一類鹵苯三氮唑亞砜類11β-HSD1抑制劑、制備方法及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及2型糖尿病治療的藥物領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及對(duì)2型糖尿病具有 治療作用的一類鹵苯三氮唑亞砜類11 β -HSDl抑制劑、其制備方法，以及在制藥上的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是由多病因引起的疾病過(guò)程，影響到全球6 % -7 %的人口。預(yù)計(jì)到2025年， 患病人數(shù)會(huì)再增加一倍達(dá)到3億。糖尿病的最重要的臨床病理特征是血漿葡萄糖（血糖） 濃度增高。血糖濃度增高是導(dǎo)致糖尿病的各種臨床癥狀的主要原因。未控制的高血糖導(dǎo)致 諸多糖尿病并發(fā)癥，包括腎病，神經(jīng)病，視網(wǎng)膜病，高血壓，腦缺血和冠心病等。因此，降低血 糖是治療和預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)鍵。
[0003] 11-β -羥基類固醇脫氫酶1型（11 β -HSD1)是幾年來(lái)確認(rèn)的對(duì)血糖控制和改善 其他糖尿病相關(guān)的癥狀的有效靶點(diǎn)。研宄已經(jīng)確定，糖皮質(zhì)激素活性不僅通過(guò)分泌皮質(zhì)醇 控制而且于組織水平通過(guò)活性皮質(zhì)醇和非活性可的松的細(xì)胞內(nèi)互交控制，這種互交通過(guò)經(jīng) 11-β -羥基類固醇脫氫酶，即11 β -HSDl (它激活可的松）和11 β -HSD-2(它滅活皮質(zhì)醇） 完成（Sandeep TC&Walker BR, Trends Endocrinol&Metab·，2001，12, 446-453)。這種機(jī)理 對(duì)于人可能是重要的，最初幾于用甘珀酸（一種抑制ΙΙβ-HSDl和-2的抗?jié)n殤藥）治療，這 種治療導(dǎo)致胰島素敏感度提高，說(shuō)明11 β-HSDl可通過(guò)降低活性糖皮質(zhì)激素的組織水平有 效調(diào)控胰島素作用（Walker BR et al.J. Clin. Endocrinol. Metab. ,1995, 80, 3155-3159)。
[0004] 許多具有胰島素抗性但沒(méi)有發(fā)展為2型糖尿病的患者還有發(fā)展稱為〃綜合癥X〃 或"代謝綜合癥"的癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。綜合癥X或代謝綜合癥以胰島素抗性為特征，并且伴有腹 部肥胖、高胰島素血癥、高血壓、低的高密度脂蛋白（HDL)和高的極低密度脂蛋白（VLDL)。 這些患者，無(wú)論是否發(fā)展為明顯的糖尿病，均有增加的發(fā)展上述心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。 11 β -HSDl抑制劑除了對(duì)2型糖尿病具有治療作用萬(wàn)，對(duì)脂質(zhì)病癥、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、 阿爾茨海默氏病和相關(guān)病癥所需的認(rèn)知增強(qiáng)、高血壓、眼內(nèi)壓增加、促進(jìn)傷口愈合和代謝性 綜合癥等均有一定的治療和預(yù)防作用。
[0005] 本發(fā)明公開(kāi)了一類含鹵苯三氮唑亞砜結(jié)構(gòu)的11 β -HSDl抑制劑，這些化合物可用 于制備治療2型糖尿病及其相關(guān)疾病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有通式I的良好活性的ΙΙβ-HSDl抑制劑。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0008] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，及其在治療2型 糖尿病方面的應(yīng)用。
[0009] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0010] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0011]
[0012] 其中，X選自鹵素取代基。
[0013] 優(yōu)選通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，
[0014]
[0015] 本發(fā)明所述通式I化合物通過(guò)以下路線合成：
[0016]
[0017] 化合物IV依據(jù)文獻(xiàn)路線合成（US20130345271)。
[0018] 化合物II在低溫下先經(jīng)n-BuLi處理，得到的苯基鋰再在BF3 · Et2O催化下與 (S)-氯代環(huán)氧丙烷發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物III ;化合物III與化合物IV反應(yīng)，得到化合 物V ;化合物V經(jīng)氧化劑氧化得到化合物I ;x的定義如前所述。
[0019] 本發(fā)明所述通式I化合物具有11 β -HSDl抑制作用，可作為有效成分用于制備2 型糖尿病治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過(guò)受體結(jié)合試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證的。
[0020] 本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約 在lmg-500mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由 醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來(lái)決定。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，下述實(shí)施例僅是用于 說(shuō)明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng) 在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0022] 實(shí)施例1化合物I-I的合成
[0023]
[0024] A.化合物III-I的合成
[0025] 化合物II-I (I. 71g, IOmmol)溶于20mL干燥的THF中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻 到-78°C，電磁攪拌，用注射器慢慢滴加 I. 6M的n-BuLi的正己烷溶液（6. 25mL，IOmrnol)， 滴加完畢后反應(yīng)混合物在該溫度下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。用注射器慢慢滴加三氟化硼 乙醚（I. 42g，IOmrnol)和ImL THF配制的溶液，滴加完畢后，再用注射器慢慢滴加 (I. llg，12mmol) (S)-氯代環(huán)氧丙烷和ImL干燥的THF配制的溶液，滴加完畢后，反應(yīng)化合 物慢慢升溫到室溫，并在室溫下攪拌過(guò)夜，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入200mL冰 水中，攪拌，用CH2Cl2 (60mLX 3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。抽濾除去 干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化合物111-1，白色固 體，ESI-MS，m/z = 185([M+H].)。
[0026] Β·化合物V-I的合成
[0027] 化合物 ΙΙΙ-1 (I. 29g, 7mmol)、化合物 IV-1 (I. 47g, 7mmol)和固體 K2C03(2. 90g, 21mmol)加入20mL DMF中，室溫下攪拌過(guò)夜，TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物 傾倒入200mL冰水中，攪拌，用CH2Cl2 (60mL X 3)萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉 干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化合 物 ν-l，白色固體，ESI-MS，m/z = 359([M+H]+)。
[0028] C.化合物I-I的合成
[0029] 化合物V-I (I. 79g，5mmol)溶于20mL CH2ClA，冰水浴冷卻下攪拌，慢慢加入間氯 過(guò)氧苯甲酸（mCPBA，I. 04g，6mmol)，加完后，室溫下攪拌1小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混 合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用CH2Cl2 (60mLX 3)萃取，合并萃取相，依次用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使用硅 膠柱層析純化，得到化合物1-1，白色固體，ESI-MS，m/z = 375([M+H]+)。
[0030] 實(shí)施例2-9
[0031] 參照實(shí)施例1的方法，合成了下列化合物。
[0032]

[0033] 實(shí)施例10化合物體外對(duì)11 β -HSDl的抑制作用
[0034] 試驗(yàn)化合物的體外酶活性經(jīng)閃爍親近測(cè)定法（SPA)評(píng)價(jià)。將優(yōu)化可的松底物、 NADPH輔助因子和結(jié)構(gòu)式（I)的被測(cè)定的化合物用11 β-HSDl酶在37°C培養(yǎng)使向氫化可的 松的轉(zhuǎn)化進(jìn)行。在培養(yǎng)后，將與抗氫化可的松單克隆抗體預(yù)混合的蛋白質(zhì)A涂覆的SPA珠 和非特異性的11 β -HSD抑制劑例如18 β -甘草次酸的制劑加入每個(gè)孔中?；旌衔镌?5°C 振蕩，隨后用適合于96孔板的液體閃爍計(jì)數(shù)器讀取。相對(duì)于非抑制對(duì)照孔計(jì)算抑制百分 數(shù)，得到IC5tl曲線。具體來(lái)講，向96孔板上指定的孔中加入40 μ L底物（在50mM HEPES緩 沖液中的25nM[3H]_可的松+1. 25mM NADPH，pH 7. 4)。將化合物以IOmM溶解在DMSO中，在 DMSO中依次50倍稀釋。稀釋的物質(zhì)隨后4倍滴定7次。隨后一式兩份地向底物中分別加 入1 μ L被滴定化合物。為開(kāi)始反應(yīng)，在每個(gè)孔中以合適的濃度加入10 μ L由CHO細(xì)胞轉(zhuǎn)染 物得到的11 β -HSDl微粒體以產(chǎn)生約10%的原料轉(zhuǎn)化。為最終計(jì)算抑制百分?jǐn)?shù)，向表示最 小和最大試驗(yàn)的一系列孔中加入：含有底物而沒(méi)有化合物或酶（背景）的一組物質(zhì)，含有底 物和酶而沒(méi)有任何化合物的另一組物質(zhì)（最大信號(hào)）。板在離心機(jī)中在低速下簡(jiǎn)單地離心 以匯集反應(yīng)物，用粘性膠帶密封，緩慢混合，在37°C培養(yǎng)2小時(shí)。在培養(yǎng)后，在每個(gè)孔中加 入45 μ L用抗氫化可的松單克隆抗體預(yù)懸浮的SPA珠和式（I)化合物。將板重新密封，在 15°C溫和振蕩1.5小時(shí)以上。在板基液體閃爍計(jì)數(shù)器中收集數(shù)據(jù)。為控制抗氫化可的松抗 體/氫化可的松結(jié)合的抑制，將用I. 25nM[3H_]氫化可的松作內(nèi)標(biāo)的底物加入指定的單一 孔中。在每個(gè)這樣的孔中加入1 μ L的200 μ M化合物，同時(shí)用10 μ L緩沖液代替酶。任何 計(jì)算的抑制歸因于化合物對(duì)氫化可的松結(jié)合于SPA珠上的抗體的干涉。
[0035] 測(cè)試結(jié)果見(jiàn)下表。
[0036]
[0037] 從上表結(jié)果可以看出，本發(fā)明的化合物對(duì)11 β-HSDl具有很強(qiáng)的抑制作用，可以 作為制備治療2型糖尿病的的藥物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，其中，X選自鹵素取代基。2. 權(quán)利要求1所定義的通式I化合物，選自：3. 合成權(quán)利要求1-2任一所定義的屬于通式I的化合物的方法：化合物II在低溫下先經(jīng)n-BuLi處理，得到的苯基鋰再在BF3 ?Et2O催化下與（S)-氯 代環(huán)氧丙烷發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物III;化合物III與化合物IV反應(yīng)，得到化合物V;化 合物V經(jīng)氧化劑氧化得到化合物I;X的定義如權(quán)利要求1-2任一所述。4. 權(quán)利要求1-2之一所定義的通式I化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及與2型糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類含鹵苯三氮唑亞砜結(jié)構(gòu)的11β-HSD1抑制劑、其制備方法以及在制備2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。其中，X選自鹵素取代基。
【IPC分類】A61P3/10, C07D249/14
【公開(kāi)號(hào)】CN104961696
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510408327
【發(fā)明人】蔡子洋
【申請(qǐng)人】佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年10月7日
【申請(qǐng)日】2015年7月13日