰鹽浴冷iP至-20'C 5'C，通入干燥的氨氣0.5 10小時(shí)，然后在所述冷卻溫度下繼續(xù)攪拌1 24小時(shí)；
3) 將2)的反應(yīng)液在-2(TC 5'C滴加冰乙酸，滴加完畢，去冰浴，升溫至5'C 40'C 反應(yīng)0. 5 10小時(shí)，反應(yīng)液在真空度-O. 04~-0. 09 Mpa、溫度為20'C 50'C條件下減壓 濃縮至干，殘余物用乙腈溶解后升溫至2(TC 80'C，反應(yīng)0. 5 10小時(shí)，再冷卻至-20 IO'C，放置1 24小時(shí)進(jìn)行冷卻結(jié)晶，過濾，用預(yù)冷的乙腈洗滌結(jié)晶物，干燥得1-二苯 甲基_3-氮雜環(huán)丁垸基脒基乙酸酯的乙酸鹽成品。
上述l-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法中步驟1)所 述1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯與無水乙醇的重量比為1 : 1 1.5;所述冷
卻溫度優(yōu)選-10'C 0'C;通入氯化氫氣體的時(shí)間優(yōu)選1 5小時(shí)；繼續(xù)攪拌反應(yīng)的時(shí)間
優(yōu)選4 20小時(shí)。
進(jìn)一步的，步驟1)所述1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯與無水乙醇的重
量比最優(yōu)選l : 1 1.3;所述冷卻溫度最優(yōu)選是-5r 0'C;通入氯化氫氣體的時(shí)間最優(yōu)
選是1 3小時(shí)；繼續(xù)攪拌反應(yīng)的時(shí)間最優(yōu)選是8 16小時(shí)。
上述1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法中步驟2)所
述堿性試劑的冰水溶液是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或
/和碳酸氫鉀的冰水溶液；所述堿性試劑的用量以重量比計(jì)是所述反應(yīng)液的1 10倍； 優(yōu)選是所述反應(yīng)液的1 3倍。
其中步驟2)所述堿性試劑的冰水溶液優(yōu)選氨水與冰的混合溶液，所述氨水與冰
的重量比為i~io : io i;優(yōu)選1 3 : 3 1。
上述l-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法中步驟2)所
述靜置分出的有機(jī)層如果有乳化現(xiàn)象，用含冰飽和鹽溶液洗滌后再用干燥劑干燥。
其中所述含冰飽和鹽溶液是指氯化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或/和碳酸氫 鉀的含冰飽和水溶液。進(jìn)一步優(yōu)選氯化鈉或碳酸鈉的含冰飽和水溶液。
上述1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法中步驟2)所 述干燥劑選無水硫酸鈉、吸水樹脂、無水硫酸鎂或碳酸鉀。進(jìn)一步優(yōu)選無水硫酸鈉或吸 水樹脂。
上述1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法中步驟2)所 述干燥時(shí)間優(yōu)選2 6小時(shí)；所述冷卻溫度優(yōu)選-10'C 0'C;通入氨氣的時(shí)間優(yōu)選1 5 小時(shí)，然后在所述冷卻溫度下繼續(xù)攪拌4 20小時(shí)。
進(jìn)一步的，步驟2)所述干燥時(shí)間最優(yōu)選2 4小時(shí);所述冷卻溫度最優(yōu)選-5匯 (TC; 通入氨氣的時(shí)間最優(yōu)選1 3小時(shí)，然后在所述冷卻溫度下繼續(xù)攪拌8 16小時(shí)。
上述l-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法中步驟3)所
述冰乙酸的滴加的量以冰乙酸與1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁垸基氰基乙酸酯的重量比計(jì)為 1 : 1 1.3。
上述l-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法中步驟3)所 述滴加冰乙酸的溫度優(yōu)選-10'C 0。C;所述去冰浴后優(yōu)選升溫至20'C 40'C反應(yīng)0. 5 4小時(shí)；所述反應(yīng)液優(yōu)選在真空度-0. 07 -0. 09 Mpa、溫度為30'C 40'C條件下減壓濃 縮至干；所述殘余物用乙腈溶解后優(yōu)選升溫至40'C 6(TC,反應(yīng)1 3小時(shí)，再優(yōu)選冷 卻至-5 10'C,放置8 16小時(shí)進(jìn)行冷卻結(jié)晶。
利用本發(fā)明所述制備阿折地平中間體l-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙 酸鹽的方法，能獲得高收率、低成本、能耗少、操作簡單且符合要用質(zhì)量桌求的產(chǎn)品。 所述產(chǎn)品1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽與2- (3-硝基亞芐基)乙酰
乙酸異丙酯按常規(guī)方法在一定的溶劑中一定條件下反應(yīng)即可生成阿折地平。
本發(fā)明方法較于文獻(xiàn)提供的方法具有如下優(yōu)點(diǎn)1)用二氯甲垸替代氯仿，降低了操作過程中溶劑毒性對環(huán)境和人體的傷害。2)用堿性溶劑處理反應(yīng)后的溶液，減少了 —步真空濃縮，更減少了有機(jī)溶劑的使用量，成本低，能耗少。處理后通干燥堿性氣體 溫度變化小，更有利于反應(yīng)進(jìn)行且能耗小。3)由于醋酸銨比較容易吸潮，濕度控制不 好容易導(dǎo)致反應(yīng)失敗。通過滴加冰乙酸生成醋酸銨來代替直接加入醋酸銨，節(jié)省成本， 且操作簡單。4)在乙腈中直接冷卻結(jié)晶，減少了一步真空濃縮，更減少了有機(jī)溶劑的 用量，不但減低了能耗，而且節(jié)省成本。
具體實(shí)施例方式
通過以下實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。 對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主體的范圍僅限于以下的實(shí) 例；凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
1) 在600ml二氯甲垸中溶解61.2gl-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯、llg 無水乙醇，攪拌冷卻至-5'C,通入干燥的氯化氫氣體約1.5小時(shí)，反應(yīng)液在(TC攪拌16 小時(shí)。
2) 將l)所得反應(yīng)液在攪拌下倒入250ml濃氨水、250g冰混合液中，置分液漏斗 中靜置分出有機(jī)層。如果有機(jī)層有乳化現(xiàn)象，用500ml含冰飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層用 無水硫酸鈉干燥，抽濾除去硫酸鈉，濾液用冰鹽浴冷卻至-5'C，通入干燥氨氣1. 5小時(shí)， 然后在O'C攪拌16小時(shí)。
3)反應(yīng)液繼續(xù)在-5'C，滴加12.5g冰乙酸，滴加完畢，去冰浴，25'C反應(yīng)1小時(shí)， 反應(yīng)液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在30'C， -0.09MPa條件下減壓濃縮至干。向殘余物中加入460ml 乙腈將其溶解，在55'C條件下反應(yīng)2小時(shí)，再冷卻至4'C， 4'C冰箱內(nèi)放置16小時(shí)，抽 濾，用預(yù)冷的乙腈洗漆，得固體產(chǎn)物，室溫風(fēng)干，產(chǎn)物即為l-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁垸 基脒基乙酸酯的乙酸鹽成品。產(chǎn)物收率78%±2%，即99 103。C。
上述l-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯的結(jié)構(gòu)式為
1) 在1200ml 二氯甲垸中溶解122. 4g 1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯、22g 無水乙醇，攪拌冷卻至-5C，通入干燥的氯化氫氣體約3小時(shí)，反應(yīng)液在O'C攪拌過夜。
2) 將1)所得反應(yīng)液在攪拌下倒入500ml濃氨水、500g冰混合液中，置分液漏斗 中靜置分出有機(jī)層。如果有機(jī)層有乳化現(xiàn)象，用1000ml含冰飽和碳酸鈉水溶液洗滌， 有機(jī)層用吸水樹脂干燥，抽濾除去吸水樹脂，濾液用冰鹽浴冷卻至-5'C，通入干燥氨氣 3小時(shí)，然后在O'C攪拌過夜。
3) 反應(yīng)液在-5'C，滴加25g冰乙酸，滴加完畢，去冰浴，室溫反應(yīng)l小時(shí)，反應(yīng)
實(shí)施例l
實(shí)施例2液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在37'C， -0.08MPa條件下減壓濃縮至干。向殘余物中加入920ml乙腈， 在60'(:條件下反應(yīng)2.5小時(shí)，冷卻，冰箱過夜，抽濾，用預(yù)冷的乙腈洗滌，得固體產(chǎn)物， 室溫風(fēng)干，產(chǎn)物即為1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁垸基脒基乙酸酯的乙酸鹽成品。產(chǎn)物收率 80%±2%， mp99 103'C。
實(shí)施例3
按照上述實(shí)施例1提供的制備方案，僅使步驟1)通干燥氯化氫氣體和步驟2)通 干燥氨氣的溫度分別改變?yōu)?20°C、 -IO'C、 -5'C或0'C，產(chǎn)物收率分別為20%、 60%、 78%、 40%, mp99 103'C。
實(shí)施例4
按照上述實(shí)施例1提供的制備方案，僅使通完干燥氯化氫氣體和干燥氨氣后反應(yīng)過 夜的溫度分別改變?yōu)?5'C、 (TC或5'C，產(chǎn)物收率分別為50%、 80%、 40%, mp99 103'C。
實(shí)施例5
按照上述實(shí)施例1提供的制備方案，有機(jī)層去乳化僅換用碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 鉀或碳酸氫鉀的含冰飽和水溶液，產(chǎn)物收率不變，rap99 103'C。
實(shí)施例6
按照上述實(shí)施例1提供的制備方案，干燥劑換用吸水樹脂或無水硫酸鎂，收率不變， mp99 103'C。
實(shí)施例7
按照上述實(shí)施例1提供的制備方案，滴加冰乙酸完畢，分別在0"、 l(TC、 20'C、 3tTC、 40'C反應(yīng)1小時(shí)，產(chǎn)物收率分別為70%、 75%、 77%、 78%、 78%，即99一103'C。
權(quán)利要求
1. 一種1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法，步驟是1)在二氯甲烷中溶解1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯、無水乙醇，攪拌并冷卻至-20℃～5℃，通入干燥的氯化氫氣體0.5～10小時(shí)，然后反應(yīng)液在所述冷卻溫度下繼續(xù)攪拌1～24小時(shí)；2)將1)所得反應(yīng)液在攪拌下倒入堿性試劑的冰水溶液中，置分液漏斗中靜置分出有機(jī)層；將有機(jī)層用干燥劑干燥1～10小時(shí)，去除干燥劑，濾液用冰鹽浴冷卻至-20℃～5℃，通入干燥的氨氣0.5～10小時(shí)，然后在所述冷卻溫度下繼續(xù)攪拌1～24小時(shí)；3)將2)的反應(yīng)液在-20℃～5℃滴加冰乙酸，滴加完畢，去冰浴，升溫至5℃～40℃反應(yīng)0.5～10小時(shí)，反應(yīng)液在真空度-0.04～-0.09Mpa、溫度為20℃～50℃條件下減壓濃縮至干，殘余物用乙腈溶解后升溫至20℃～80℃，反應(yīng)0.5～10小時(shí)，再冷卻至-20～10℃，放置1～24小時(shí)進(jìn)行冷卻結(jié)晶，過濾，用預(yù)冷的乙腈洗滌結(jié)晶物，干燥得1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽成品。
2. 如權(quán)利要求1所述l-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法， 其特征是步驟1)所述1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯與無水乙醇的重量比 為l : 1 1.5;所述冷卻溫度是-10'C 0'C;通入氯化氫氣體的時(shí)間是1 5小時(shí)；繼續(xù) 攪拌反應(yīng)的時(shí)間是4 20小時(shí)。
3. 如權(quán)利要求1所述1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法， 其特征是步驟2)所述堿性試劑的冰水溶液是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨水、碳酸鈉、 碳酸鉀、碳酸氫鈉或/和碳酸氫鉀的冰水溶液；所述堿性試劑的用量以重量比計(jì)是所述 反應(yīng)液的1 10倍。
4. 如權(quán)利要求3所述l-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法， 其特征是步驟2)所述堿性試劑的冰水溶液是氨水與冰的混合溶液，所述氨水與冰的重量比為i~io : io i。
5. 如權(quán)利要求1所述1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法， 其特征是步驟2)所述靜置分出的有機(jī)層如果有乳化現(xiàn)象，用含冰飽和鹽溶液洗滌后再用干燥劑干燥。
6. 如權(quán)利要求5所述1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法， 其特征是所述含冰飽和鹽溶液是指氯化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或/和碳酸氣鉀的含冰飽和水溶液。
7. 如權(quán)利要求1所述l-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁垸基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法，其特征是步驟2)所述干燥劑選無水硫酸鈉、吸水樹脂、無水硫酸鎂或碳酸鉀。
8. 如權(quán)利要求1所述1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁垸基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法，其特征是步驟2)所述干燥時(shí)間是2 6小時(shí)；所述冷卻溫度為-10'C 0'C;通入氨氣的時(shí)間是1 5小時(shí)，然后在所述冷卻溫度下繼續(xù)攪拌4 20小時(shí)。
9. 如權(quán)利要求1所述1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法，其特征是步驟3)所述冰乙酸的滴加的量以冰乙酸與1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯的重量比計(jì)為l: i~i.3。
10.如權(quán)利要求1所述l-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁垸基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法，其特征是步驟3)所述滴加冰乙酸的溫度為-1(TC 0'C;所述去冰浴后升溫至20'C 40。C反應(yīng)0.5 4小時(shí)；所述反應(yīng)液在真空度-0. 07 -0.09Mpa、溫度為30'C 40'C條 件下減壓濃縮至干；所述殘余物用乙腈溶解后升溫至40'C 60'C,反應(yīng)1 3小時(shí)，再 冷卻至-5 l(TC，放置8 16小時(shí)進(jìn)行冷卻結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽的合成方法，是將1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯、乙醇在合適的溶劑中，一定的條件下通干燥氯化氫氣體并攪拌反應(yīng)；反應(yīng)液用堿性試劑的冰水溶液處理、洗滌、干燥，一定條件下通干燥氨氣并攪拌反應(yīng)；向反應(yīng)液中加冰乙酸，一定條件下反應(yīng)0.5-10小時(shí)，真空濃縮至干，用乙腈溶解后升溫至一定溫度反應(yīng)0.5-10小時(shí)，再冷卻結(jié)晶，過濾，固體用冷的乙腈洗滌，干燥得1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽成品。本發(fā)明方法制備1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯的乙酸鹽收率高，成本低廉，能耗少，操作簡單且降低得了毒性。
文檔編號C07D205/00GK101475521SQ20081015976
公開日2009年7月8日 申請日期2008年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月13日
發(fā)明者祝少良, 趙明媚, 宇 隋 申請人:青島黃海制藥有限責(zé)任公司