專利名稱：：新穎的化合物的制作方法新穎的化合物本發(fā)明涉及非甾體化合物、包含該化合物的藥物組合物以及該化合物在制備藥物，尤其是炎癥和/或過敏性疾病的治療藥物中的用途。核受體是一類涉及基因表達調(diào)控的結(jié)構(gòu)相關(guān)的蛋白。甾體激素受體是該家族的一個亞群，其天然的配體典型地包含內(nèi)源性類固醇，例如雌二醇(雌激素受體)、孕酮(孕酮受體)以及皮質(zhì)醇(糖皮質(zhì)激素受體)。這些受體的人造配體在人類的健康中起重要作用，尤其是糖皮質(zhì)激素激動劑在治療廣泛的炎性疾病中的用途。糖皮質(zhì)激素通過至少兩種細胞內(nèi)機制(反式激活和反式阻遏)在糖皮質(zhì)激素受體(GR)上發(fā)揮作用(參見Schacke,H.，Docke，W畫D.&Asadullah,K.(2002)PharmacolandTherapeutics96:23-43;Ray，A.，Siegel，M.D"Prefontaine，K,E.&Ray,P.(1995)Chest107:139S;和Konig，H.，Ponta，H.，Rahmsdorf，H.J.&Herrlich，P.(1992)EMBOJ11:2241-2246)。反式激活涉及糖皮質(zhì)激素受體與基因啟動子內(nèi)的獨特的脫氧核糖核酸(DNA)糖皮質(zhì)激素應答元件(GREs)的直接結(jié)合，通常但并非總是增加下游基因產(chǎn)物的轉(zhuǎn)錄。最近，已表明GR還可以通過額外的途徑(反式阻遏)來調(diào)節(jié)基因表達，在所述途徑中GR不直接與DNA結(jié)合。該機制涉及GR和其它轉(zhuǎn)錄因子(特別濕JVFkB和APl)的相互作用，導致抑制它們的前轉(zhuǎn)錄活性(Schacke，H.，Docke，W畫D.&Asadullah,K.(2002)PharmacolandTherapeutics96:23-43;和Ray,A，Siegel，M.D"Prefontaine,K.E.&Ray,P.(1995)Chest107:139S)。許多與炎性反應有關(guān)的基因是通過NFkB和APl途徑轉(zhuǎn)錄激活的，因此用糖皮質(zhì)激素抑制該途徑可以解釋其抗炎作用(參見Barnes，P.J.&Adcock，I.(1993)TrendPharmacolSci14:436-441;和Cato，AC.&Wade,E.(1996)Bioessays18:371-378)。盡管糖皮質(zhì)激素在治療廣泛疾病中具有有效性，一些副作用與內(nèi)源性皮質(zhì)醇的病理性增加或外源性糖皮質(zhì)激素(特別是全身給藥)的使用相關(guān)。這些包括骨礦物質(zhì)密度的減少(Wong，C.A，Walsh,L.J"Smith,C.J.P.等(2000)Lancet355:1399-1403)、生長減慢(Allen,D.B.(2000)Allergy55:suppl62,15-18)、皮膚擦傷(Pauwels，RA.，Lofdahl，C-GL，Latinen，L.A.等(1999)NEnglJMed340:1948-1953)、白內(nèi)障發(fā)展(Cumming，RG,Mitchell,P.&Leeder，S.R(1997)NEnglJMed337:8-14)以及脂質(zhì)和葡萄糖代謝的失調(diào)(Faul，J丄.，Tormey，W.，Tormey,V.&Burke,C.(1998)BMJ317:1491;和Andrews,RC.&Walker,B.R(1999)ClinSci96:513-523)。這些副作用通常嚴重得足以限制可用于治療潛在疾病的糖皮質(zhì)激素的劑量，導致治療效用減弱。已證明目前已知的糖皮質(zhì)激素有用于治療炎癥、組織排斥、自身免疫性疾病、各種惡性腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)、庫欣氏(Cushing's)綜合征、風濕熱、結(jié)節(jié)性多動脈炎、肉芽肺性多動脈炎、骨髓細胞系抑制、免疫增生/凋亡、HPA軸抑制和調(diào)節(jié)、高皮質(zhì)激素血癥、Thl/Th2細胞因子平衡的調(diào)控、慢性腎病、中風和脊髓損傷、高血鈣、高血糖、急性腎上腺機能減退癥、慢性原發(fā)性腎上腺機能減退癥、繼發(fā)性腎上腺機能減退癥、先天性腎上腺增生癥、腦水腫、血小板減少癥以及利特爾氏(Little's)綜合征。糖皮質(zhì)激素尤其有用于下述疾病狀態(tài)，包括全身性炎癥，例如炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、韋格納氏(Wegener's)肉芽腫病、巨細胞動脈炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、季節(jié)性鼻炎、過敏性鼻炎、血管運動性鼻炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、慢性阻塞性肺疾病、哞喘、腱炎、粘液嚢炎、克羅恩(Crohn's)病、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性慢性活動性肝炎、器官移植、肝炎和肝硬化。糖皮質(zhì)激素也已用作免疫刺激劑和抑制劑以及用作創(chuàng)傷愈合和組織修復劑。糖皮質(zhì)激素還已用于治療下述疾病，例如炎性脫發(fā)癥、脂膜炎、銀屑病、盤狀紅斑狼瘡、炎性嚢腫、異位性皮炎、壞疽性膿皮病、尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、妊娠皰滲、嗜酸性筋膜炎、復發(fā)性多軟骨炎、炎性血管炎、肉狀瘤病、斯威特氏(Sweet's)綜合征、l型反應性麻風病、毛細管血管瘤、接觸性皮炎、特應性皮炎、扁平苔蘚、剝脫性皮炎、結(jié)節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、中毒性表皮壞死松解癥、多形紅斑以及皮膚T-細胞淋巴瘤。在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物及其生理功能衍生物(以下稱為"本發(fā)明的化合物")徵其中V表示5-氟-2-甲氧基-苯基或5-氟-2-羥基-苯基;91^表示-N(R2)C(R3)(R4)CONHR5或U;R"表示氫或甲基；RS表示氫且R"表示氫、甲基或羥基曱基，或者RS和R"各自表示甲基；以及RS表示氫或甲基。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物及其生理功能衍生物!^表示-N(r2)C(R3)(r4)CONHRS或;W表示氫或曱基；113表示氫且114表示氫、甲基或羥基曱基，或者RS和R"各自表示曱基；以及Rs表示氫或甲基；其中該化合物不是1-{[3-(4-{[(211)-4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基l氨基卜6-曱基-liy-吲唑-l-基)苯基羰基)-D-脯氨酰胺或其生理功能衍生物。式(I)化合物含有一個或兩個手性中心。因而每種式(I)化合物具有至多四種可能的立體異構(gòu)體。此外，每種式(I)化合物的可能的立體異構(gòu)體中至少一種調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體。本文使用的術(shù)語"調(diào)節(jié)劑"指可以是糖皮質(zhì)激素受體的例如激動劑、部分激動劑或拮抗劑的化合物。在一個實施方案中，糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑可以是糖皮質(zhì)激素受體的激動劑。本發(fā)明的化合物可提供糖皮質(zhì)激素受體的激動作用。本發(fā)明的化合物可具有合適的水溶解度，以允許形成水溶液制劑，例如用于鼻內(nèi)給予的水溶液。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，至少一種異構(gòu)體(例如外消旋體的一種對映異構(gòu)體)具其中V表示5-氟-2-甲氧基-苯基或5-氟-2-羥基-苯基;有所述活性。其它異構(gòu)體在功能性試驗中可能具有類似活性、較低的活性、無活性或可能具有一些拮抗劑活性。本文使用的術(shù)語"對映異構(gòu)體A"和"對映異構(gòu)體B"指基于它們的洗脫(使用本文所描述的手性色譜方法)順序的式(I)化合物的對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體A指第一種洗脫出的對映異構(gòu)體，對映異構(gòu)體B指第二種洗脫出的對映異構(gòu)體。類似地，本文使用的術(shù)語"非對映異構(gòu)體A"和"非對映異構(gòu)體B"指基于它們的洗脫(使用本文所描述的手性色譜方法)順序的式(I)化合物的非對映異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體A指第一種洗脫出的非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體B指第二種洗脫出的非對映異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，盡管色譜上的絕對保留時間是可變的，但是當使用相同的柱和條件時，洗脫的順序保持不變。然而，使用不同的色譜柱和條件可能改變洗脫順序。是優(yōu)選的。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，式(I)化合物是對映異構(gòu)體A。在本發(fā)明的又一個實施方案中，式(I)化合物是非對映異構(gòu)體A。在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中V表示5-氟-2-甲氧基-苯基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中V表示5-氟-2-羥基-苯基。在一個實施方案中，W表示在其它實施方案中，W表示應理解本發(fā)明包括上述取代基的所有組合。在一個實施方案中，式(I)化合物是N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-U4-[5-氟-2-曱氧基)苯基卜2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基1絲}-6-曱基-li7-吲唑-l-基)苯曱酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-甲基-1好-吲唑-1-基)苯曱酰胺(對映異構(gòu)體A);N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-甲氧基)苯基卜2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)11戊基1氨基}-6-甲基-1樂吲唑-1-基)苯曱酰胺(對映異構(gòu)體B);N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-lE-丐l唑-l-基)-N-甲基苯甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)笨基卜2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基l氨基卜6-曱基-l好-吲唑-l-基)-N-甲基苯甲酰胺(對映異構(gòu)體A);N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-([4-[5-氟-2-(曱氧基)笨基卜2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基I絲)-6-甲基-l^吲唑-l-基)-N-甲基苯甲酰胺(對映異構(gòu)體B);N-[(lR)-2-氨基小曱基-2-氧代乙基-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基j氨基卜6-甲基-l樂吲唑-l-基)苯甲酰胺；]\-[(110-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基-1仏吲唑-1-基)苯甲酰胺(非對映異構(gòu)體A);N-[(lR)-2-氨基-l-曱基-2-氧代乙基卜3-(4-U4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-曱基國2-(三氟甲基)戊基氨基卜6-曱基-lH-吲唑-l-基)苯甲酰胺(非對映異構(gòu)體B);N-[(lS)-2-氨基-l-甲基-2-氧代乙基]-3-(4-U4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基-1及-吲唑-1-基)苯曱酰胺；N-(2-氨基-l，l-二曱基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基1絲}-6-甲基-1樂吲唑-l-基)苯曱酰胺；N-(2-氨基-l，l-二甲基-2-氧代乙基)-3-(4-U4-5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基-1樂吲唑-1-基)苯曱酰胺(對映異構(gòu)體A);N-(2-氨基-l，l-二曱基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1及-吲唑-1-基)苯曱酰胺(對映異構(gòu)體B);1-{[3畫(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基1國2-羥基國4-甲基畫2-(三氟曱基)戊基]氨基}-6誦曱基唑-1-基)苯基]羰基}丄-脯氨酰胺；1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-曱基唑-l-基)苯基]羰基)-D-脯氨酰胺；1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基1氨基}-6-曱基-lZM引唑-l-基)苯基l羰基)-D-脯氨酰胺(非對映異構(gòu)體A);1國{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基-l仏丐l唑-l-基)苯基l羰基卜D-脯氨酰胺(非對映異構(gòu)體B);N-[(lS)-2-氨基-l-(羥基甲基)-2-氧代乙基]-3-(4-U4-5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-1及-吲唑-1-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-l好-"引唑-l-基)-N-曱基苯曱酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-([4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基-l好-丐l唑-l-基)苯甲酰胺；N-[(lR)-2-氨基-l-曱基-2-氧代乙基l-3-(4-U4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基絲}-6-曱基-1仏吲唑-1-基)苯甲酰胺；1-{[3-(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基唑-l-基)苯基]羰基卜D-脯氨酰胺；3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基-l仏吲唑-l-基)-N-2-(甲基氨基)-2-氧代乙基I苯曱酰胺；N國[(lS)-2-氨基-l-甲基-2-氧代乙基l-3-(4-U4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基1氨基}-6-曱基-l仏丐l唑-l-基)-N-曱基苯曱酰胺；N-[(lR)-2-氨基-l-甲基-2-氧代乙基I-3-(4-U4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基]氨基卜6-曱基-l樂吲唑-l-基)-N-曱基苯甲酰胺；N-[(lR)-2-氨基-l-(羥基甲基)-2-氧代乙基l-3-(4-U4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基1氨基}-6-曱基-l仏吲唑-l-基)苯曱酰胺；l-U3-(4-U(2R)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基卜6-曱基-l及-吲唑-l-基)苯基羰基)-D-脯氨酰胺；或其生理功能衍生物。在另一個實施例中，式(I)化合物是N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-甲基-l^-吲唑-l-基)苯曱酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-曱基-lH-丐l唑-l-基)-N-甲基苯甲酰胺；N-[(lR)-2-氨基小曱基-2-氧代乙基-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-甲基-l樂吲峻-l-yl)苯甲酰胺；N-(lS)-2-氨基-l-甲基-2-氧代乙基I-3-(4-(4-5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-甲基-lH-丐l唑-l-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基-l，l-二曱基-2-氧代乙基)-3-(4-U4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基]絲}-6-曱基-1仏吲唑-1-基)苯甲酰胺；1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基1-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-甲基唑-l-基)苯基l羰基卜L-脯氨酰胺；1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-lF-吲唑-l-基)苯基羰基卜D-脯氨酰胺；N-[(lS)-2-氨基-l-(羥曱基)-2-氧代乙基1-3-(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基絲卜6-曱基-1及-吲唑-1-基)苯曱酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-U4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基-l及-吲唑-l-基)-N-曱基苯曱酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-U4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-1好-吲唑-1-基)苯甲酰胺；N-(lR)-2-氨基-l-甲基-2-氧代乙基卜3-(4-U4-(5-氟-2-鞋基苯基)-2-幾基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基]絲}-6-甲基-1好-吲唑-1-基)苯甲酰胺；1-{[3-(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基l氨基}-6-曱基-lK-吲唑-l-基)苯基l羰基)-D-脯氨酰胺；3-(4-{[4-5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基]氨基}-6-甲基-l好-吲唑-l-基)-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基苯甲酰胺；N-[(lS)-2-^-l-甲基-2-氧代乙基-3-(4-U4-5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基-l好-吲唑-l-基)-N-曱基苯甲酰胺；N-[(lR)-2-氨基-l-甲基-2-氧代乙基-3-(4-U4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基卜2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基]氨基J-6-甲基-lH-吲唑-l-基)-N-曱基苯曱酰胺；N-[(lR)-2-氨基-l-(羥基甲基)-2-氧代乙基l-3-(4-U4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基1氨基}-6-甲基-l仏吲唑-l-基)苯甲酰胺；或其生理功能衍生物。在另一個實施方案中，式(I)化合物是N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基1氨基}-6-甲基-1樂吲唑-1-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基l氨基)-6-甲基-l樂吲唑-l-基)-N-甲基苯甲酰胺；N畫[(lR)-2-氨基-l-曱基-2-氧代乙基-3-(4-U4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4畫曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基-l好-吲唑-l-基)苯甲酰胺；N-[(lS)-2-氨基-l-曱基-2-氧代乙基]-3-(4-U4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基]氨基}-6-曱基-1樂吲唑-1-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基-l，l-二甲基-2-氧代乙基)-3-(4-U4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基]絲}-6-甲基-l仏吲唑-l-基)苯甲酰胺；1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基14-l仏吲唑-1-基)苯基1羰基}丄-脯氨酰胺；1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基卜2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基唑-l-基)苯基羰基)-D-脯氨酰胺；^[(18)-2-氨基-1-(羥基甲基1)-2-氧代乙基1-3-(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-lH-丐l唑-l-基)苯曱酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基1氨基}-6-曱基-l樂吲唑-l-基)-N-甲基苯甲酰胺；N畫(L氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基1氨基}-6-甲基-lF-吲唑-l-基)苯甲酰胺；N-[(lR)-2-氨基-l-甲基-2-氧代乙基l-3-(4-U4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]絲}-6-甲基-l樂吲唑-l-基)苯曱酰胺；1-{[3-(4-{4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-l樂吲唑-l-基)苯基]羰基卜D-脯氨酰胺；3畫(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基1-2-羥基-4-甲基-2(三氟曱基)戊基]氨基}-6-甲基-l好畫吲唑-l-基)-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基l苯甲醜胺；或其生理功能衍生物。在另一個實施方案中，式(I)化合物是l-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}_6-甲基-1及-吲唑-l-基)苯基羰基)-D-脯氨酰胺；或其生理功能衍生物。在又一個實施方案中，(I)化合物是l-{3-(4-{(2R)-4-5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基j氨基}_6-甲基-l好,引唑-l-基)苯基羰基卜D-脯氨酰胺。本發(fā)明包括式(I)化合物的生理功能衍生物。術(shù)語"生理功能衍生物"指例如通過其骨架(back)可變得到的具有與游離的式(I)化合物相同的生理功能的式(I)化合物的化學衍生物，包括式(I)化合物的任何藥學上可接受的酯、碳酸鹽/酯、氨基曱酸鹽/酯、鹽和溶劑合物，以及式(I)化合物的任何藥學上可接受的酯、碳酸鹽/酯、氨基甲酸鹽/酯或鹽的溶劑合物，所述生理功能衍生物一經(jīng)給予接受者，能(直接或間接地)提供式(I)化合物或其活性代謝物或殘留物。因此，本發(fā)明的一個實施方案包含式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物。本發(fā)明的另一個實施方案包含式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的又一個實施方案包含式(I)化合物。適用于藥物的式(I)化合物的鹽和其溶劑合物及其生理功能衍生物是其中抗衡離子和締合的溶劑是是藥學上可接受的那些。但是，具有非藥學上可接受的抗衡離子或15締合的溶劑的鹽和溶劑合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如，用作制備其它式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑合物及生理功能衍生物的中間體。因此，本發(fā)明的一個實施方案包含式(I)化合物及其鹽和溶劑化物。本發(fā)明的又一個實施方案包含式(I)化合物及其鹽。據(jù)本發(fā)明的合適的鹽是與堿形成的那些鹽。藥學上可接受的酸加成鹽可以包括與強酸(如鹽酸、氫溴酸和硫酸)以及強磺酸(如對曱苯磺酸、樟腦磺酸和曱磺酸)形成的那些鹽。藥學上可接受的堿式鹽包括堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽。溶劑合物的例子包括水合物。本發(fā)明的化合物可以具有形成多于一種結(jié)晶形式的能力。這種特征稱為多晶型現(xiàn)象，應理解這種多晶形式("多晶型")落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。多晶型現(xiàn)象通常響應于溫度或壓力或兩者的變化而發(fā)生，還可以由于結(jié)晶過程中的各種變化而引起。多晶型可通過本領(lǐng)域已知的多種物理特征加以識別，例如x射線衍射圖、溶解度和熔點。在一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)晶形式的l-U3-(4-U(2R)-4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基l氨基卜6-曱基-l樂吲唑-l-基)苯基]羰基卜D-脯氨酰胺或其生理功能衍生物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)晶形式的l-U3-(4-U(2R)-4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基1氨基}-6-甲基-1及-吲唑-1-基)苯基1羰基}-0-脯氨酰胺。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)晶l-U3-(4-U(2R)-4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基)-6-曱基-lJy-吲唑-l-基)苯基l羰基卜D-脯氨酰胺，其特征在于，其提供(i)具有起始溫度為約112。C到約12rC的吸熱峰(endottierm)的DSC(差示掃描量熱法)熱分41"圖，和/或(ii)在約5.7、約7.1、約8.2、約10.0和約10.7處具有峰(。2e)的XRPD(X射線粉末衍射)圖。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)晶1-{[3-(4-{[(211)-4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-曱基-l好-吲唑-l-基)苯基l羰基卜D-脯氨酰胺，其特征在于，其提供與圖1基本一致的DSC熱分析圖。在再一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)晶1-{[3-(4-{[(211)-4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基l氨基)-6甲基-l好-吲唑-l-基)苯基羰基卜D-脯氨酰胺，其特征在于，其提供包含基本上如表2所列舉的峰的XRPD圖。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供結(jié)晶的l-U3-(4-U(2R)-4-5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基卜6-甲基-lH-吲唑-l-基)苯基l羰基卜D-脯氨酰胺，其特征在于，其提供基本上與圖2—致的XRPD圖。當本文指出起始溫度為給定值時，一般意味著該溫度在所引述值±1.5'C范圍內(nèi)。當本文指出在XRPD圖中，在給定值處具有峰時，一般意味著該峰在所引述值士0.2的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物是糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑且可用于治療與糖皮質(zhì)激素受體活性相關(guān)的疾病。與糖皮質(zhì)激素受體活性相關(guān)的疾病包括炎癥、組織排斥、自身免疫性疾病、各種惡性肺瘤(例如白血病和淋巴瘤)、庫欣氏(Cushing's)綜合征、風濕熱、結(jié)節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多動脈炎、骨髓細胞系抑制、免疫增生/凋亡、HPA軸抑制和調(diào)節(jié)、高皮質(zhì)激素血癥、Thl/Th2細胞因子平衡的調(diào)控、慢性腎病、中風和脊髓損傷、高鈣血癥、高血糖、急性腎上腺機能減退癥、慢性原發(fā)性腎上腺機能減退癥、繼發(fā)性腎上腺機能減退癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、腦水腫、血小板減少癥、利特爾氏(Little's)綜合征、炎性脫發(fā)癥、脂膜炎、銀屑病、盤狀紅斑狼瘡、炎性嚢腫、異位性皮炎、壞疽性膿皮病、尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、妊娠皰滲、嗜酸性筋膜炎、復發(fā)性多軟骨炎、炎性血管炎、肉狀瘤病、斯威特氏(Sweet's)病、l型反應性麻風病、毛細血管瘤、接觸性皮炎、特應性皮炎、扁平苔蘚、剝脫性皮炎(exfoliativedermatitus)、結(jié)節(jié)性紅斑、痤瘡、多毛癥、中毒性表皮壞死松解癥、多形紅斑以及皮膚T-細胞淋巴瘤。涉及全身性炎癥的疾病狀態(tài)包括炎性腸病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性多動脈炎、韋格納氏(Wegener's)肉芽腫病、巨細胞動脈炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、季節(jié)性鼻炎、過敏性鼻炎、血管運動性鼻炎、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、慢性阻塞性肺病、哮喘、肌腱炎、粘液囊炎、克羅恩氏(Crohn's)病、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性慢性活動性肝炎、器官移植、肝炎和復劑。預期本發(fā)明的化合物具有潛在的有益的抗炎和/或抗過敏效果(特別是經(jīng)局部施用)，例如通過其結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體的能力，以及通過該受體引發(fā)(illicit)反應的能力來展示。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療炎性和/或過敏性疾病。疾病，例如濕滲、銀屑病、過敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎、瘙癢癥(pruritis)、超敏反應；鼻、喉或肺的炎性疾病，例如津喘(包括過敏原誘導的哞喘反應)、鼻炎(包括花粉癥(hayfever))、鼻息肉、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質(zhì)性肺疾病和纖維化；炎性腸病，例如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏??；以及自身免疫性疾病，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎。本文使用的術(shù)語"鼻炎"指所有類型的鼻炎，包括過敏性鼻炎，例如季節(jié)性皮炎(例如花粉癥)或常年性鼻炎；以及非過敏性鼻炎或血管運動性鼻炎。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本文涉及的治療延伸到已確定疾病的預防和治療。如上所述，預期本發(fā)明的化合物用于人用藥或獸用藥，特別用作抗炎和/或抗過敏藥。因此，作為本發(fā)明的又一方面提供的本發(fā)明化合物用于人用藥或獸用藥，特別是用于治療罹患炎性或過敏性疾病的患者，所述疾病例如為類風濕性關(guān)節(jié)炎、哞喘、COPD、變態(tài)反應和/或鼻炎。在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療鼻炎(例如過敏性鼻炎)的本發(fā)明化合物。進一步提供的是用于治療患有皮膚疾病(例如濕疹、銀屑病、過敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎、瘙癢癥和/超敏反應)的患者的本發(fā)明化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供本發(fā)明的化合物在制備治療患有炎性和/或過敏性疾病的患者的藥物中的用途，所述疾病例如為類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、COPD、變態(tài)反應和/或鼻炎。在一個實施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物在制備治療患有鼻炎(例如過敏性鼻炎)的患者的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的還一個方面，提供本發(fā)明化合物在制備治療患有皮膚疾病(例如濕滲、銀屑病、過敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎、瘙癢癥和/或超敏反應)的患者的藥物中的用途。在本發(fā)明的又一方面或另選方面，提供用于治療患有炎性和/或過敏性疾病(例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、COPD、變態(tài)反應和/或鼻炎)的人或動物對象(subject)的方法，該方法包括給予所述人或動物對象有效量的本發(fā)明化合物。在一個實施方案中，提供用于治療患有鼻炎(例如過敏性鼻炎)的人或動物對象的方法，該方法包括給予所述人或動物對象有效量的本發(fā)明化合物。在另一方面或另選方面，提供用于治療患有皮膚疾疾病(例如濕瘆、4艮屑病、過敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎、瘙癢癥和/或超敏反應)的人或動物對象的方法，該方法包括給予所述人或動物對象有效量的本發(fā)明化合物。可將本發(fā)明化合物配制成以任何便利方式給予的制劑，因此本發(fā)明在其范圍內(nèi)也包括包含本發(fā)明化合物(如果需要，可與一種或多種生理上可接受的稀釋劑和/或栽體混合)的藥物組合物。此外，提供制備此類藥物組合物的方法，該方法包括將各成分混合?？赏ㄟ^例如在環(huán)境溫度和大氣壓力下混合來制備包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可適合于局部給予(其包括經(jīng)皮(epicutaneous)、吸入、鼻內(nèi)或B艮部給予)、經(jīng)腸給予(其包括口服或直腸給予)或胃腸外給予(例如通過注射或輸注)。例如可將本發(fā)明化合物配制用于口服、經(jīng)頰、舌下、腸胃外、局部直腸給予或其它局部給予的制劑。藥物組合物可以是如給藥途徑所需的形式，例如溶液劑、混懸劑(含水的或非水的)、片劑、膠囊、口服液體制劑、散劑、顆粒劑、錠劑、洗劑、乳骨劑、軟骨劑、凝膠劑、泡沫劑、可重建的散劑(reconstitutablepowder)或栓劑。一般地，取決于給藥途徑，含有本發(fā)明化合物的組合物可包含基于組合物總重量計的約0.1重量％~約99重量％(例如約10重量％~約60重量％)的本發(fā)明化合物。用于治療上述疾病的化合物劑量通常隨著疾病的嚴重程度、患者的體重及其它類似因素而變化。然而，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是約0.001mg約100mg,例如約O.OOlmg約lmg,且此類單位劑量一天可給予超過一次，例如一天兩到三次。這樣的治療可延展數(shù)周或數(shù)月。本文使用的局部給藥包括通過吹入和吸入給予。用于局部給予的各類制劑的例子包括軟骨劑、洗劑、乳骨劑、凝膠劑、泡沫劑、通過透皮貼劑傳遞的制劑、散劑、噴霧劑、氣霧劑、吸入器或吹入器或滴劑(例如滴眼劑或滴鼻劑)中使用膠嚢或藥筒(cartridges),用于噴霧的溶液/混懸劑、栓劑、陰道栓劑、保留灌腸劑和可咀嚼的或可吸吮的片劑或丸劑(例如用于治療口瘡性潰瘍)或脂質(zhì)體或微膠嚢化制劑。確類型和給藥途徑，但基于組合物總重量計，通常在0.001重量％~10重量％的范圍內(nèi)。通常，對于絕大多數(shù)類型的制劑來說，基于組合物總重量計，所用的比例將在0.005重量％到1重量％的范圍內(nèi)，例如0.01重量％~1重量％,如0.01重量％~0.5重量％但是，在用于吸入或吹入的散劑中，所用的比例在組合物總重量的0.1重量％~5重量％的范圍內(nèi)。在一個實施方案中，包含本發(fā)明化合物的藥物組合物可適合于局部給予，例如適于鼻內(nèi)或吸入給予。吸入給予包括^LX至肺的局部給予，例如通過氣霧劑或干粉組合物。通常，適于鼻內(nèi)或吸入給予的組合物可方便地配制成任選含有一種或多種生理上可接受的稀釋劑和/或載體(例如水性或非水性賦形劑)、增稠劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑和/或防腐劑的氣霧劑、溶液、混懸劑、滴劑、凝膠劑或干散劑。對于適于鼻內(nèi)或吸入給予的組合物，本發(fā)明的化合物可以通過例如微粉化和研磨制成粒徑減小(particle-size-reduced)的形式。通常，所述粒徑減小的(例如微粉化的)化合物可由約0.5到約10微米的Dso值(例如使用激光衍射所測量的)定義。19在一個實施方案中，藥物組合物包含適合于鼻內(nèi)給予的本發(fā)明化合物。例如，本發(fā)明化合物可配制成用于人的鼻內(nèi)使用的溶液組合物或混懸液組合物，例如溶液組合物，如水溶液組合物。鼻內(nèi)用組合物(intranasalcomposition)的合適的劑量給藥(dosing)方案可以是病人在鼻腔被清理后通過鼻子緩慢地吸入。在吸入期間，可對一個鼻孔給予組合物，同時人工按壓另一個鼻孔。然后可對另一鼻孔重復該步驟。通常，通過每天至多兩次或三次的上述步驟可給予每鼻孔一次或兩次噴霧。在一個實施方案中，所述鼻內(nèi)用組合物包含適合于每天給予一次的本發(fā)明化合物。典型地，對鼻孔的每次噴霧可遞送約25jiL到約100jiL的鼻內(nèi)用組合物。此外，通常對鼻孔的每次噴霧可遞送約ljig到約100jig,例如約lfig到約50fig的本發(fā)明化合物。有區(qū)域，并且還允許使該化合物保持與靶組織接觸較長的時間。適合于鼻內(nèi)給予的包含本發(fā)明化合物的組合物根據(jù)需要可任選含有一種或多種懸浮劑、一種或多種防腐劑、一種或多種潤濕劑和/或一種或多種等滲調(diào)節(jié)劑。適合于鼻內(nèi)給予的組合物可任選地進一步包含其它賦形劑，例如抗氧化劑(例如焦亞硫酸鈉)、掩味劑(例如薄荷醇)和甜味劑(例如葡萄糖、甘油、糖精和/或山梨醇)?？墒褂糜诒莾?nèi)給予的組合物的賦形劑包括例如木糖醇、山梨酸鉀、EDTA、杼檬酸鈉、檸檬酸、失水山梨醇聚氧乙氧烯(20)醚油酸酯(Polysorbate80)和AvicelCL611。若包含的話，基于組合物的總重量計，懸浮劑在鼻內(nèi)用組合物中的存在量為約0.5重量％~5重量％,例如1.5重量％~2.4重量％。懸浮劑的例子包括微晶纖維素(Avicel)、羧曱基纖維素、硅酸鎂鋁(veegum)、黃芪膠、膨潤土、曱基纖維素和聚乙二醇，例如微晶纖維素或羧曱基纖維素鈉。適宜時，懸浮劑也可被包括在例如適合于吸入、經(jīng)眼給予和口服給予的組合物中。為了穩(wěn)定性目的，包含本發(fā)明化合物的鼻內(nèi)用組合物可通過包含防腐劑來防止微生物或真菌污染和生長。藥學上可接受的抗微生物劑或防腐劑的例子可包括季銨化合物(例如苯4L氯銨(benzalkoniumchloride)、千索氯銨(benzethoniumchloride)、西曲溴銨(cetrimide)、西他氯銨(cetylpyridiniumchlorid))、汞劑(例如硝酸苯汞、乙酸苯汞和硫柳汞)、醇試劑(例如氯丁醇、苯乙醇和千醇)、抗菌酯(例如對羥基苯曱酸酯)、螯合劑(例如乙二胺四乙酸二鈉(EDTA))和其它抗微生物劑，例如氯己啶、氯曱酚、山梨酸及其鹽(例如山梨酸鉀)和多粘菌素。藥學上可接受的抗真菌劑或防腐劑的例子可包括苯甲酸鈉。在一個實施方案中，提供不含苯扎氯銨的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。若包含的話，基于組合物的總重量計，防腐劑的存在量為約200.001重量％~約1重量％,例如約0.015重量％。適宜時，防腐劑也可包括在適合于其它給藥途徑的組合物中。含有混懸藥物的組合物可包含藥學上可接受的潤濕劑，其作用為潤濕藥物顆粒以促進藥物在組合物水相中的分散。典型地，潤濕劑的用量將不會在混合期間引起^L體發(fā)泡。潤濕劑的例子包括脂肪醇、酯和醚，失水山梨醇聚氧乙氧烯(20)醚油酸酯。基于組合物的總重量計，潤濕劑在組合物中的存在量可為約0.001重量％~約1重量%，例如約0.005重量％~約1重量％。適宜時，潤濕劑也可包括在適合于其它給藥途徑(例如吸入或經(jīng)眼給予)的組合物中。可包含等滲調(diào)節(jié)劑，以實現(xiàn)與體液(例如鼻腔的液體)等滲，導致刺激程度降低。等滲調(diào)節(jié)劑的例子包括氯化鈉、葡萄糖、木糖醇和氯化鈣?；诮M合物的總重量計，組合物中等滲調(diào)節(jié)劑的含量可為約O.1重量°/。~約10重量％，例如約4.5重量％。適宜時，等滲調(diào)節(jié)劑也可包括在例如適合于吸入、經(jīng)眼、口服和腸胃外給予形式的組合物中。此外，可以通過加入合適的緩沖劑來緩沖鼻內(nèi)用組合物，所述緩沖劑例如為檸檬酸鈉、檸檬酸、磷酸鹽(例如磷酸氫二鈉(例如十二水合物、七7jc合物、二水合物和無水形式)或磷酸鈉)及其混合物。適宜時，緩沖劑也可包括在適合于其它給藥途徑的組合物中。用于對鼻局部給藥的例如用于治療鼻炎的組合物包括通過加壓泵對鼻給藥的加壓氣霧劑組合物和含水組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明包括非加壓的且適于局部給至鼻腔的組合物。合適的組合物含有為此目的作為稀釋劑或載體的水。用于對肺或鼻施用的含水組合物可含有常規(guī)賦形劑，如緩沖劑、等滲調(diào)節(jié)劑等。含水組合物也可以通過噴霧對鼻施用。可將本發(fā)明化合物配制成流體組合物，以從流體分配器遞藥，所述分配器例如為具有分配噴嘴或分配孔的流體分配器，在使用者施力于流體分配器的泵機構(gòu)時，通過分配噴嘴或分配孔分配定量(metereddose)的流體組合物。此類流體分配器通常配備有多個定量的流體組合物的貯庫，一經(jīng)順序驅(qū)動泵，即可分配這些劑量。分配噴嘴或孔可加以配置用于插入使用者的鼻孔，以將流體組合物噴射分配至鼻腔中。前述類型的流體分配器記載和舉例說明于WO05/044354中，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。該分配器具有容納流體排放裝置的殼體，流體排放裝置具有安裝在容納流體組合物的容器上的壓縮泵。殼體具有至少一個可手指搮作的側(cè)桿(sidelever),其相對殼體可向內(nèi)移動，以在殼體中向上凸輪推動(cam)容器以引起泵壓縮以及通過殼體的鼻噴嘴將定量的組合物泵出泵體。在一個實施方案中，流體分配器為WO05/044354的附圖30-40中說明的通用類型?？衫鐚婌F組合物配制為水溶液或混懸液，或者為使用合適的液化拋射劑從加壓包裝(例如定量吸入器)遞送的氣霧劑。適合吸入的氣霧劑組合物可以是混懸液或溶液，并且通常包含式(I)化合物和合適的拋射劑，例如碳氟化合物或含氫的氯氟烴(hydrogen-containingchlorofluorocarbon)或其'混合物，特另l]是氫氟烷，尤其為1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3,3，3-七氟-正丙烷或其混合物。氣霧劑組合物可任選地含有本領(lǐng)域熟知的額外的制劑賦形劑，例如表面活性劑，如油酸、卵磷脂或低聚乳酸或諸如W094/21229和W098/34596中所述的衍生物，及助溶劑，例如乙醇。因此，本發(fā)明的又一方面提供藥物氣霧劑組合物，其包含本發(fā)明化合物和作為拋射劑的碳氟化合物或含氫的氯氟烴，任選與表面活性劑和/或助溶劑組合。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供藥物氣霧劑組合物，其中拋射劑選自l，l，l，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷及其混合物?？赏ㄟ^加入合適的緩沖劑來緩沖本發(fā)明的組合物。氣霧劑組合物可以單劑量或多劑量滅菌形式存在于密封的容器中，密封容器可以是藥筒的形式或再填充以與霧化設(shè)備或吸入器一起使用?；蛘?，密封容器可以是一體式分配裝置，例如單劑量鼻吸入器或配備有計量岡的氣霧劑分配器(定量吸入器)，一旦其內(nèi)容物已被耗盡，就意在丟棄該容器。用于吸入器或吹入器的膠嚢和藥筒(例如明膠制的)可配制成含有用于吸入的粉末混合物的制劑，所述粉末混合物包含本發(fā)明化合物和合適的粉末基質(zhì)，例如乳糖或淀粉。每個膠囊或藥筒通常可含有20照10mg的式(I)化合物?；蛘?，可在不含賦形劑(如乳糖)的情況下含有本發(fā)明化合物。任選地，特別對于干粉可吸入組合物，可將適合于吸入給予的組合物納入縱向安裝在合適的吸入裝置內(nèi)的條或帶中的多個密封劑量容器(例如容納干粉組合物)。容器在需要時可破裂或可剝開，例如干粉組合物的劑量可經(jīng)由裝置(如GlaxoSmithKline(葛蘭素史克)銷售的DISKUStm裝置)吸入給予。DISKUSiM吸入裝置例如記載于GB2242134A,且在這種裝置中，用于粉末形式組合物的至少一個容器(所述容器優(yōu)選為縱向安裝在條或帶中的多個密封劑量容器)界定在兩個可剝離固定的構(gòu)件之間；該裝置包含用于限定所述一個或多個容器的開口位置的裝置；用于在開口位置剝離分開兩個構(gòu)件以打開容器的裝置；以及與打開的容器聯(lián)通的出口，通過該出口使用者可以從打開的容器吸入粉末形式的組合物。優(yōu)選對氣霧劑組合物進行安排，以使每個定量或"噴入"的氣霧劑包含20ng10mg，優(yōu)選20ng2000fig,更優(yōu)選20嗎~500將的式(I)化合物?？梢惶煲淮位蛞惶鞌?shù)次(例如2、3、4或8次)給藥，例如每次給予l、2或3個劑量。氣霧劑的每日總劑量將在100ng10mg,優(yōu)選200pg2000ng的范圍內(nèi)。通過吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒傳遞的每日總劑量和各個定量通常將是用氣霧劑組合物傳遞的兩倍量。就混懸液氣霧劑組合物而言，微粒(例如微粉化的)藥物的粒徑應為允許一經(jīng)給予氣霧劑就基本上將所有藥物吸入肺里這樣的粒徑，從而應小于100微米，優(yōu)選小于20微米，且特別是1到10微米，例如1到5微米，更優(yōu)選為2到3微米?？赏ㄟ^在適當?shù)娜萜髦袑⑺幬锖捅景l(fā)明化合物分散或溶解在選擇的拋射劑中來制備本發(fā)明的組合物，例如借助超聲處理或高剪切攪拌器。在受控的濕度條件下實施該方法是合意的。本發(fā)明的氣霧劑組合物的化學和物理穩(wěn)定性以及藥學上可接受性可由本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)來確定。從而，例如在產(chǎn)品的延長的儲存之后，例如各組分的化學穩(wěn)定性可由HPLC分析確定。物理穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可從其它常規(guī)分析技術(shù)得到，例如通過滲漏試驗、通過閥輸送試驗(每次驅(qū)動的平均射出量)、通過劑量再現(xiàn)性試驗(每次驅(qū)動的活性成分)和噴霧分布分析得到。本發(fā)明的混懸液氣霧劑組合物的穩(wěn)定性可由常規(guī)的技術(shù)測定，例如通過采用后向光散射儀器測量絮凝物大小分布或通過級聯(lián)撞擊或"雙碰撞器"分析方法測量粒徑。本文使用的涉及"雙碰撞器"試驗是指如英國藥典，1998版，附錄XVIIC第A204-207頁所定義的"采用裝置A加壓的吸入中噴射量的沉積的測定"。這種技術(shù)能夠計算氣霧劑組合物的"可吸入分數(shù)(respirablefraction)".—種用于計算"可吸入分數(shù)"的方法可參照采用上述雙撞擊器方法可吸入"分數(shù)粒分數(shù)(fineparticlefraction)"，其是每次驅(qū)動在低沖擊室聚集的活性成分的量，其表現(xiàn)為每次驅(qū)動傳遞的活性成分占總量的百分比。術(shù)語"定量吸入器"或MDI指包含罐、蓋住罐的固定蓋和位于蓋中的組合物計量閥的裝置。MDI系統(tǒng)包括合適的通道(channelling)裝置。合適的通道裝置包含例如閥門驅(qū)動器和圓柱形或錐形通道，通過該通道可以從栽藥罐經(jīng)計量閥傳遞藥物到患者的鼻或嘴，例如接口管驅(qū)動器。MDI容器(canister)通常包括能經(jīng)受住使用的拋射劑的蒸氣壓的容器，例如塑料瓶或涂覆塑料的玻璃瓶或優(yōu)選的金屬罐，例如任選地經(jīng)陽極氧化處理的、涂漆的和/或涂覆塑料的鋁或其合金(例如通過引用并入本文的W096/32099，其中部分或全部的內(nèi)表面涂覆有一種或多種碳氟聚合物，其任選與一種或多種非碳氟聚合物組合)，該容器由計量閥關(guān)閉?？赏ㄟ^超聲波焊接、螺桿擬合或邊緣壓攏(crimped)將蓋固定到罐上。本文教導的MDI可通過本領(lǐng)域的方法(例如參見上述Byron及23WO96/32099)制備。優(yōu)選地，容器與蓋組裝固定，其中藥物計量閥位于蓋中，所述蓋在適當?shù)奈恢眠吘墘簲n(crimpedinplace)。在本發(fā)明的一個實施方案中，罐的金屬內(nèi)表面經(jīng)含氟聚合物(最優(yōu)選混合有無氟聚合物)涂覆。在本發(fā)明的另一個實施方案中，罐的金屬內(nèi)表面經(jīng)聚四氟乙烯(PTFE)和聚醚砜(PES)的聚合物共混物涂覆。在本發(fā)明的又一個實施方案中，罐的全部金屬內(nèi)表面被聚四氟乙烯(PTFE)和聚醚砜(PES)聚合物共混物涂覆。計量閥設(shè)計為每次驅(qū)動傳遞測定量的組合物，且并入墊片以防止拋射劑通過閥門泄漏。墊片可包含任何合適的彈性體材料，例如低密度聚乙烯、氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠、EPDM、黑白丁腈橡膠(blackandwhitebutadieneacrylonitrile)、丁基橡膠和氯丁橡膠。合適的閥門可商購自氣霧劑行業(yè)著名的制造商，例如，購自法國的Valois(例如DFIO、DF30、DF60)、英國的Bespakplc(例如BK300、BK357)以及英國的3M-Neotechnic有限7〉司(例如SpraymiserTM)。在各種實施方案中，MDI也可與其它結(jié)構(gòu)聯(lián)合使用，所述其它結(jié)構(gòu)例如但不限于用于保存和容納MDI的外包裝，包括記栽于美國專利No.6,119,853、6,179,118、6,315,112、6,352,152、6，3卯，291和6，679，374中的那些；以及劑量計數(shù)器裝置，例如但不限于記栽于美國專利No.6，360，739和6，431，168中的那些。可采用藥物氣霧劑制造領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)的大批量制造方法和機械來大規(guī)模批量制備填充容器(filledcanister)的商業(yè)產(chǎn)品。從而，例如在一種用于制備混懸氣霧劑組合物的大批量制造方法中，將計量閥邊緣壓攏到鋁罐上以形成空罐。將微粒藥物加入到裝料容器中，通過裝料容器將液化的拋射劑連同任選的賦形劑加壓填充到制造容器中。藥物混懸液在再循環(huán)到填充機前被混合，隨后將一個等分試樣的藥物混懸液通過計量閥填充入罐中。在用于制備溶液氣霧劑組合物的一種示例性大批量制造方法中，將計量閥邊緣壓攏到鋁罐上，以形成空罐.通過加料容器將液化的拋射劑連同任選的賦形劑和溶解的藥物一起填充入制造容器中。在替代的方法中，在確保組合物不會揮發(fā)的足夠冷的條件下，將一個等分試樣的液化組合物加入到打開的罐中，然后將計量閥邊緣壓攏到罐上。典型地，在為藥學上使用制備的各批料中，在釋放試驗之前，對每個填充容器進行檢重、編以批號且包裝至用于保存的盤中?？赏ㄟ^每天施用一次或多次將局部制劑給予感染區(qū)域，可有利地在皮膚區(qū)域上使用封閉性敷料?？赏ㄟ^粘附貯庫系統(tǒng)實現(xiàn)持續(xù)或延長釋藥。軟骨劑、乳骨劑(例如水包油或油包水組合物，例如乳劑)和凝膠劑例如可用水24可包括例如水和/或油(例如液體石蠟或植物油(例如花生油或蓖麻油))，或溶劑(例如聚乙二醇)?？筛鶕?jù)基質(zhì)的特性使用的增稠劑和皿劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、羧聚乙烯(earboxypolymethylene)和纖維素衍生物，和/或單硬脂酸甘油酯和/或非離子乳化劑。局部制劑也可任選地包含一種洗劑可用水性基質(zhì)或油性基質(zhì)配制，且通常也包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑或增稠劑?？山柚魏魏线m的粉末基質(zhì)(例如滑石粉)、乳糖或淀粉配制外用散劑。滴劑可用水性基質(zhì)或非水性基質(zhì)配制，也包含一種或多種分散劑、增溶劑、懸浮劑或防腐劑。在一個實施方案中，提供適于經(jīng)眼給予的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。此類組合物可任選地包含一種或多種懸浮劑、一種或多種防腐劑、一種或多種潤濕/潤滑劑和/或一種或多種等滲調(diào)節(jié)劑。眼用潤濕/潤滑劑的例子可包括纖維素衍生物、葡聚糖70、明膠、液體多元醇、聚乙烯醇和聚維酮，例如纖維素衍生物和多元醇。對于體內(nèi)給藥，本發(fā)明化合物例如可以用常規(guī)方式配制，以用于口服、經(jīng)鼻、胃腸外或直腸給予?？诜o予的制劑包括糖漿劑、酏劑、散劑、顆粒劑、片劑和膠囊，適宜時，所述制劑一般包含常規(guī)賦形劑，例如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑、潤濕劑、懸浮劑、乳化劑、防腐劑、緩沖鹽、調(diào)味劑、著色劑和/或甜味劑。可優(yōu)選劑量單位劑型(Dosageunitforms)。在需要全身糖皮質(zhì)激素受體激動劑治療的情況下，通常可通過體內(nèi)給藥給予本發(fā)明化合物。緩釋或腸衣組合物可能是有利的，對于炎性腸疾病的治療尤為如此。用于腸胃外給予的流體單位劑量制劑可用本發(fā)明化合物與滅菌栽體配制，所述滅菌載體可為水基或油基的。根據(jù)所使用的載體和濃度，本發(fā)明的化合物可以混懸或溶解在載體中。在制備溶液中，可將本發(fā)明化合物溶解，以用于注射，并且在裝入合適的小瓶或安瓿和密封之前進行過濾滅菌。任選地，可將佐劑(例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑)溶解在載體中。為了提高穩(wěn)定性，在裝入小瓶后可將組合物冷凍并在真空下除去水。凍干的注射用組合物可剛好在給藥之前用合適的溶劑再構(gòu)建。注射用混懸液也可用基本相同的方式制備，除了將化合物混懸在而非溶解在栽體中，且不通過過濾來滅菌。該化合物可通過在混懸于滅菌載體前將其暴露在環(huán)氧乙烷中來滅菌。表面活性劑或潤濕劑可包括在該組合物中以促進化合物的均勻分布。在一些實施方案中，可對本發(fā)明化合物配制，以用于口服給予。在另一些實施方案中，可對本發(fā)明化合物進行配制，以用于吸入給予。在其它實施方案中，可對本發(fā)明化合物進行配制，以用于鼻內(nèi)給予。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可與一種或多種其它治療劑聯(lián)合使用，或包括一種或多種其它治療劑，所述治療劑例如選自抗炎藥、抗膽堿能藥(特別為Mi/M2/M3受體拮抗劑)、卩2-腎上腺素受體激動劑、抗感染藥(例如抗生素或抗病毒藥)或抗組胺藥。因此，在又一方面，本發(fā)明提供一種組合，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物以及一種或多種其它治療活性劑，例如選自抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇或NSAID)、抗膽堿藥、Pr腎上腺素受體激動劑、抗感染藥(例如抗生素或抗病毒藥)或抗組胺藥。本發(fā)明的一個實施方案包括包含本發(fā)明化合物以及卩2-腎上腺素受體激動劑、和/或抗膽堿藥、和/或PDE-4抑制劑、和/或抗組胺藥的組合。本發(fā)明的一個實施方案包括包含一種或兩種治療劑的組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員應清楚，適宜時，可將其它治療成分以鹽(例如堿金屬鹽或胺鹽或酸加成鹽)、或前藥、或酯(例如低級烷基醋)、或溶劑合物(例如水合物)的形式使用，以使治療成分的活性和/或穩(wěn)定性和/或物理特性(例如溶解性)最優(yōu)化。也應清楚，適宜時，治療成分可以光學純形式使用。在一個實施方案中，本發(fā)明包括包含本發(fā)明化合物和Pr腎上腺素受體激動劑的組合。Pr腎上腺素受體激動劑的例子包括沙美特羅(salmeterol)(例如作為外消旋體或單一的對映異構(gòu)體，如R-對映異構(gòu)體)、沙丁胺醇(salbutamol)(例如作為外消旋體或單一的對映異構(gòu)體，如R-對映異構(gòu)體)、福莫特羅(formoterol)(例如作為外消旋體或單一的非對映異構(gòu)體，如R，R-非對映異構(gòu)體)、沙甲胺醇(salmefamol)、非諾特羅(fenoterol)、卡莫特羅(carmoterol)、依坦特羅(etanterol)、那明特羅(naminterol)、克侖特羅(clenbuterol)、吡布特羅(pirbuterol)、氟丁特羅(flerobuterol)、茶丙喘寧(r印roterol)、班部特羅(bambuterol)、萍達特羅(indacaterol)或特布他林(terbutaline)及其鹽，例如沙美特羅的昔萘酸鹽(1-幾基-2-萘甲酸鹽)、沙丁胺醇的>5危酸鹽或游離堿或福莫特羅的富馬酸鹽。在一個實施方案中，Pr腎上腺素受體激動劑是長效P2-腎上腺素受體激動劑，例如提供12小時或更長時間的有效支氣管擴張作用的化合物。Pr腎上腺素受體激動劑的例子可包括記載于WO02/066422A、WO02/070490、WO02麵933、WO03廳439、WO03/072539、WO03/091204、WO04/016578、26WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193和WO03/042160的那些化合物。P2-腎上腺素受體激動劑的例子包括3-(4-{[6-({(211)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基曱基)苯基1乙基}氨基)己基1氧基}丁基)苯磺酰胺；3-(3-U7-(K2R)-2-羥基2-[4-羥基-3-(羥基曱基)苯基l乙基}氨基)庚基1氧基}丙基)苯磺酰胺i4-((lR)-2-[(6-口-[(2，6-二氯芐基)氧基l乙氧基}己基)氨基1-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚；4-《(lR)-2-[(6-H-P-(環(huán)戊基磺?；?苯基l丁氧基〉己基)氨基l-l-羥基乙基卜2(羥基甲基)苯酚；N陽[2-羥基-5-[(lR)-l-羥基-2-2-4-[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基氨基苯基乙基氨基乙基苯基1曱酰胺；^2-{2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基)氨基苯基乙基卜2-羥基-2-(8-羥基-2(lH)-喹啉酮-5-基)乙胺；和5-[(R)-2-(2書-[4-(2-氨基-2-曱基-丙氧基)-苯基氨基-苯基)-乙基氨基)-l-鞋基-乙基-8-幾基-l仏全啉-2-酮，及其鹽。Pr腎上腺素受體激動劑可與藥學上可接受的酸形成鹽的形式，所述藥學上可接受的酸選自硫酸、鹽酸、富馬酸、羥基萘酸(例如l-或3-輕基-2-萘酸)、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、對^ll&苯磺酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲g苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-苯基苯曱酸。合適的抗炎藥包括皮質(zhì)類固醇?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的皮質(zhì)類固醇的例子包括那些口服和吸入的皮質(zhì)類固醇和它們的具有抗炎活性的前藥。例子包括甲基強的松龍、強的松龍、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone)丙酸酯、6a，9a-二氟-11^羥基-1601-甲基-17(-[(4-甲基-l，3-噻唑-5-羰基)氧基卜3-氧代-雄甾-1，4-二烯-np-硫代羧酸S-氟代甲酯、6a，9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基-ll卩-羥基-16a-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17卩-硫代羧酸8-氟代甲酯(糠酸氟替卡松)、6a，9a-二氟-lip-羥基-16a-甲基-3-氧代-17"-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17卩-硫代羧酸8-(2-氧代-四氫-咬喃-3S-基)酯、6a，9a-二氟-11&-羥基-161-曱基-3-氧代-17a-(2，2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17卩-硫代羧酸8-氰基甲酯和6(!，90[-二氟-11卩-羥基-16(1-甲基-170[-(1-甲基環(huán)丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17-硫代羧酸8-氟代曱酯、倍氯米松(beclomethasone)酯(例如17-丙酸酯或17，21-二丙酸酯)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、莫美他松(mometasone)酯(例如糠酸莫美他松酯)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、羅氟奈德(rofleponide)、環(huán)索奈德(ciclesonide)(16a，17-[[(R)-環(huán)己基亞曱基雙(氧基)-ll卩，21-二羥基-孕甾-l，4-二烯-3，20-二酮)、布替可特(butixocort)丙酸酯、RPR-106541和ST-126。在一個實施方案中，皮質(zhì)類固醇包括氟替卡松丙酸酯、6a，9a-二氟-11^羥基-16(1-甲基-17a-(4-曱基-l，3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17p-硫代羧酸S-氟代甲酯、6a，9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基-1^-羥基-16(-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-np-硫代羧酸S-氟代曱酯、6a，9a-二氟-11卩-羥基-1601-曱基-3-氧代-17a-(2,2，3，3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1，4-二烯-17卩-硫代羧酸8-氰基甲基酯和6(，901-二氟-11|}-羥基-1601-曱基-17(1-(1-甲基環(huán)丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-l4-二烯-17p-硫代羧酸S-氟代曱酯。在一個實施方案中皮質(zhì)類固醇是6a，9a-二氟-17(-[(2-呋喃基羰基)氧基-11卩-羥基-16(-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-np-硫代羧酸s-氟代甲酯。皮質(zhì)類固醇的例子可包括記載于W002/088167、WO02/100879、WO02/12265、WO02/12266、WO05/005451、WO05/005452、WO06/072599和WO06/072600中的那些化合物?？删哂蟹词阶瓒舫^反式激活的選擇性的，且可用于聯(lián)合治療的具有糖皮質(zhì)激素激動活性的非甾體化合物包括以下公布的專利申請和專利涵蓋的化合物WO03/082827、W098/54159、WO04/005229、WO04層017、WO04扁429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/665卯、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277、WO06/000401、WO06/000398和WO06/015870?？寡姿幍睦影ǚ晴摅w抗炎藥(NSAID，s).NSAJD，s的例子包括色甘酸鈉、奈多羅米(nedocromil)鈉、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如茶堿、PDE4抑制劑或PDE3/PDE4混合抑制劑)、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑(例如孟魯司特(montelukast))、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑、p-2整聯(lián)蛋白拮抗劑和腺苷受體激動劑或拮抗劑(例如腺苷2a激動劑)、細胞因子拮抗劑(例如趨化因子拮抗劑，如CCR3拮抗劑)或細胞因子合成抑制劑，或5-脂氧合酶抑制劑。iNOS(誘導型一氧化氮合酶抑制劑)優(yōu)選用于口服給藥。合適的iNOS抑制劑包括在WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、W095/34534和W099/62875中公布的那些。合適的CCR3抑制劑包括在W002/26722中公布的那些。在一個實施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑的聯(lián)合使用，例如在適合吸入的組合物的情況下'PDE4-特異性抑制劑可是任何已知抑制PDE4酶的化合物或被發(fā)現(xiàn)作為PDE4抑制劑起作用的化合物，并且僅是PDE4抑制劑，而非抑制PDE家族的其它成員(例如PDE3和PDE5，以及PDE4)的化合物?；衔锇樖?4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-l-羧酸、2-曱酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基曱氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-l-酮和順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲ILi苯基)環(huán)己烷-l-醇。另一個化合物是順式-4-氰基-4-3-(環(huán)戊氧基)-4-曱氧基苯基環(huán)己烷-l-羧酸(也稱為西洛司特)及其鹽、酯、前藥或物理學形式，其記栽在1996年9月3日授權(quán)的美國專利5，552，438中，該專利及其公開的化合物通過引用全部并入本文。其它化合物包括來自Elbion(Hofgen,N.等，15thEFMCIntSympMedChem(Sept6隱10，Edinburgh)1998，AbstP.98;CAS登記號247584020-9)的AWD-12-281;命名為NCS-613(INSERM)的9-千基腺嘌呤衍生物；來自ChiroscienceandSchering-Plough的D-4418;確定為CI-1018(PD-168787)，屬于Pfizer的苯并二氮雜萆PDE4抑制劑；KyowaHakko在W099/16766中公開的苯并間二氧雜環(huán)戊烯衍生物；來自KyowaHakko的K畫34;來自Napp的V-11294A(Landells，L.J.等，E加RespJ[ArnrnCongEurRespSoc(Sept19-23，Geneva)19981998,12(Suppt，28):AbstP2393);羅氟司特(roflumilast)(CAS登記號162401-32-3)和來自Byk-Gulden的pthalazinone(WO99/47505,其公開內(nèi)容通過引用并入本文)；由Byk-Gulden(如今的Altana)制備和公開的PDE3/PDE4混合抑制劑普馬芬群(Pumafentrine)，(+p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-l，2，3，4，4a，10b-六氯-8-曱氧基-2-曱基苯并[c[l，6萘啶-6-基-N，N-二異丙基苯甲酰胺；Almirall-Prodesfarma正在開發(fā)的阿羅茶堿(arofylline);來自Vernalis的VM554/UM565;或T-440(TanabeSeiyaku;Fuji,K.等，JPharmacolExpTher，1998，284(1):162)和T2585。其它化合物公開于公布的國際專利申請W004/024728、PCT/EP2003/014867(WO2004/056823)和PCT/EP2004/005494(WO2004/103998例如其中公開的實施例399或544)、WO2005/058892、WO2005麵348、WO2005層0353和WO2005/090354中，其申請人均為GlaxoGroupLimited(葛蘭素集團有限公司)?？鼓憠A能藥的例子是用作毒蕈堿受體拮抗劑的化合物，特別是Mi或M3受體拮抗劑、M,/M3或M2/M3受體雙重拮抗劑或M,/M2/M3受體全拮抗劑(pan-antagonist)的化合物。通過吸入給予的示例性化合物包括異丙托品(ipratropium)(例如溴化物形式，CAS22254-24-6，以Atrovent為商品名銷售)、氧托品(oxitropium)(例如溴化物形式，CAS30286-75-0)以及噢托品(tiotropium)(例如溴化物形式，CAS136310-93-5，以Spiriva為商品名銷售)。同樣感興趣的是瑞伐托酯(revatropate)(例如氫溴酸鹽形式，CAS262586-79-8)和公開于WO01/04118的LAS-34273。用于口服給予的示例性化合物包括哌侖西平(pirenzepine)(例如CAS28797-61-7)、達非那新(darifenacin)(例如CAS133099-04-4，或氫溴酸鹽CAS133099-07-7,以Enablex為商品名銷售)、奧昔布寧(oxybutynin)(例如CAS5633-20-5,以Ditropan為商品名銷售)、特羅地林"erodiline)(例如CAS15793-40-5)、托特羅定(tolterodine)(例如CAS124937-51-5或酒石酸鹽CAS124937-52-6，以Detrol為商品名銷售)、otilonium(例如溴化物形式，CAS26095-59-0,以Spasmomen作為商品名銷售)、曲司氯銨(trospiumchloride)(例如CAS10405-02-4)以及索非那新(solifenacin)(例如CAS242478-37-1,或CAS242478-38-2，或也稱為YM-卯5的琥珀酸鹽，以Vesicare為商品名銷售)。另外的化合物記栽于W02005/037280、WO2005/046586和WO2005/104745中，通過引用將其并入本文。本組合包括但不限制于(3-內(nèi)橋(endo))-3-(2，2-二-2-噻吩基乙烯基)-8,8-二曱基-8-氮鎗雙環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；(3-內(nèi)橋)-3-(2-氰基-2，2-二苯基乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎗雙環(huán)[3.2.1辛烷溴化物；4-[羥基(二苯基)甲基-1-{2-[(苯基甲基)氧基]乙基}-1-氮鎗雙環(huán)[2.2.2辛烷溴化物；以及(1R，5S)-3-(2-氰基-2，2-二苯基乙基)-8-甲基-8-{2-[(苯基甲基)氧基乙基}-8-氮鎗雙環(huán)[3.2.1辛烷溴化物。其它抗膽堿能藥包括公開于美國專利申請60/487981的式(XXI)化合物30其中，連接于托烷環(huán)上的烷基鏈的優(yōu)選取向為內(nèi)向的；R"和R32獨立選自以下基團包含優(yōu)選具有1到6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基基團、具有5到6個碳原子的環(huán)烷基基團、具有6到10個碳原子的環(huán)烷基-烷基、2-噻吩基、2-吡^、苯基、被具有不超過4個碳原子的烷基取代的苯基和被具有不超過4個碳原子的烷氧基取代的苯基；X-表示與N原子的正電荷締合的陰離子。X-可為但不限制于氯根、溴根、碘根、硫酸根、^Pt酸根以及甲M酸根，包括，例如(3-內(nèi)橋)-3-(2，2-二-2-噻吩基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮鐵雙環(huán)p.2.1辛烷溴化物；(3-內(nèi)橋)-3-(2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮氮総雙環(huán)[3.2.1辛烷溴化物；(3-內(nèi)橋)-3<2，2-二苯基乙烯基)-8，8-二甲基-8-氮氮鎗雙環(huán)[3.2.1辛烷4-甲J^Pt酸酯；(3-內(nèi)橋)-8，8-二曱基-3-[2-苯基-2-(2-噢吩基)乙烯基-8-氮氮鎗雙環(huán)3.2.1辛烷溴化物；和/或(3-內(nèi)橋)-8，8-二甲基-3-[2-苯基-2-(2-吡1^^)乙烯基-8-氮氮鎗雙環(huán)[3.2.1辛烷溴化物。其它抗膽減能藥包括公開于美國專利申請60/511009的式(XXII)或(XXIII)化合物(輔柳其中，所指出的H原子處于外向(exo)位置；R"-表示與N原子的正電荷締合的陰離子。R"-可為但不限制于氯根、溴根、碘R"和R"獨立選自以下基團直鏈或支鏈低級烷基基團(優(yōu)選具有1到6個碳原子)、環(huán)烷基基團(具有5到6個碳原子)、環(huán)烷基-烷基(具有6到10個碳原子)、雜環(huán)烷基(具有5到6個碳原子，且雜原子為N或O)、雜環(huán)烷基-烷基(具有6到10個碳原子，且雜原子為N或O)、芳基、任選取代的芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基；R44選自(d-C6)烷基、(C3-Cu)環(huán)烷基、(CVC7)雜環(huán)烷基、(d-C6)烷基(CVd2)環(huán)烷基、(CrC6)烷基(QrC7)雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(Q-C6)烷基-芳基、(Q-C6)烷基畫雜芳基、-OR45、-CH2OR45、CH2OH、-CN、-CF3、-CH20(CO)R46、-C02R47、-CH2NH2、CH2N(R47)S02R4S、-S02N(R47)(R48)、-CON(R47)(R48)、-CH2N(R48)CO(R46)、-CH2N(R48)S02(R46)、-CH2N(R48)C02(R45)、-CH2N(R48)CONH(R47);R朽選自(d-C6)烷基、(C廣C6)烷基(C3-d2)環(huán)烷基、(d-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、(Q-C6)烷基-芳基、(C廠C6)烷基-雜芳基；r46選自(d-C6)烷基、(<:3-<:12)環(huán)烷基、(C3-c》雜環(huán)烷基、(d-C6)烷基(cvd2)環(huán)烷基、(C廠C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(d-C6)烷基-芳基、(C廠C6)烷基-雜芳基；r47和r48獨立逸自h、(c廠C6)烷基、(<:3-<:12)環(huán)烷基、((:3-(:7)雜環(huán)烷基、(d-Q)烷基(Q-d2)環(huán)烷基、(C廠C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C廠C6)烷基-芳基，以及(Q-C6)烷基-雜芳基，包括，例如(內(nèi)橋)-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二曱基-8-氮錄-雙環(huán)[3.2.1辛烷碘化物；3-((內(nèi)橋)-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1辛-3-基)-2,2-二苯基-丙腈；(內(nèi)橋)-8-曱基-3-(2，2，2-三苯基-乙基)-8-氮雜-二環(huán)3.2.1辛烷；3-((內(nèi)橋)-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；3-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)3.2.1辛-3-基)-2,2-二苯基-丙酸；(內(nèi)橋)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二曱基-8-氮鎗-雙環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；(內(nèi)橋)-3-(2-^-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎗-雙環(huán)3.2,ll辛烷溴化物；3-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1辛-3-基)-2，2-二苯基-丙烷-l-醇；N-千基-3-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3丄ll辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；(內(nèi)橋)-3-(2-氨基甲?；?2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鑰-雙環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；1國節(jié)基國3畫[3醫(yī)((內(nèi)橋)-8隱曱基-8-氮雜畫二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基-脲；l-乙基-3-[3-((內(nèi)橋)-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基l-脲；N-[3-((內(nèi)橋)-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基-乙酰胺；N-[3-((內(nèi)橋)-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基-苯甲酰胺；3-((內(nèi)橋)-8-曱基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1辛-3-基)-2，2-二-噻吩-2-基-丙腈；(內(nèi)橋)-3-(2-^^-2，2-二-參吩-2-基-乙基)-8,8-二甲基-8-氮総-雙環(huán)[3.2.1辛烷琳化物；N隱[3-((內(nèi)橋)國8-曱基畫8國氮雜-二環(huán)3.2.1辛畫3陽基)-2，2-二苯基國丙基]^^酰胺；辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基-脲；N隱[3畫((內(nèi)橋)國8國曱基-8畫氮雜-二環(huán)[3.2.1辛-3-基)國2，2-二苯基畫丙基]曱磺酰胺；和/或32(內(nèi)橋)-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基1-丙基}-8，8-二曱基-8-氮鎿-雙環(huán)[3.2.1辛烷溴化物。其它化合物包括(內(nèi)橋)-3-(2-曱氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二曱基-8-氮鎗-雙環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；(內(nèi)橋)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二曱基-8-氮鎗-雙環(huán)[3.2.1]辛烷碟化物；(內(nèi)橋)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二曱基-8-氮鎗-雙環(huán)[3,2.1]辛烷渙化物；(內(nèi)橋)-3-(2-氨基甲?；?2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎗-雙環(huán)3.2.1辛烷碘化物；(內(nèi)橋)-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮鎗-雙環(huán)[3.2.1辛烷碘化物；和/或(內(nèi)橋)_3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-曱酰氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二曱基-8-氮鎗-雙環(huán)[3.2,1辛烷溴化物。抗組胺藥(也稱為Hl-受體拮抗劑)的例子包括已知的抑制Hl-受體且人用安全的眾多拮抗劑中的任何一種或多種。第一代拮抗劑包括乙醇胺類、乙二胺類和烷基胺類的衍生物，例如二苯醇胺、吡拉明、氯馬斯汀(clemastine)、氯苯吡胺(chlorpheniramine),第二代拮抗劑(非鎮(zhèn)靜性)包括氯雷他咬(loratidine)、地氯雷他咬(desloratidine)、特非那定(terfenadine)、阿司咪唑(astemizole)、阿伐斯汀(acrivastine)、氮革斯汀(azelastine)、左旋西替利喚(levocetirizine)、非索非那定(fexofenadine)和西替利,(fexofenadine)?？菇M胺藥的例子包括氯雷他啶、地氯雷他啶、非索非那定、西替利喚、左旋西替利,、奧洛他定(olopatadine)、氨來咕諾(amlexanox)和依匹斯汀(epinastine)。在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與H1拮抗劑的組合。Hl拮抗劑的例子包括但不限于氨來站諾、阿司咪唑、阿扎他啶(azatadine)、氮萆斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利喚、左旋西替利喚、乙氟利噢(efletirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯馬斯汀、賽克利喚(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚咬(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、地洛他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚定(dimettiindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀、乙氟利噢、非索非那定、幾溱(hydroxyzine),酮替芬(ketotifen)、氯雷他定、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪峻斯汀(mizolastine)、美全他嗓(mequitazine)、米安色林(mianserin)、諾柏斯33汀(noberastine)、美克洛噢(meclizine),諾司咪峻(norastemizole)、奧洛他定(olopatadine)、喊香豆司特(picumast)、p比拉明(pyrilamine)、異丙喚(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲p比那敏(tripelennamine)、替美斯'汀(temelastine)、異丁喚(trim印razine)和曲普利咬(triprolidine),特別是西替利嗪、左旋西替利嗪、乙氟利喚和索非那定。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含式(1)化合物或其藥學上可接受的鹽與H3拮抗劑(和/或逆激動劑)的組合。H3拮抗劑的例子包括，例如公開于W02004/035556和WO2006/045416中的那些化合物?？膳c本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的其它組胺受體拮抗劑包括H4受體拮抗劑(和/或逆激動劑)，例如公開于Jablonowski等，J.Med.Chem.46:3957-3960(2003)中的化合物。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽與H1/H3雙重拮抗劑的組合。Hl/H3雙重拮抗劑包括記載于在先申請GB0607839.8中的4-[(4畫氯苯基)曱基-2-({(211)-1-[4-(4{[3-(六氫-1^-氮雜萆-1-基)丙基氧基}苯基)丁基1-2-吡咯烷基}曱基)-1(2印狀溱酮或其藥學上可接受的鹽。因此，在又一方面，本發(fā)明提供包含式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物以及PDE4抑制劑的組合。因此，在另一方面，本發(fā)明提供包含式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物與P2-腎上腺素受體激動劑的組合。因此，在再一方面，本發(fā)明提供包含式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物以及皮質(zhì)類固醇的組合。因此，在還一方面，本發(fā)明提供包含式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物以及另一非甾體GR激動劑的組合。因此，在另一方面，本發(fā)明提供包含式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物以及抗膽堿能藥的組合。因此，在又一方面，本發(fā)明提供包含式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物以及抗組胺藥的組合。因此，在再一方面，本發(fā)明提供包含式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物以及PDE4抑制劑和P2-腎上腺素受體激動劑的組合。因此，在還一方面，本發(fā)明提供包含式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物以及抗膽堿能藥和PDE4抑制劑的組合。此類組合中的各單個化合物可以單獨的形式或以聯(lián)合的藥物組合物形式順序給予或同時給予。在一個實施方案中，各單個化合物將以聯(lián)合的藥物組合物形式同時給予。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地理解已知治療劑的適當劑量。以上涉及的組合可方便地以藥物組合物的形式使用，因此包含以上定義的組合以及藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物代表本發(fā)明的又一方面。因此，在又一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物與另一種治療活性劑的組合的藥物組合物。因此，在另一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物與PDE4抑制劑的組合的藥物組合物。因此，在再一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物與P2-腎上腺素受體激動劑的組合的藥物組合物。因此，在另一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物與皮質(zhì)類固醇的組合的藥物組合物。因此，在又一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物與另一非甾體GR激動劑的組合的藥物組合物。因此，在還一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物與抗膽堿能藥的組合的藥物組合物。因此，在再一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物與抗組胺藥的組合的藥物組合物。因此，在又一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物與PDE4抑制劑及P2-腎上腺素受體激動劑的組合的藥物組合物。因此，在另一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物與抗膽堿能藥及PDE-4抑制劑的組合的藥物組合物。本發(fā)明的制備式(I)化合物的方法包括將式(II)的羧酸其中V如以上對于式(I)化合物的定義，與胺HN(R、C(RS)(R,CONHRS或偶聯(lián)，其中R2、R3、114和115同以上對于式(I)化合物的定義。例如可使用HATU(0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四曱基脲六氟磷酸鹽)在合適的堿(如N，N-二異丙基乙胺)的存在下，在合適的溶劑(如DMF)中進行該偶聯(lián)。也可以使用本領(lǐng)域已知的用于形成酰胺鍵的另選(alternative)常規(guī)條件實施該偶聯(lián)?；蛘?，可通過相繼的兩次酰胺偶聯(lián)，從式(H)的羧酸制備式(I)化合物首先與氨基酸HN(R2)C(R3)(R4)C02H或D-或L-脯氨酸偶聯(lián)，接著與RS-NH2(如氨)進行二次偶聯(lián)，其中R2、R3、！^和RS同以上對于式(I)化合物的定義。羧酸(II)可以通過對合適的經(jīng)保護的衍生物(III)進行脫保護而得到其中V同以上對于式(I)化合物的定義，pi表示合適的酯保護基，例如千基酯或曱基酯。在千基保護基的情況下，可以通過在乙醇中經(jīng)鈀碳上的氫解方便地進行脫保護。在曱基酯保護基的情況下，可以通過在甲醇水溶液中使用諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀的堿水解來方便地進行脫保護。根據(jù)本發(fā)明所適用的另選保護基為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，且可以常規(guī)方式使用。例如參見，T.W.Greene和P.GMWuts的"Protectivegroupsinorganicsynthesis"(JohnWiley&sons1999)或者P.J.Kocienski的"ProtectingGroups"(GeorgThiemeVerlag1994)?？梢酝ㄟ^式(IV)的環(huán)氧化物(IV)其中A1同以上對于式(I)化合物的定義，與式(V)的4-M-l-芳基吲唑的反應得到式(III)的中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中P1為以上對于式(III)化合物所定義的酯保護基。環(huán)氧化物開環(huán)反應可以通過以下方式進行例如，在乙腈溶液中于85。C下，在作為催化劑的三氟曱磺酸鐿(III)的存在下，加熱環(huán)氧化物(IV)和氨基P3I唑(V)(SyntheticCommunication2003，33，2989-2994和Bioorg.Med.Chem.Letters.2001，11，1625-1628)。三氟曱磺酸鐿(III)也可用作該反應的催化劑。其它可使用的催化劑例如包括三氟曱磺酸鋅、三氟曱磺酸鈧、三氟甲磺酸銅和三氟甲磺酸。其中A1代表5-氟-2-曱氧基-苯基的式(IV)化合物以外消旋體形式記載于WO04/062163中，且以單獨的對映異構(gòu)體形式記載于US2005/0234250、WO05/040145、Bioog.Med.Chem.Letters.2006，16，654-657和JOrgChem.2007，72，292-294中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>式(V)化合物是新穎的，并且形成了本發(fā)明的另一個方面，可通過式(VI)的6-曱基-lF-巧l唑-4-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中P為對于式(III)化合物所定義的酯保護基。可在銅(I)催化劑(如硪化銅(I))和弱堿(如碳酸鐘或磷酸鉀)以及胺配體(如L-脯氨酸、環(huán)己二胺、N，N'-二曱基環(huán)己二胺或N,N'-二曱基亞乙基二胺)的存在下，在各種溶劑(包括甲苯、二氧六環(huán)、N，N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺和二曱基與式(VII)的芳基碘反應來制備:亞砜)中，在60-160'C的溫度(最典型為IIO'C)下進行式(VI)與式(VII)的反應。代表性的操作報道于如下參考文獻中Synthesis2005，3，496-499，J.Org.Chem.,2004，69，5578-5587和J.Am.Chem.Soc.，2001,123，7727-7729。或者，式(V)化合物也可以通過6-甲基-4-硝基-l/T-吲唑(VIII):與芳基碘(VII)的類似反應，然后通過還原硝基(例如通過把碳氫化)來制備。6-甲基-l」H^5l唑-4-胺(VI)和6-曱基-4-硝基-l/T-吲唑(VIII)是已知化合物，其可例如采用J.Chem.Soc.,1955,2412-2423和其中引用的文獻報道的方法來制備。本發(fā)明制備式(III)化合物的一種替代方法包括使式(IX)的胺其中A1同以上對于式(I)化合物的定義，與式(X)的4-溴-l-芳基吲唑反應:其中pi為如對于式(III)化合物定義的酯保護基。可使用Buchwald在TopicsinCurrentChemistry,2002，219，131-209中描述的鈀催化劑類型方便地進行該偶聯(lián)反應。例如，可使用三(二亞千基丙酮)二鈀(O)、外消旋BINAP(2，2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯(lián)萘)和叔丁醇鈉，在曱苯中于回流溫度下或采用微波加熱進行該偶聯(lián)反應。其中V代表5-氟-2-曱氧基-苯基的式(K)化合物已知為外消旋體形式(WO05/003098，WO03/082827)。式(K)化合物也可以通過式(IV)的環(huán)氧化物與節(jié)基胺開環(huán)反應，進而采用如鈀碳為催化劑的氫解脫除千基來制備。式(K)化合物的單個對映異構(gòu)體可通過例如在手性柱上用HPLC方法分離外消旋物質(zhì)(K)或其經(jīng)保護的衍生物(XI)而得到(xi)其中V同以上對于式(I)化合物的定義，pz代表在對映異構(gòu)體分離后脫除的保護基。在一個實施方案中，pz表示千氧羰基(CBZ)或千基保護基。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員能了解使用其它保護基作為替代。CBZ或芐基保護基可以通過例如在合適的催化劑(如釔碳)上的氫解來脫除。當化合物(XI)中的該保護基pz含有另外一個立體化學確定的手性中心，如在(R)-l-苯乙基胺衍生物(XII)中其中A1同以上對于式(I)化合物的定義，所得的非對映異構(gòu)體可通過非手性或手性載體上的色譜進行分離。如上所述，在異構(gòu)體分離后通過氫解脫保護，提供單個對映異構(gòu)體(IX)。式(XI)的化合物可以通過保護外消旋胺(IX)直接制備。或者，式(XI)和式(XII)的中間體可以通過環(huán)氧化物(IV)與胺P、NH2反應進行制備?？衫缤ㄟ^在乙醇溶液中于50-80。C與胺加熱進行環(huán)氧化物的開環(huán)反應。式(X)化合物是新穎的，形成了本發(fā)明的另外一個方面，可通過式(XIII)的腙的環(huán)合(cyclisation)來制備其中P1為如對于式(III)化合物定義的酯保護基?；蛘?，式(X)化合物可以通過羧酸39(xin，p^H)的環(huán)合，然后進行酯保護而得到?？墒褂肂uchwald在TopicsinCurrentChemistry,2002，219，131-209中描述的鈀催化劑類型進行該分子內(nèi)N-芳基化反應。例如，可使用三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)、外消旋BINAP(2，2'-雙(二苯基膦)-1，1'-聯(lián)萘)和磷酸三鉀在曱苯或1,4-二氧六環(huán)中，于回流溫度下進行這種環(huán)合反應?；蛘?，也可以在不使用把催化劑條件下，用例如二(三甲基曱硅烷基)酰胺鋰在合適的溶劑(如DMF和THF)中進行該環(huán)合反應。也可以方便地利用4-溴-l-芳基吲唑羧酸(X,P^H)來提供4-氨基-l-芳基吲唑中間體(V)。例如，在加壓下，將4-溴吲唑(X,P^H)與氨水在碘化銅(I)催化劑的存在下反應制備4-溴-l-芳基吲唑(V,P^H)。式(XIII)的腙可以通過醛(XIV)(xiv)與芳基肼(xv)的反應制備H2N\-\-/、.NvCO,PH2(XV)其中W為如對于式(m)化合物定義的酯保護基?；蛘?，醛(xiv)可以與未保護的羧酸(xv，pMH)反應制備腙酸(xm,p、h),其可以被酯化，然后環(huán)合得到吲唑(x)，或先環(huán)合然后通過酯保護得到吲唑(x)。醛(XIV)是已知的，可以通過Lulinski和Serwatowski在J.Org.Chem.2003，68，5384-5387中描述的方法進行制備。芳基肼(XV)可以是商業(yè)可購買的或根據(jù)標準文獻方法(例如參見JMedChem1991，34，2895;JMedChem200043:4707，JMedChem200346:2012),用亞硝酸鈉原位生成的亞硝酸處理相應的苯胺，然后將所得的芳基重氮離子用氯化錫(n)還原來制備?？赏ㄟ^其中V代表5-氟-2-甲氧基-苯基的式(I)化合物與例如三溴化硼在二氯甲烷溶液中反應或通過于220'C微波加熱下用硪化鋰在N-甲基吡咯烷酮溶液中處理來制備其中AM戈表5-氟-2-羥基-苯基的式(I)化合物。40當異構(gòu)體的混合物在合成中用作中間體時，式(I)化合物可以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物的形式制備。例如，使用對映異構(gòu)體外消旋混合物形式的式(IV)或(DO化合物，將導致最終產(chǎn)物中形成異構(gòu)體的混合物。如有必要，可以通過方便的方法(如在手性柱上的HPLC或通過手性試劑如手性酸或手性胺進行拆分)分離這些異構(gòu)體。或者，異構(gòu)體的分離可以在合成的早期進行，例如可使用式(IV)或(IX)的化合物的單獨異構(gòu)體，其可排除作為合成的最后階段進行異構(gòu)體分離的需要。后一種方法在理論上更有效，因此是優(yōu)選的。例如可以通過例如分離前體羥基酸化合物(XVI)的對映異構(gòu)體以單一手性體的形式方便地得到其中V代表5-氟-2-曱氧基-苯基的中間體環(huán)氧化物(IV)包含本發(fā)明化合物的組合物也構(gòu)成了本發(fā)明的一個方面。此外，包含一種或多種式(I)化合物的組合物的制備方法形成了本發(fā)明的一個方面。式(I)化合物的溶劑合物、其生理功能衍生物或其非生理上可接受的鹽可用作制備其它式(I)化合物、其生理功能衍生物或其鹽的中間體?？深A期本發(fā)明化合物展示良好的抗炎和/或抗過敏特性。還可預期它們具有吸引人的副作用概貌(profile),例如，由對糖皮質(zhì)激素受體(相對孕酮受體)選擇性提高所證實的，它們可望與病人方便的治療方案兼容?，F(xiàn)通過以下非限制性實施例對本發(fā)明進行闡述。41實施例合成實驗縮寫<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>色譜純化使用預填充珪膠柱(cartridge)實施色譜純化。FlashmasterII(購自ArgonautTechnologiesLtd)是自動多用戶的閃式色譜系統(tǒng)，其采用一次性正相SPE柱(2g至100g)。它提供四元在線溶劑混合，以使梯度方法得以進行。使用管理溶劑、流速、梯度分布和收集條件的多功能開放訪問軟件對樣品進行排列.該系統(tǒng)配備有Knauer可變波長UV檢測器和兩臺GilsonFC204級分收集器，以能自動進行峰切割、收集和追蹤。NMR在BrukerDPX400或BrukerAvanceDRX或VarianUnity400(均在400MHz下工作)光譜儀上，于CDC13或DMSO-d6中記錄^NMR光譜。所用的內(nèi)標為四甲基珪烷或殘留的質(zhì)子化溶劑(對于CDC13為7.25ppm,或?qū)τ贒MSO-d6為2.50ppm)。質(zhì)量定向的自動制備HPLC(MassDirectedAutopreparativeHPLC)系統(tǒng)A:Agilent1100系列LC/MSD硬件，使用電噴霧正離子模式(ES+ve),運行chemstation32純4匕軟件。柱子ZorbaxEclipseXDB-C18pr印HT(規(guī)格212xl00mm，5jun填充)，20ml/min溶劑流速。水溶刑-水+o.:t/。tfa有機溶劑=MeCN+0.1°/。TFA使用的具體梯度梯度l(基于UV/質(zhì)諳離子觸發(fā)收集)70%水(0.1%TFA):30%MeCN(0.1%TFA)1分鐘，經(jīng)9分鐘提高到5%水(0.1%TFA):95%MeCN(0.1%TFA)以洗脫化合物。梯度2(只基于UV收集)70%水(0.1%TFA):30。/。MeCN(0.1%TFA)1分鐘，經(jīng)9分鐘提高到5%水(0.1%TFA):95%MeCN(0.1%TFA)以洗脫化合物。系統(tǒng)B:使用MicromassZQ平臺(platform)實施。柱子為固定相粒徑為5nm的100mmx20mmSupelcoLCABZ++.溶劑A:水+0.1%甲酸B:MeCN:水95:5+0.05%曱酸梯度50~卯％B經(jīng)10分鐘流速20mL/minixms系統(tǒng)使用如下的LCMS系統(tǒng)*柱子3.3cmx4，6mmID，3jimABZ+PLUS(購自Supelco)*流速3ml/min*注射體積5jil*溫度室溫(RT)UV檢測范圍215nm至330nm溶劑A:0.1%曱酸+10mM乙酸銨。B:95%乙腈+0.05%曱酸<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>圓二色語使用乙腈為溶劑，于室溫下在AppliedPhotophysicsChirascan分光光度計上,在200-350nm范圍內(nèi)測定圓二色譜。中間體1:3-(4-氨基-6-甲基-l樂吲唑-l-基)苯曱酸苯甲酯a)3-碘苯曱酸苯甲酯的制備將3-碘苯甲酸(12.4g)溶解于DMF(100mL)中，加入碳酸鉀(7.6g)。隨后約經(jīng)10分鐘滴加節(jié)基溴(6.5mL)，導致輕微的放熱升溫至24'C。在室溫下攪拌懸浮液1.5小時。然后將懸浮液傾入水(約300mL)中，并用二乙醚萃取。合并的有機相用水和鹽水回洗，并經(jīng)硫酸納干燥。汽提(strip)溶劑，得到無色油狀粗產(chǎn)物(17.0g)。將粗產(chǎn)物施加到硅膠柱上，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(95:5)洗脫，得到無色油狀物(13.08g)。&NMR(400MHz,CDC13)88.41(1H，t),8.05(1H，dt)，7.90(IH，dt)，7.48-7.34(5H，m)，7.19(1H，t)和5.37(2H，s)。b)3-(4-氨基-6-甲基-l/T-吲唑-l-基)苯曱酸苯甲酯的制備將6-曱基-lF-丐l唑-4-胺鹽酸鹽(0.5g，2.7mmol)、3-碘苯甲酸苯甲酯(0.9g,2.6mmol)、碘化銅(I)(14mg，0.07mmol)、碳酸鉀(1.2g,8.68mmol)和反式畫N，N'-二甲基-l，2-環(huán)己二胺(20mg，0.14mmol)在DMF(5mL)中一起回流加熱過夜。將混合物傾入水(15mL)中，加入乙酸乙酯以溶解所得的油狀物。然后使懸浮液過濾通過硅藻土。分離有機相，與第二次乙酸乙酯萃取物合并，依次用水和鹽水洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥并進行減壓蒸發(fā)。殘渣用硅膠柱色譜(75g)(以15%的乙酸乙酯二氯甲烷溶液梯度洗脫)純化，得到淺褐色油狀的標題化合物(0.3g)。^畫NMR:(CDC13，400MHz)58.46(t，IH)，8.10(s，IH)，8.06(m，IH)，7.96(m，IH)，7.61(t，1H)，7.49(m,2H)，7.42(m,2H)，7.38(m，1H)，6.96(s，1H)，6.31(s，1H)，5.44(s，2H)，4.15(m，2H)，2.42(s，3H)。中間體2:3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基卜2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-曱基-lH-丐l唑-l-基)苯曱酸苯曱酯將外消旋的2-{2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基1-2-曱基丙基}-2-(三氟甲基)環(huán)氧乙烷(可按照WO04/063163制備，350mg，1.2mmo1)的乙腈(2mL)溶液加至3國(4國氨基畫6畫甲基-LfiT-吲唑-l-基)苯曱酸苯曱酯(357mg，l.Ommol)和三氟曱磺酸鐿(III)(124mg,0.2mmo1)的混合物中。在氮氣下，于溫室裝置中攪拌并加熱混合物至85TC，持續(xù)18小時，當溫度升至100'C時，劇烈回流下加熱混合物約21小時。將混合物冷卻至室溫，在二氯曱烷(50mL)和碳酸氫鈉水溶液(50mL)之間分配(partitioned),水層再次用二氯曱烷(50mL)萃取，合并的有機萃取物經(jīng)無水硫酸鈉干燥并經(jīng)蒸發(fā)。殘渣經(jīng)使用FlashmasterII(50g柱)的硅膠色鐠(以經(jīng)40分鐘從環(huán)己烷至1:l的環(huán)己烷乙酸乙酯的梯度洗脫)純化，得到白色固體狀標題化合物(424mg)。iH畫廳R:(CDC13，400MHz)S8.40(t，1H)，8.04-8.07(m，1H)，7.97(s，1H)，7.91(ddd，1H)，7.60(t，1H)，7.46畫7.49(m，2H),7.35-7.43(m，4H)，7.17(dd，1H)，6.91-6.99(m，2H)，6.85(dd，1H)，5.70(寬峰s，1H),5.42(s，2H),3.87(s，3H)，3,35(d，1H)，3.12(d，1H)，2.88(d，1H)，2.38(s，3H)，2.28(d，lH)，1.46(s，3H)，1.43(s，3H)。中間體3:3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-1仏吲唑-1-基)苯甲酸方法A:通過千酯將3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基1氨基}-6-曱基-1/^51唑-1-基)苯曱酸苯甲酯(2.33g，3,598mmo1)懸浮于乙醇(75mL)中，在10%鈀碳(700mg)的存在下，在5個大氣壓下于室溫劇烈攪拌進行氫化，持續(xù)16小時。將混合物過濾通過硅藻土，蒸發(fā)濾液得到淺黃色泡沫狀的標題化合物(1.85g)。LCMS:tRET=4.06min;MH+=560方法B:通過曱酯將3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-1丑-丐|唑-1-基)苯甲酸曱酯(400mg，0.77mmo1)在含10%氬氧化鉀的曱醇(3mL)中于40'C下攪拌。原料隨著反應進行而溶解，通過HPLC顯示，在l，5h內(nèi)完成水解。隨后允許反應混合物冷卻至室溫，使用5MHCl調(diào)節(jié)pH至l。加入水(3mL),通過過濾收集沉淀的產(chǎn)物，在40'C下真空干燥過周末，得到固體標題化合物(352mg),LCMS:tRET=3.92min;MH+=560方法C:自2-{2-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-曱基丙基}-2-(三氟甲基)環(huán)氧乙烷的兩步操作在乙腈(1.375L)中加入2-{2-[5-氟-2-(曱氧基)苯基1-2-甲基丙基}-2-(三氟曱基)環(huán)氧乙烷(344.2g，1.18mol),隨后加入3-(4-氨基-6-曱基-l好-吲唑-l基)苯曱酸甲酯(333.3g，1.18mol)和三氟曱磺酸鐿U26.6g,0.236mol，20mol%)。將所得混合物加熱至回流(83'C)，持續(xù)17小時40分鐘，然后^吏之冷卻至20士3'C,隨后先后加入鹽酸(0.75M，3.42L)和TBME(1.7L)。去除水相，將有機相過濾通過珪藻土。用TBME(6卯mL)洗滌濾器，先后用0.75M鹽酸(2x3.42L)和飽和鹽水(2.6L)再次洗滌合并的有機濾液，過濾通過硅藻土。加入甲醇(2.8L)，通過蒸餾去除TBME將混合物濃縮至2.76L。允許混合物冷卻至40士3'C，加入氫氧化鉀(345g)。曱酯的水解在約l小時內(nèi)完成，然后加入水(3.45L),用5M鹽酸調(diào)節(jié)pH至約l。產(chǎn)物用TBME(2L)萃取，萃取液最后用飽和鹽水(2.6L)洗滌，并過濾通過珪藻土。濾器用TBME(0.69L)洗滌，將合并的濾液濃縮至干，在40'C下真空干燥產(chǎn)物，得到標題化合鮑(517.7g)。LCMS:tRET=3.93min;MH+=560中間體4:N-U3-(4-U4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基)-6-曱基-l好-吲唑-l-基)苯基羰基)-N-甲基-L-丙氨酸在3_(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-Iff-丐l唑-l-基)苯曱酸(96mg,0.171mmo1)的DMF(lmL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.149mL，0.855mmo1)和HATU(68.3mg，0,18mmo1),在氮氣下于室溫攪拌溶液10min。加入N-曱基-L-丙氨酸U4.1mg，0.43mmo1)，在室溫下攪拌混合物5天。所得懸浮液用甲醇和DMSO稀釋，得到溶液，將其過濾，并經(jīng)質(zhì)量定向的自動制備(系統(tǒng)B)純化，得到標題化合物(40.9mg)。LCMS:tRET=3.79min;MH+=645中間體5:N-U3-(4-U4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基)-6-甲基-l樂吲唑-l-基)苯基羰基)-N-曱基-D-丙氨酸類似于中間體4，從3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基1-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基l氨基卜6-甲基-lF-吲唑-l-基)苯曱酸和N-曱基-D-丙氨酸制備。LCMS:tRET=3.80min;MH+=645中間體6:N-U3-(4-U4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基l氨基}-6-甲基-Lff-吲唑-l-基)苯基羰基卜D-絲氨酸類似于中間體4，從3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基卜6-曱基-lH-吲唑-l-基)苯甲酸和D-絲氨酸制備。LCMS:tRET=3.84min;MH+=647中間體7和8:[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基l-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基]氨基曱酸苯曱酯將外消旋的2-(氨基曱基)-l，l，l-三氟-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基l-4-甲基-2-戊醇(可按照WO03/082827制備，894mg，2.89mmol)溶于二氯曱烷(15mL)中。加入N-(千氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(1.08g,4.34mmo1),攪拌混合物5min。加入三乙胺(804nL，5.78mmo1)，繼續(xù)攪拌3.5小時，該時間后，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合物，并在真空中蒸干。通過FlashmasterII純化殘渣，得到油狀的外消旋產(chǎn)物(1.12g)，所述FlashmasterII使用lOOg硅膠柱和如下溶劑梯度經(jīng)1小時時間，環(huán)己烷乙酸乙酯從100:0至0:100。將該油狀物施加到2英寸x20cm的ChiralpakAD柱上，用庚烷:IPA97.5:2.5以75mL/min的流速洗脫，約42分鐘后得到中間體7(2R異構(gòu)體，443mg),約60分鐘后得到中間體8(2S異構(gòu)體，441mg)。中間體7(2R異構(gòu)體)分析型手性HPLC(25x0.46cmCHiralpakAD柱，庚烷:IPA97.5:2.5，以lmL/min的流速洗脫)約8分鐘LCMS:tRET=3.75min;MH+=444。中間體8(2S異構(gòu)體)分析型手性HPLC(25x0.46cmCHiralpakAD柱，庚烷:IPA97.5:2.5，以lmL/min的流速洗脫)約9.8分鐘LCMS:tRET=3.75min;MH+=444。中間體9和10:1，1，l-三氟-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基l-4-甲基-2-(U(lR)-l-苯基乙基氨基}甲基)畫2畫戊醇在攪拌的外消旋2-{2-[5-氟-2-(曱氧基)苯基卜2-曱基丙基}-2(三氟甲基)環(huán)氧乙烷(可按照WO04/063161制備，600mg，2.05mmo1)的無水乙醇(3mL)溶液中加入(R)-(+)-l-苯乙胺(1.31mL,10.3mmo1)。然后在氮氣下將反應混合物攪拌并加熱至50。C過夜，然后保持5天。冷卻至室溫并在真空中蒸發(fā)。將殘渣施加至70g二氧化硅SPE柱上并用0,5。/。NH3的甲苯液洗脫。合并適當?shù)募壏?，在真空中蒸發(fā)，得到無色油狀物(991.4mg)。通過手性HPC，在2英寸xl5cmChiralpakAD柱上用25%乙腈/0.25M磷酸銨(pH4.9)以70mL/min的流速洗脫來對710mg該油狀物進行分離，17.5min后得到中間體9(2S異構(gòu)體，230mg)，24.8min后得到中間體IO(2R異構(gòu)體，200mg)。中間體9(2S異構(gòu)體)對從乙酸乙酯中緩慢蒸發(fā)得到的斜方晶的單晶X-射線結(jié)構(gòu)分析確定是2S構(gòu)型。LCMS:tRET=2.81min;MH+=414。中間體IO(2R異構(gòu)體)LCMS:tRET=2.91min;MH+=414.中間體11:(2R)-2-(氨基甲基)-l，l,l-三氟-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基l-4-甲基-2-戊醇48方法A:通過[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基甲酸(2R)-苯甲酯將[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基l氨基曱酸(2R)-苯曱酯(343mg,0.774mmo1)溶于乙醇(25mL)中，加10%釔/活性炭(34mg)，在室溫和3bar下氫化4小時。通過硅藻土過濾去除催化劑，真空蒸發(fā)濾液，得到灰色固體標題化合物(213mg),其未經(jīng)進一步純化而使用。LCMS:tRET=2.38min;MH+=310圓二色性(池長度(celllength):0.5cm;濃度230jiM)221.0nm(de=-1.25)和280.4mn(de=-0.76)方法B:通過(2R)-l，l，l-三氟-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜4-曱基-2-(U(lR)-l-苯基乙基1氨基}甲基)-2-戊醇將(2R)-l，l，l-三氟-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基H-曱基-2-(U(lR)-l-苯基乙基l氨基)甲基)-2-戊醇(200mg，0.48mmol)溶于乙醇(8mL)中，加10%釔/活性炭(100mg)，在53psi和室溫下氫化16小時。通過硅藻土過濾去除催化劑，用乙醇洗滌硅藻土數(shù)次。真空蒸發(fā)濾液，得到淺黃色油狀的標題化合物(158mg)，其未經(jīng)進一步純化而使用。LCMS:tRET=2.38min;MH+=310。圓二色性(池長度0.5cm;濃度23(HiM)222.0nm(de--0.96)和280.8鵬(de=-0.69)中間體12:3-{2-[(2，6-二溴-4-曱基苯基)亞曱基}肼基}苯曱酸將2，6-二溴-4-甲基苯曱醛U4.74g,53mmo1)和3-肼基苯甲酸(8.07g，53mmo1)懸浮于甲醇(250mL)中，在氮氣下加熱回流2小時。將混合物冷卻至室溫，然后在冰中冷卻，過濾收集沉淀物，用水冷的甲醇洗滌(大約2x50mL)，真空千燥得到標題化合物(19.8g)。方法A:49LCMS:tRET=4.07min;MH+=411/413/415。方法B:在氮氣氛下，將2，6-二溴-4-甲基苯曱醛(1500g，5.39mol)和3-肼基苯甲酸(820.2g，5.39mmol)懸浮于甲醇(12.75L)中并加熱至40。C。2小時后停止加熱，使反應混合物冷卻至0'C，攪拌30min。過濾收集沉淀物，用冷凍的甲醇(1.5L)洗滌，在55'C下真空干燥，得到標題化合物(2121.8g)。LCMS:tRET=3.96min;MH+=411/413/415。中間體13:3-{2-(2，6-二溴-4-甲基苯基)亞曱基肼基苯曱酸苯甲酯將碳酸鉀(7.41g，53.61mmo1)加至3-{2-[(2，6-二溴-4-曱基苯基)亞曱基肼基1苯甲酸(19.4g，44.65mmo1)的無水DMF(200mL)溶液中。然后將芐基溴(5.42mL，45.6mmo1)加至混合物中，在室溫下攪拌15小時，然后在乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)之間分配。分離有機相，與第二次乙酸乙酯萃取物(300mL)合并，依次用水(4x500mL)和鹽水(300mL)洗滌，經(jīng)無水石危酸鈉干燥，蒸發(fā)并進一步真空干燥，得到標題化合物(23.2g)。LCMS:tRET=4.51min;MH+=501,503，505。中間體14:3-(4-溴-6-曱基-l樂吲唑-l-基)苯曱酸苯曱酯在氮氣氛中，將3-{2-(2，6-二溴-4-曱基苯基)亞甲基肼基}苯曱酸苯甲酯(10.04g，20mmo1)、磷酸鉀(10.61g,50mmo1)、三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(O)(575mg，lmmol)和外消旋BINAP(623mg，lmmol)溶于二氧六環(huán)(200mL)中，回流加熱48小時。然后將混合物冷卻，在二氯曱烷和稀鹽酸(各自為約300mL)之間分配。分離有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物與由相似反應(以8.9g3-口-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)亞曱基1肼基}苯曱酸酯為原料)所得到的物料合并，通過珪膠色譜進行純化，所述色譜使用FlashmasterII(2x50g柱)，以經(jīng)40分鐘使環(huán)己烷:二氯曱烷從100:0至0:100的梯度洗脫。合并含產(chǎn)物的級分，蒸發(fā)以留下棕色油狀物，其在二乙醚中經(jīng)攪拌固化。用乙醚(3xl5mL)洗滌，得到米色固體標題化合物(10.2g)。LCMS:tRET=4.37min;MH+=421/423中間體15:3-(4-U(2R)-4[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基絲}一6-甲基-l樂吲唑-1-基}苯甲酸苯甲酯將(2R)-2-(氨基甲基)-l，l,l-三氟-4-5-氟-2-(曱氧基)-苯基-4-甲基-2-戊醇(54.7mg，0.177mmo1)、3-(4-溴-6-甲基-l樂吲唑-l-基)苯甲酸苯甲酯(65.3mg，0.155mmol)、三(二亞卡基丙酮)二鈀(0)(14.2mg,0.0155mmo1)、外消旋BINAP(9，7mg，0.0155mmo1)和叔丁醇鈉(20.9mg，0.217mmo1)在無水甲苯(0.9mL)中的混合物在微波反應器中于120。C(功率設(shè)定為400瓦，預攪拌30秒鐘)加熱15分鐘。過濾反應混合物，濾液在水和乙酸乙酯(各40mL)之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，通過疏水玻璃料(hydrophobicfrit)干燥并蒸發(fā)，通過質(zhì)量定向的自動制備(系統(tǒng)B)純化。使包含產(chǎn)物的級分在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液中分配。水層用二氯甲烷再萃取，依次用水和鹽水洗滌合并的有機相，通過疏水玻璃料干燥并進行真空蒸發(fā)，得到標題化合物(18.8mg)。LCMS:tRET=4.31min;MH+=650。中間體16:3-(4-U(2R)-4[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基)-6-曱基-l樂吲唑-l-基)苯曱酸將甲醇(0.6mL)中的3-(4-U(2R)-4[5-氟-2-(甲氧基)苯基1-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基l氨基)-6-曱基-l好-吲唑-l-基)苯甲酸苯甲酯(18.8mg，0.029mmo1)，在以下條件下氫化50個大氣壓、25°C、10%鈀碳(700mg)催化，使用H-cube。蒸發(fā)甲醇，得到不純的標題化合物(11.9mg)，其未經(jīng)進一步純化而使用。LCMS:tRET=4.03min;MH+=560。方法B:在室溫下攪拌3-(4-{[(211)-4[5-氟-2-(甲氧基)苯基1-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊方法A:51基氨基}-6-甲基-1#-吲唑-1-基)苯甲酸甲酯(400mg,0.7mmo1)的甲醇(16mL)溶液。加入2M氫氧化鈉溶液(5mL)，在室溫下攪拌所得混合物過夜。用1M鹽酸調(diào)節(jié)pH至l左右，生成灰白色懸浮液，將其萃取至TBME(15mL)中。然后依次用飽和碳酸氫鈉(10mL)和飽和鹽水(10mL)洗滌有機相。然后將有機相用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到固體標題化合物(331mg)。LCMS:tRET=3.91min;MH+=560。中間體17:4-5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-幾基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊酸將錳U09.2g,1.99mol)懸浮于無水THF(630mL)中，用0.5M氯化鋅的THF(168mL)溶液處理，將混合物在回流下加熱。在回流下(內(nèi)容物處于66。C)加入3-溴-2隱曱基畫l-丙烯(2.1mL，20.8mmo1),隨后用THF(14mL)沖洗(linewash)。然后將混合物攪拌57min。在氮氣氛下，將3-溴-2-甲基-l-丙烯(207g，1.53mol)和3，3，3-三氟-2-氧代丙酸乙酯(140g,0.82mol)的溶液溶于THF(560mL)中，隨后在回流狀態(tài)下，以3ml/min的速度加至混合物中。當加入10%的該溶液時，將該批料(batch)冷至50。C，停止加料，并通過"FNMR分析，以檢查2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)-4-戊烯酸乙酯的形成。然后在回流*下經(jīng)4小時加入剩余的卯％上述溶液。然后將混合物加熱回流l小時，之后將夾套(jacket)i殳置為20'C，并將混合物在20'C下攪拌過夜。(頭發(fā)現(xiàn)在THF中加入3-溴-2-曱基-l-丙烯和3，3，3-三氟-2-氧代丙酸乙酯時會產(chǎn)生劇烈的放熱，并可能導致危險的容器增壓。該反應最安全的操作是在回流時加入少量的3-溴-2-曱基-l-丙烯引發(fā)反應，然后在加入剩余物料之前冷卻至55。C,并多次取樣和進行NMR監(jiān)測，以確保3，3，3-三氟-2-氧代丙酸乙酯的累積未達到不安全的水平)。反應混合物用乙酸乙酯(1400mL)稀釋，然后冷卻至O'C(夾套設(shè)置為O'C)。經(jīng)24min加入27。/。w/v的氯化銨溶液(700mL),在4.9。C下攪拌所得乳狀液56min。在1-5。C下，經(jīng)54min加入5M鹽酸(700mL)。在5。C下攪拌所得兩相混合物20min,并在5。C下分離各相。上層有機相的樣品用"F和^NMR分析，以檢查2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)-4-戊烯酸乙酯的形成。使溶液靜置l小時ll分鐘。有機相依次用25。/。w/v鹽水溶液(560mL),9。/nw/v碳酸氫鈉水溶液(560mL)和25。/。w/v鹽水溶液(560mL)洗滌，并在20。C下靜置過夜。然后通過常壓蒸餾將有機相濃縮至560mL。加入l-氟-4-(曱氧基)苯(518g，4.1mol)，在中度真空下放置溶液，當?shù)竭_150mbar時，將混合物非常緩慢地加熱至87'C。然后將混合物濃縮至630mL,并在135mbar真空和90'C溫度下保持1,2小時，隨后釋放真空后冷卻至20'C。(2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)-4-戊烯酸乙酯未經(jīng)分離而直接用于下一步驟)。將氯化鋁(231g,1.73mol)分成五等分，間隔10分鐘加入混合物中，并在此加樣過程中保持溫度為20-鄰'C。然后在20。C下攪拌混合物過夜，之后將混合物冷卻至1'C(夾套設(shè)置為國2'C)，于3土3。C經(jīng)1小時緩慢加入IMS(140mL)進行幹滅，然后在5土5'C下經(jīng)20min加入TBME(840mL)，隨后在5士5。C下經(jīng)l小時20分鐘加入水(840mL)。在5土5。C下攪拌所得兩相混合物10分鐘，使各相分離。在5土5。C下，依次以0.5MHC1(560mL)和9。/。w/v碳酸氫鈉水溶液(560mL)洗滌有機相。(4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基l-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊酸乙酯未經(jīng)分離而直接用于下一階段)。將含有4-5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊酸乙酯的有機相經(jīng)常壓蒸餾濃縮至590mL，然后用甲醇(2800mL)稀釋，將容器冷卻(夾套設(shè)置為60'C)。然后將夾套設(shè)置為20'C并且靜置過夜。在80'C下將該溶液經(jīng)常壓蒸餾再濃縮至1120mL,然后冷卻至20。C。攪拌下以兩等份加入氬氧化鉀薄片(231g,4.1mol),其中每次加樣之間為10分鐘攪拌間隔，維持溫度在20-50。C。然后將懸浮液加熱回流53min，隨后冷卻至2(TC,并用水(1260mL)稀釋。該甲醇水溶液用甲苯(2x840mL)洗滌，分離含有4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊酸鉀鹽的水相，并靜置過夜。隨后用TBME(700mL)稀釋水相，然后于20±5'C(夾套設(shè)置為15。C)經(jīng)45min緩慢加入5MHC1(875mL)以將pH調(diào)節(jié)至l。之后攪拌混合物20min后分離各相。有機相用25。/。w/v鹽水(560mL)洗滌，然后用異辛烷(2100mL)稀釋，通過常壓蒸餾濃縮至840mL。然后加入TBME(140mL)，將所得溶液施加至二氧化珪柱(238g，用異辛烷/TBME混合物(6:1,980mL)預洗脫)，用異辛烷/TBME(6:1，1960mL)洗脫。用異辛烷(980mL)稀釋包含產(chǎn)物的級分，然后通過常壓蒸餾使之濃縮至1680mL。將溶液冷卻至54。C，加入4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊酸晶種(21mg)。在5min后引發(fā)結(jié)晶，在53'C下攪拌所得懸浮液30min,然后冷卻至2(TC后靜置過周末。在2(TC下攪拌懸浮液20min，過濾收集產(chǎn)物，并在20'C下用異辛烷(2x210mL)洗滌。在40'C下真空干燥產(chǎn)物24小時，得到標題化合物(136.1g),為灰白色結(jié)晶固體。LCMS:tRET=1.02min;MIT=323。通過手性HPLC將類似制備的146g外消旋物料拆分成其各對映異構(gòu)體，所述手性HPLC使用VarianSD-2800G制備HPLC系統(tǒng)，其配置有填充有ChiralpakAD20微米手性固定相的50mmi.d.x244mm制備HPLC柱。將外消旋體溶于庚烷乙醇:三氟乙酸(95:5:0.05)中(一般為8.5g溶于80mL),用于注射到柱上。柱子用庚烷乙醇:三氟乙酸(95:5:0.05)以118mL/min的流速進行洗脫。收集第一洗脫的2S對映異構(gòu)體，為典型地在4.2min至6.0min之間洗脫的級分.收集一般在6.0min至6.6min之間洗脫的混合級分。第二洗脫的2R對映異構(gòu)體收集在典型地在6.6min至10min之間洗脫的級分中。蒸發(fā)混合級分，并通過相同的方法再加工。蒸發(fā)含有第一洗脫的對映異構(gòu)體的級分，得到固體中間體17-A(2S)-4[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊酸(66g),其含有<0.5%的相反的對映異構(gòu)體。蒸發(fā)含有第二洗脫的對映異構(gòu)體的級分，得到固體中間體17-B(2R)-4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基l-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊酸(64g)，其含有<0.5%的相反的對映異構(gòu)體。中間體17-A(2S異構(gòu)體)分析型手性HPLC(25x0.46cmChiralpakAD柱，95:5:0.05庚烷乙醇:三氟乙酸，以lmL/min洗脫，柱溫20。C):tRET=5.2min中間體17-B(2R異構(gòu)體)分析型手性HPLC(25x0,46cmChiralpakAD柱，95:5:0.05庚烷乙醇:三氟乙酸，以lmL/min洗脫，柱溫20'C):tRET=6.6min中間體18:2(R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜4-曱基-2-(三氟曱基)-l，2-戊二醇在氮氣氛下，將氫化鋁鋰溶液(1M四氫呋喃溶液，12.6mL，12.6mmo1)引入燒瓶中。在氮氣下，加熱該溶液至50。C。隨后使用注射泵滴加2(R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊酸(2g，6.17mmo1)的四氫呋喃(4mL)溶液(滴加速度50mL/h)。將該溶液在50。C下攪拌13h。然后將反應混合物冷卻至0。C，緩慢加入(加樣速度10mL/h)水(0.5mL)進行摔滅，同時保持溫度低于5。C。一旦氣體逸出停止，使混濁溶液升溫至20'C,先后滴加15%氫氧化鈉水溶液(0.5mL)和水(1.5mL)(加樣速度40mL/h)。在室溫下攪拌漿液(slurry)15min，過濾，無機鹽用乙酸乙酯(2xl0mL)洗滌兩次。然后依次用7.5。/。碳酸氫鈉水溶液(20mL)和飽和鹽水(20mL)洗滌有機相。將有機相分成兩等份，第一份濃縮至干，得到標題化合物(851mg),第二份在甲基環(huán)己烷中重結(jié)晶，得到標題化合物(595mg)。LCMS(重結(jié)晶前)tRET-3.26min;MH+=311。中間體19:(2R)-2-口-5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-甲基丙基}-2-(三氟曱基)環(huán)氧乙烷54在(2R)-4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基]-4-曱基-2-(三氟甲基)-l，2戊二醇(3.4g，10.9mmo1)的DCM(34mL)溶液中加入三乙胺(8.2mL，58.8mmo1)。然后將該溶液冷卻到OC,保持溫度在0-5"C的條件下，經(jīng)5分鐘加入純甲磺酰氯(l.lmL，15.3mmo1)。所得懸浮液在0-5r下攪拌15分鐘，然后升溫至20r,然后將反應混合物攪拌過夜。在室溫下加入另外的純甲磺酰氯(0.84pL，O.leq),將混合物攪拌15分鐘。先后用1MHC1(3xl2mL)、9y。碳酸氫鈉水溶液(12mL)和水(12mL)洗滌反應混合物，然后蒸發(fā)至干，得到標題化合物3.08g。分析型手性HPLC(AnalyticalchiralHPLC)(25x0.46cmChiralcelOD-H柱，用100%庚烷以lmL/分鐘的流速進行洗脫，柱溫30t:):tRET-5.5分鐘，純度99.8%(2S對映異構(gòu)體tREf5.1分鐘)。中間體20:3-(4-溴-6-甲基-lH-吲峻-l-基)苯甲酸在氮氣下將3-{2-[(2，6-二溴-4-甲基苯基)亞甲基肼基}苯曱酸(1050g)的DMF(3.46L)溶液冷卻到10*C。然后加入雙(三曱基曱硅烷基)酰胺鋰溶液(1M，在THF中，6.34L)，其間保持溫度低于15"。將經(jīng)攪拌的溶液加熱到70±3C保持64小時，然后將反應混合物冷卻至5X:,并依次緩慢加入水(4.2L)、5M鹽酸(2.62L)和水(3，68L)，進行猝滅。在5E下攪拌所得漿液1小時34分鐘，過濾，依次用純水(1L,然后2.1L,處于5士5"C)和甲醇(2xlL，處于5±5匸)洗滌。在50r將固體真空干燥，得到標題化合物(742.9g)。LCMS:t駆=3.71分鐘；MH+=331，333中間體21:3-(4畫氨基-6國曱基畫l樂吲唑畫l-基)苯曱酸將3-(4-溴-6-甲基-lH-吲唑-l-基)苯甲酸(1450.5g，4.38mol)和碘化銅(I)(42.47g，0.22mol，5mol。/。)在氨水(0.88sg，13.5L)中的懸浮液在密封壓力容器內(nèi)加熱，直到產(chǎn)生7巴±0.3巴的壓力(內(nèi)容物溫度約78X:)。連續(xù)攪拌約兩天時間。將反應混合物冷卻到20"C，然后加入到帶有5MHC1涂氣器(scrubber)的可控實驗室反應器內(nèi)。將該溶液加熱回流，通過逐步提高內(nèi)容物的溫度至>卯"(終點pH值7.87),以脫除過量的氨。然后將反應混合物冷卻至60±3匸，并緩慢加入乙酸(725mL,12.7mol),以生成沉淀(終點pH值=5.68)。將該批料冷卻到5±3TC，并攪拌825分鐘。將漿液過濾，并用水(3x4.5L)洗滌。在50t:下，真空干燥固體，得到標題化合物(1112，3g)。LCMS:tRET=2.93分鐘；MH+-268中間體22:3-(4-氨基-6-甲基-l仏吲唑-l-基)苯曱酸曱酯在氮氣氣氛下，將乙酰氯(1000mL，11.5mol)緩慢地加入冷曱醇(10.84L，0土3C)中，同時保持溫度低于51C。將反應混合物在0土3匸下繼續(xù)攪拌35分鐘，然后加入3-(4-氨基-6-甲基-lJy-吲唑-l-基)苯甲酸(1084.2g，4.06mol)。將該反應混合物加熱回流2.5小時，然后通過蒸餾將其體積減至大約一半。加入乙酸異丙酯(10.84L)，保持溫度高于50X:,并在60X:下維持1小時。經(jīng)3小時將溶液冷卻至0"C，并在3土3"C的溫度下進一步老化約10小時。過濾沉淀，先后用冷的乙酸異丙酯:甲醇混合液(大約10:1，3.26L,3±3C)和冷的乙酸異丙酯(2.1L,3士3X:)洗涂。將固體在55"C下真空干燥，得到標題化合物的鹽酸鹽(933.2g):LCMS:tRE產(chǎn)3.20分鐘；MH+=282。將該物料(874.1g，2.76mol)在水(5,28L)和2-曱基四氫呋喃(8.7L)混合物中的一部分，用氫氧化鈉(先1M，2720mL,然后2M，13mL)進行處理，直到pH=7。分離有機相，并用水(6.1L)洗滌，水層萃取物用2-甲基四氫呋喃(4.4L)反萃取。蒸發(fā)合并的有機萃取物至近干，然后加入曱苯(4.4L)，蒸發(fā)混合物，得到標題化合物(767.4g)。LCMS:tRET=3.17分鐘；MH+-282中間體23:3-(4-{4-[5-氣-2-(甲氧基)苯基1-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基1氨基卜6-甲基-l-ZT-吲唑-l-基)苯曱酸甲酯將2-{2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-甲基丙基}-2-(三氟甲基)環(huán)氧乙烷(其可按照WO04/063163制備，96mg，0.33mmo1)、3-(4-氨基-6-甲基-l好-丐l唑-l-基)苯甲酸曱酯(85mg，0.3mmol)和三氟甲磺酸鐿(28mg，0.045mmol).在乙腈(0.4mL)中與若干分子篩一起攪拌。然后將所得混合物加熱至回流(80x:)過夜，隨后使之冷卻至室溫。將混合物傾入乙酸乙酯(5mL)中，先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，分離有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，用硅膠柱色譜(10%乙酸乙酯/環(huán)己烷洗脫)純化殘渣，獲得標題化合物(75mg),為白色固體。LCMS:tRET=4.08分鐘；MH+=574中間體24:3-(4-U(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-((三氟曱基)戊基氨基卜6-曱基-li7-吲唑-l-基)苯甲酸甲酯在室溫和氮氣氣氛下，將(2R)-2-(2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-曱基丙基卜2-(三氟甲基)環(huán)氧乙烷(530mg，1.81mmol)加入乙腈(2.5mL)中，接著加入3(4-氨基-6-曱基-l好-II引唑-l-基)苯甲酸甲酯(5卯mg，2.1mmol)和三氟甲碌酸鐿(197mg,0.37mmo1)。然后，將所得混合物加熱至回流(83"C)過夜，之后使之冷卻至室溫，用乙酸乙酯(7mL)稀釋。相繼用飽和碳酸氫鈉(10mL)和水(10mL)洗滌混合物，進行干燥和濃縮。然后用柱色譜(10%乙酸乙酯/環(huán)己烷)純化殘渣，經(jīng)濃縮后得到標題化合物(5訓mg)。LCMS:tRET=4.08分鐘；MH+-574實施例1:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-(U4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基l-2-羥基-4-曱基-2(三氟曱基)戊基]絲}-6-甲基-1樂吲唑-1-基)苯曱酰胺在3-(4{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基-IH畫巧l唑-l國基)苯曱酸(70mg，0.125mmo1)和HATU(47.5mg，0.125mmo1)的DMF(2.5mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.109mL，0.625mmo1),在室溫下攪拌溶液5分鐘。加入甘氨酸鹽酸鹽(34.6mg,0.313mmo1),在室溫下攪拌混合物過夜，然后在2MHCl(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配。分離有機層，用碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，用質(zhì)量定向的自動制備(系統(tǒng)B)純化此粗產(chǎn)物，得到標題化合物(62.5mg)。LCMS:tRET=3.59分鐘；MH+=616用手性HPLC在2英寸x20cmChiralpakAD柱上對該外消旋物料進行拆分(用庚烷EtOH2:8以75mL/分鐘的流量洗脫)，得到實施例l-A(對映異構(gòu)體A,15.2mg)和實施例l-B(對映異構(gòu)體B，17.5mg)。實施例l-A(對映異構(gòu)體A):分析型手性HPLC(25x0.46cmChiralpakAD柱，庚烷:EtOH2:8洗脫，1mL/分鐘):tRET=6.7分鐘LCMS:tRE產(chǎn)3.60分鐘；MH+-616實施例l-B(對映異構(gòu)體B):分析型手性HPLC(25x0.46cmChiralpakAD柱，庚烷:EtOH1:9洗脫，1mL/分鐘):tRET=11.3分鐘LCMS:tRET=3.60分鐘；MH+=616實施例2:N-(2-氨基-2-氧代乙基)陽3-(4-([4-[5-氟國2國(曱氧基)苯基國2-羥基畫4畫曱基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-甲基-l仏吲唑-l-基)-N-甲基苯甲酰胺58用與實施例1類似的方法，由3-(4-{[4-5-氟-2-(曱氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基-1&吲唑-1-基)苯甲酸和鹽酸肌氨酰胺制備。LCMS:tRET=3.57分鐘；MH+-630將86.2mg該外消旋材料用手性HPLC進行拆分(2英寸x20cmChiralpakAD柱，庚烷乙醇=4:6洗脫，流速75mL/min)，得到實施例2-A(對映異構(gòu)體A，28.7mg)和實施例2-B(對映異構(gòu)體B，31.5mg)。實施例2-A(對映異構(gòu)體A):分析型手性HPLC(25x0.46cmChiralpakAD柱，用庚烷:EtOH4:6洗脫，1mL/分鐘)tRET=10.9分鐘LCMS:tRET=3.58分鐘；MH+=630實施例2-B(對映異構(gòu)體B):分析型手性HPLC(25x0.46cmChiralpakAD柱，庚烷:EtOH4:6洗脫，1mL/分鐘)tRET=19.1分鐘LCMS:tRET=3.58分鐘；MH+=630實施例3:1^-[1(11)-2-氨基-1-曱基-2-氧代乙基-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-甲基-lH,引唑-l-基)苯甲酰胺用與實施例1類似的方法，從3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基1-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基l"ll&卜6-曱基-l樂吲唑-l-基)苯甲酸和鹽酸D-丙氨酰胺制備。LCMS:tRET=3.65分鐘；MH+-630將95.8mg該非對映異構(gòu)體的混合物用手性HPLC進行拆分，在2英寸x20cm59ChiralpakAD柱上，用庚烷EtOH2:8以75mL/分鐘的流速洗脫，得到實施例3-A(非對映異構(gòu)體A,42.4mg)和實施例3-B(非對映異構(gòu)體B，45.2mg)。實施例3-A(非對映異構(gòu)體A):分析型手性HPLC(25x0.46cmChiralpakAD柱，庚烷:EtOH2:8以1mL/分鐘洗脫)tRET=5.1分鐘LCMS:tRET=3.66分鐘；MH+=630實施例3-B(非對映異構(gòu)體B):分析型手性HPLC(25x0.46cmChiralpakAD柱，庚烷:EtOH2:8以1mL/分鐘洗脫)tRET=10.9分鐘LCMS:tRET=3.66分鐘；MH+-630實施例4:1^-[1(8)-2-氨基-1-曱基-2-氧代乙基-3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基1氨基}-6-甲基-1樂吲唑-1-基)苯曱酰胺用與實施例1類似的方法，從3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基1氨基}-6-曱基-1好-吲唑-1-基)苯甲酸和鹽酸L-丙氨酰胺，使用系統(tǒng)A通過質(zhì)量定向的自動制備進行純化而制備。LCMS:tRET=3.53分鐘；MH+-630實施例5:N-(2-氨基-l，l-二甲基-2-氧代乙基-3-(4-U4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基卜2陽羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-曱基-lH-吲唑-l-基)苯甲酰胺用與實施例1類似的方法，從3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基1氨基}-6-曱基-1樂吲唑-1-基)苯曱酸和2-曱基丙氨酰胺制備。LCMS:tRET=3.70分鐘；MH+=644將16mg這種外消旋材料用手性HPLC進行拆分，在25cmx2cmChiralpakAD柱上，用庚烷EtOH1:1以15mL/分鐘的流速洗脫，得到實施例5-A(對映異構(gòu)體A,6.0mg)和實施例5-B(對映異構(gòu)體B，5.2mg)。實施例5-A(對映異構(gòu)體A):分析型手性HPLC(25x0.46cmChiralpakAD柱，庚烷:EtOH1:1洗脫，1mL/分鐘)tRET=14.8分鐘LCMS:tRET=3.58分鐘；MH+=644實施例5-B(對映異構(gòu)體B):分析型手性HPLC(25x0.46cmChiralpakAD柱，庚烷:EtOH1:1洗脫，1mL/分鐘)tRET=23.8分鐘LCMS:tRET=3.58分鐘；MH+=644實施例6:1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-甲基-1^丐|唑-1-基)苯基羰基}七脯氨酰胺用與實施例1類似的方法，從3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-1好-吲唑-1-基)苯曱酸和L-脯氨酰胺，使用系統(tǒng)A通過質(zhì)量定向的自動制備進行純化而制備。LCMS:tRET=3.52分鐘；MH+=656實施例7:1-{[3-({4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基1-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基)-6-甲基-l仏丐l唑-l-基)苯基羰基卜D-脯氨酰胺用與實施例1類似的方法，從3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基1氨基}-6-甲基-1&吲唑-1-基)苯甲酸和D-脯氨酰胺制備。LCMS:tRET=3.63分鐘；MH+=656將118.8mg這種非對映異構(gòu)體的混合物用手性HPLC進行拆分，在2英寸x20cmChiralpakAD柱上，用庚烷EtOH1:9以75mL/分鐘的流速洗脫，得到實施例7-A(非對映異構(gòu)體A，59mg)和實施例7-B(非對映異構(gòu)體B，61mg)。實施例7-A(非對映異構(gòu)體A，2R異構(gòu)體)分析型手性HPLC(25x0.46cmChiralpakAD柱，庚烷:EtOH1:9洗脫，1mL/分鐘):tRET=8.4分鐘LCMS:tRET=3.63分鐘；MH+=656實施例7-B(非對映異構(gòu)體B，2S異構(gòu)體)分析型手性HPLC(25x0.46cmChiralpakAD柱，庚烷:EtOH1:9以1mL/分鐘洗脫):tRET=22.4分鐘LCMS:tRET=3.63分鐘；MH+=656實施例7-A:l-U3-(4-U(2R)-4-[5-氟-2(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基1氨基}-6-甲基-l仏吲唑-l-基)苯基l絲!-D-脯氨酰胺先后將N，N-二異丙基乙胺(0.017mL，0.098mmol)和HATU(7.8mg，0.02mmo1)加入到3-(4U(2R)-4-[5-氟-2(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基卜6隱曱基-l〃-P51唑-l-基)苯曱酸(llmg，0.0196mmol)的無水DMF((UmL)溶液中，在室溫、氮氣下，攪拌溶液10分鐘。加入D-脯氨酰胺(6mg，0.052mmo1)，將混合物在室溫下攪拌過夜，然后在水箱中放置6天。所得黃色溶液用甲醇稀釋至0.5mL，通過質(zhì)量定向的自動制備(系統(tǒng)B)進行純化。使含有產(chǎn)物的級分在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層用二氯曱烷再萃取，先后用水和鹽水洗滌合并的有機萃取物，通過疏水性玻璃料干燥，蒸發(fā)，得到標題化合物(4.7mg)。LCMS:tRET=3.51分鐘；MH+=656。分析型手性HPLC(25x0,46cmChiralcelOJ柱，庚烷:EtOH4:1，以lmL/分鐘洗脫)tRET=13.9分鐘。使用與此同樣的分析型手性HPLC系統(tǒng)，顯示前面實施例7分離的非對映異構(gòu)體tRET=13.8分鐘(實施例7-A，)和tRET=20.9分鐘(實施例7-B)。方法A:方法B:在氮氣下以及將溫度調(diào)節(jié)到20士3X:的情況下，將3-(4{[4-5-氟-2(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基-l^-吲唑-l-基)苯甲酸(464,3g，0.83mol),加入到DMF(2.8L)中，接著加入N，N-二異丙基乙胺(434mL，3eq)和HATU(331g,1.05eq)。然后在20土3X:下攪拌所得混合物大約1小時。隨后加入D-脯氨酰胺(115g，l.Omol)，在20土3X:下攪拌所得混合物，直至反應完畢(大約2小時)。在該混合物中加入水(4.6L),將產(chǎn)物萃取到TBME(3x2.8L)中。合并的TBME萃取物用飽和鹽水(2x約4.5L)洗滌，然后在減壓條件下濃縮至干，最終在40"C下真空干燥，得到標題化合物及其2S非對映異構(gòu)體(l-U3-(4-U(2S)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基1氨基}-6-甲基-l〃-吲唑-l-基)苯基羰基)-D-脯氨酰胺)的混合物(512.1g)'LCMS:tRET=3.53分鐘；MH+-656使用VarianSD-2800GPrepHPLC系統(tǒng)，通過手性HPLC將86g類似制得的材料拆分成其非對映異構(gòu)體，所述系統(tǒng)配備填充有ChiralpakAD20微米手性固定相的75mmi.d.x250mm制備HPLC柱。將該外消旋體溶解于乙醇(以每15mL中1.5g到2.7g為一批)，注射到柱上。所述柱用1:1乙醇曱醇，以140mL/分鐘的流速洗脫大約15至18分鐘，然后以530mL/分鐘的流速洗脫第二洗脫(secondeluting)異構(gòu)體。收集第一洗脫2R非對映異構(gòu)體，作為從8.8分鐘至14.6分鐘之間典型洗脫的級分。收集從14.6分鐘到16.2分鐘之間典型洗脫的混合級分，使用同樣的方法對這些級分進行蒸發(fā)和再處理。將含有第一洗脫非對映異構(gòu)體的級分蒸發(fā)，得到含有1%相反非對映異構(gòu)體的l-U3-(4-U(2R)-4-5-氟-2(甲氧基)苯基2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基卜6-曱基-lH-吲唑-l-基)苯基羰基H)-脯氨酰胺(2R非對映異構(gòu)體，39.7g)。l國U3-(4-U(2R)-4-[5-氟陽2(甲氧基)苯基l-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基l氨基卜6-曱基-1仏吲唑-1-基)苯基1羰基卜D-脯氨酰胺(2R非對映異構(gòu)體):分析型手性HPLC(25x0.46cmChiralpakAD-H柱，1:1乙醇甲醇，以0.7mL/分鐘洗脫，柱溫40X:):tRET=8.7分鐘(2S異構(gòu)體tRET=14.9分鐘)。使一批相似制備的l-U3-(4-([(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-曱基-lH-吲唑-l-基)苯基羰基)-D-脯氨酰胺從曱苯中重結(jié)晶。將l畫([3-(4-U(2R)-4-[5-氟-2(曱氧基)苯基2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基卜6-甲基-:Uy-吲唑-l-基)苯基l羰基)-D-脯氨酰胺(221g)于50士3X:加到甲苯(5.52L)中。使溶液澄清并加入曱苯管道洗液(440mL)。然后，將混合物在50土3X:下攪拌45分鐘，之后經(jīng)約1小時冷卻至20土3X:。使?jié){液在20土3X:下老化大約2小時，然后冷卻到IO土3"C并老化95分鐘。在真空下濾出固體，用曱苯(經(jīng)預過濾，2x660mL)洗滌，在6380"C下真空干燥至恒重，得到標題化合物(181g)。熔點開始(DSC)114"CLCMS:tRET=3.52分鐘；MH+=656特征XRPD角度和d-間距記錄于表1中。表l26/°d-間多巨/人5.715.47.112.48.210.710.08.910.88.2實施例8:N-[(lS)-2-氨基-l-(羥基甲基)-2-氧代乙基I-3-(4-U4-5-氟-2-(曱氧基)苯基卜2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基1絲}-6-曱基-1樂吲唑-1-基)苯曱酰胺OH與實施例1類似地，用質(zhì)量定向的自動制備系統(tǒng)A進行純化，從3-(4-{[4-5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-甲基-l仏吲唑-l-基)苯甲酸和L-絲氨酰胺制備。LCMS:tRET=3.40分鐘；MH+-646實施例9:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-U4-5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-曱基-li7-吲唑-1-基)-N-甲基苯曱酰胺o將N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基^J^-6-曱基-l好-吲唑-l-基)-N-甲基苯甲酰胺(55.1mg,0.0875mmol)溶解于無水二氯曱烷(0.2mL)中，在氮氣下冷卻至-78X:(cardice/丙酮浴)。然后分批加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液)(0.435mL,0.435mmo1),5分鐘之后，使混合物升溫至室溫。反應液在室溫下攪拌6小時，再次冷卻到-78X:,并用甲醇(lmL)進行猝滅。當加入更多的二氯甲烷(lmL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)時，反應液升溫至室溫，將混合物劇烈攪拌，然后倒在疏水性玻璃料上，收集二氯甲烷層，在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用質(zhì)量定向的自動制備(系統(tǒng)B)純化。合并包含產(chǎn)物的級分，在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配。水層用二氯甲烷反萃取兩次以上，先后用水和鹽水洗滌合并的有機萃取物，通過疏水性玻璃料干燥，并真空蒸發(fā)，得到標題化合物(17,2mg).LCMS:tRET=3.41分鐘；MH+=616實施例10:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-U4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基1氨基}-6-甲基-1好-吲唑-1-基)苯甲酰胺o與實施例9類似地，從1\-(2-#^-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-l丑-丐l唑-l-基)-N-苯甲酰胺制備。LCMS:tRET=3.43分鐘；MH+=602實施例11:N-[(lR)-2-氨基-l-甲基-2-氧代乙基-3-(4-f[4-[5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基]氨基}-6-曱基-l樂吲唑-l-基)苯曱酰胺o與實施例9類似地，從N-(lR)-2-氨基-l-甲基-2-氧代乙基I-3-(4-U4-5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-曱基-lH-吲唑-l-基)苯曱酰胺LCMS:tRET=3.49分鐘；MH+=616實施例12:1-{3-(4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-曱基-l樂吲唑-l-基)苯基]羰基》-D-脯氨酰胺65NH'除了升溫至室溫后將反應液放置過夜而不是放置六個小時之外，與實施例9相似地，從1-{[3-(4-{[4-(5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基1氨基}-6-甲基-l仏吲唑-l-基)苯基羰基卜D-脯氨酰胺制備。LCMS:tRET=3.32分鐘；MH+-642實施例13:3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基-l好-丐l唑-l-基)-N-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基苯曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>與實施例1類似地，使用系統(tǒng)A通過質(zhì)量定向的自動制備進行純化，從3(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基1-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-曱基-l好-吲唑-l-基)苯甲酸和N，-甲基甘氨酰胺制備。LCMS:tRET=3.54分鐘；MH+-630實施例14:N-[(lS)-2-氨基-l-甲基-2-氧代乙基-3-(4-U4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基畫2畫羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-l樂吲唑-l-基)-N-甲基苯甲酰胺將N,N-二異丙基乙胺(0.044mL,0.25mmol)和HATU(20.1mg，0.053mmol)加入到N-U3-(4-U4-[(5-氟-2-(曱氧基)苯基卜2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基]氨基)-6-曱基畫I^畫丐l唑-l-基)苯基l羰基J畫N-曱基-L-丙氨酸(32.4mg，0.05mmol)的DMF(lmL)溶液中，于室溫、在氮氣下攪拌溶液10分鐘。加入含有氨的二噁烷(5M，l.OlmL,5.05mmo1)。將混合物在室溫下攪拌過夜。該混合物用曱醇稀釋，通過質(zhì)量定向的自動制備(系統(tǒng)B)純化，使含有產(chǎn)物的級分在二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機相，與二氯曱烷二次萃取物合并，用水洗滌兩次，通過疏水性玻璃料干燥，蒸發(fā)，得到標題化合物(llmg)。LCMS:tRET=3.52分鐘；MH+-644實施例15:N-[(111)-2-氨基-1-曱基-2-氧代乙基-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基1-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基1絲}-6-甲基-l樂吲唑-l-基)-N-曱基苯甲酰胺o與實施例14相似，從N-U3-(4-《[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基l氨基卜6-曱基-l開-吲唑-l-基)苯基羰基卜N-曱基-D-丙氨酸和氨制備。LCMS:tRET=3.52分鐘；MH+=644實施例16:N-[(lR)-2-氨基-l-(羥基曱基)-2-氧代乙基]-3-(4-U4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基1-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-lH-丐l唑-l-基)-苯甲酰胺與實施例14相似，由N-([3-(4-U4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基卜6-曱基-l樂吲唑-l-基)苯基羰基卜D-絲氨酸和氨制備。LCMS:tRET=3.41分鐘；MH+=646實施例17:1-{3-(4-{[(2R)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基卜6-曱基-l仏吲唑-l-基)苯基l羰基)D-脯氨酰胺NK將l-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨67基)-6-曱基-Lff-吲唑-l-基)苯基l羰基)D-脯氨酰胺(340mg，0.5185mmol)溶解于無水二氯甲烷(12mL)中，在氮氣下冷卻至-78"C(cardice/丙酮浴)。然后分批加入三溴化硼(l.OM二氯曱烷溶液，2.57mL，2.57mmo1)，5分鐘以后使攪拌的混合物在氮氣下緩慢升至室溫。4小時之后，LCMS提示有些許反應發(fā)生，將混合物再次冷卻到-78X:,并補加三溴化硼(1.0M在二氯甲烷中，2mL,2mmo1)，然后將此混合物在室溫下攪拌過夜。LCMS依然指示反應尚未完成，將混合物再次冷卻到-78",并再次加入三溴化硼(1.0M在二氯甲烷中，2mL，2mmo1)，將混合物再度冷卻到-78"之前，在室溫下攪拌3小時。通過逐步加入曱醇(5mL)進行猝滅。當加入更多的二氯甲烷(30mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)并將混合物劇烈攪拌5分鐘時，反應物升至溫室溫。有機相通過疏水性玻璃料進行分離，并進行真空蒸發(fā)。用質(zhì)量定向的自動制備系統(tǒng)純化該粗產(chǎn)物。合并含產(chǎn)物的級分，使之在二氯曱烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機層先后用水和鹽水洗滌，并通過疏水性玻璃料干燥，在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物(98mg)。LCMS:tRET=3.36分鐘；MH+-642多晶型物實驗按以下方法制備結(jié)晶形式的l-U3-(4-U(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基)-6-甲基-l樂吲唑-l-基)苯基羰基)D-脯氨酰胺在無定形1-{|3-(4-{[(210-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基)-6-曱基-:Lff-吲唑-l-基)苯基羰基)D-脯氨酰胺(25mg)中加入曱苯(0.5mL)，對所得漿液進行溫度循環(huán)(在每一個小時期間從O"C到40"C)，持續(xù)2.5天。于室溫在壓力下迫使溶劑通過玻璃料，分離得到固體，然后在環(huán)境溫度下在空氣中干燥1-2天。用DSC(差示掃描量熱法)和XRPD(X射線粉末衍射)對所得的結(jié)晶形式進行表征。差示掃描量熱法(DSC)使用序列號為1000-0126的TAQ1000熱量計獲得結(jié)晶1-{[3-(4-{[(211)-4-5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基1氨基}-6-曱基-l樂吲唑-l-基)苯基羰基JD-脯氨酰胺的DSC熱分析圖。將樣品稱重到一個鋁盤中，盤蓋放在頂部并輕輕地邊緣壓攏，但不將盤密封。使用每i分鐘iox:的加熱速率實施該實驗。實驗數(shù)據(jù)示于圖1中。X射線粉末衍射(XRPD)結(jié)晶l-U3-(4-U(2R)-4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基卜6-甲基-l樂吲唑-l-基)苯基]羰基)D-脯氨酰胺的X射線粉末衍射(XRPD)圖示于圖2中。在PANalyticalX'PertPro粉末衍射儀上獲得該數(shù)據(jù)，所述粉末衍射儀的型號為PW3040/60,序列號為DY1850,使用XCelerat檢測器。測定條件為輻射CuKa，發(fā)生器電壓40kV，發(fā)生器電流:45mA，起始角度2.0。26，終止角度40.0。26，步幅0.0167°26，每步時間:31.75秒。樣品的制備在Si晶片(wafer)(零背景)板之上，敷上幾毫克樣品形成一薄層粉末。XRPD特征角和d-間距記錄在表2中。固態(tài)形式的特征峰匯總在表2中，并附有計算的晶格間距，使用Highscore軟件測量峰位置。表22G/od國間距/A4.121.75.715.57.112.48.210.89.09.810.08.910.78.211.47.812.86.913.46.614.16.314.56.115.65.717.65.018.04.918.74.720.64.321.04.2藥物組合物實驗鼻內(nèi)使用的組合物在以下組合物中，數(shù)量表示為基于該組合物總重量的重量百分比。方法69將l-U3-(4-U(2R)陽4-[5誦氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-甲基-2腸(三氟甲基)戊基氨基卜6-曱基-lH-吲唑-l-基)苯基羰基卜D-脯氨酰胺(10mg±lmg)稱量入閃爍管(scintillationvial)中，用Giluson吸液管加入5mL合適的載體。對每一混合物進行超聲波處理2分鐘，并偶爾用手搖動，以確保分散和濕潤完全。然后將樣品置于機械搖混器上，輕輕地搖動過夜?；鞈乙菏褂美缫韵沦x形劑制備l-{[3-(4-{[(2RM-[5-氟-2-(甲氧基)苯基1-2-羥基4-甲基-2-(三氟曱基)戊基1絲}-6-曱基-l樂吲喳-l-基)苯基aj^-D-脯氨酰胺的混懸綠合物l畫U3畫(4-U(2R)-4國[5畫氟畫2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-甲基-l樂吲唑-l-基)苯基羰基卜D-脯氨酰港F0.2%木糖醇4.5%山梨酸鉀0.3%EDTA(二水合乙二胺四乙酸二鈉)0.015%檸檬酸鈉1.48%檸檬酸0.96%失水山梨醇聚氧乙氧烯(20)酸油酸酯0.005%水加至100%溶液使用以下賦形劑制備l-U3-(4-U(2R)-4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基]氨基卜6-曱基-l^吲唑-l-基)苯基l羰基l-D-脯氨酰胺的溶液組合物l-U3陽(4國U(2R)-4-[5-氟畫2國(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-曱基-l好-吲唑-l-基)苯基羰基卜D-脯氨酰胺0.2%木糖醇4.5%山梨酸鉀0.3%EDTA(二水合乙二胺四乙酸二鈉)0.015%檸檬酸鈉1.48%檸檬酸0.96%失水山梨醇聚氧乙氧烯(20)醚油酸酯1.0%水至100%生物學實驗體外數(shù)據(jù)糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合試驗通過評估化合物與Alexa555熒光標記的地塞米松衍生物竟爭的能力測定它們結(jié)合糖皮質(zhì)激素的能力。將化合物溶解并稀釋于DMSO中，直接轉(zhuǎn)移到試驗板上。將熒光地塞米松和部分純化的全長糖皮質(zhì)激素受體連同穩(wěn)定GR蛋白的緩沖劑組分(包括穩(wěn)定化肽(Panvera目錄號P2815))—起加到板上，于暗處室溫孵育2小時。測量混合物熒光極化信號的減弱來分析熒光配體的置換，從而評估每個化合物的結(jié)合。實施例1、1畫A、l-B、2、2-A、2國B、3、3畫A、3-B、4、5、5畫A、5-B、6、7、7-A、7-B和815在本試驗中顯示糖皮質(zhì)激素結(jié)合的pIC5()>7。糖皮質(zhì)激素介導的NFkB活性的反式抑制作用按照先前Ray,K.P.、Farrow,S.、Daly,M.、Talabot，F(xiàn),和Searle，N."InductionoftheE畫selectinpromoterbyinterleukin1andtumornecresisfactoralpha,andinhibitionbyglucocorticoids"BiochemicalJournal(1997)328:707-15所描述的，在NFkB依賴性ELAM啟動子遠端區(qū)域的控制下，將人A549肺上皮細胞用基因工程方法處理，使其含有分泌的胎盤堿性磷酸酶基因。將化合物溶解并稀釋于DMSO中，直接轉(zhuǎn)移到試驗板中，以使DMSO的終濃度為0.7%。加入細胞(40K/孔)后，將板孵育1小時，然后加入3ng/ml人重組TNFa。繼續(xù)孵育16小時后，加入0.7體積試驗緩沖液(lmg/ml對硝基苯基磷酸酯(溶于1M二乙醇胺中)、0.28MNaCl、0.5mMMgCl2)，然后于405nM處測定光密度隨時間的變化以測定堿性磷酸酶的活性。構(gòu)建劑量反應曲線，從該曲線估計pECso值。實施例1、l-A、2、2畫A、2-B、3、3-A、4、5、5-A、6、7、7-A和8~17在本試驗中顯示pEC50>8.5。孕酮受體活性試驗將含CV-1細胞(密度為80%融合)的T225燒瓶用PBS洗滌，用0.25%胰蛋白酶將細胞從瓶上分離下來，用SysmexKX-21N計數(shù)。將細胞用含10%Hyclone、2mML-谷氨酸和1%Pen/Strep的DMEM稀釋成140個細胞/^U,并用10%PRb-BacMam和10%MMTV-BacMam轉(zhuǎn)導。將70ml細胞混懸液分配到含所需濃度化合物的白色Nunc384孔板的各個孔中。將板于暗處孵育10分鐘，然后在Viewlux讀板儀上讀數(shù)。構(gòu)建劑量反應曲線，從該曲線估計pEC5o值。實施命l畫B、2、2畫A、2-B、3-B、5-B、6、7、7曙A、7-B、8~10、12、14~17在本試驗中顯示pEC50<8。在根據(jù)其在上述試驗中的活性描述各實施例中，將理解，至少一種異構(gòu)體，例如異構(gòu)體混合物(如外消旋體)中的一中對映異構(gòu)體具有所描述的活性。另一對映異構(gòu)體可能具有類似的活性、較少活性、無活性或在功能性試驗中可能具有某些拮抗劑活性。體內(nèi)數(shù)據(jù)雄性CD大鼠鼻內(nèi)劑量給予LPS引起中性白細胞增多癥化合物/栽體預處理用異氟烷(5%,2L/min02，1L/minNO)麻醉150-200g的雄性CD大鼠，使之垂直固定，用lOOfilGilson滴管劑量給予試驗化合物或載體(0.2%吐溫80鹽水溶液)，每鼻孔給予25pl劑量體積(dosevolume)。滴管端部插入鼻孔約3mm，滴入給予物質(zhì)。劑量給藥后，將動物置于仰位以待從麻醉中恢復。LPS攻擊方案給予化合物或栽體約30分鐘后，將大鼠再次作如上麻醉，然后以同樣方式給予磷酸鹽緩沖鹽水載體(PBS)或10mg/ml脂多糖(LBS),25jil/鼻孔。鼻灌洗方案在PBS/LBS攻擊4小時后，用腹腔內(nèi)給予過量戊巴比妥鈉對動物進行淘汰。暴露氣管，作一小切口，順著鼻腔插管。然后用15ml鼻洗液(NAL)(3.72gEDTA和lg牛血清白蛋白，溶于1升PBS中)。將NAL樣本于1300rpm離心分離7分鐘，所得細胞沉淀再懸浮于0.5mlNAL液體中，用100nl作FACS分析以確定中性白細胞計數(shù)。中性白細胞計數(shù)表示為每毫升NAL原體積的數(shù)目。噁唑酮誘導的小鼠耳朵皮膚遲發(fā)型超敏反應模型(DTH)致敏方案致敏前在所有小鼠(雌性BALB/c10-14g，CharlesRiver,UK)腹側(cè)先剃毛，使致敏劑與皮膚更好地接觸。背景組動物僅施用載體(l份橄欖油、4份丙酮)。在剃毛后的腹側(cè)局部施用50fil2.5%噁唑酮溶液(25mg/ml)。5天后在麻醉(5%異氟烷、2L/min02)下用工程測徑器測量耳朵的厚度?；衔飫┝糠桨冈诠羟?小時和攻擊后3小時，于麻醉下在動物的右耳上局部給予10^1載體(乙醇)或化合物溶液。攻擊方案72于麻醉下，用0,25%噁唑酮溶液(在l份橄攬油和4份丙酮中，2.5mg/ml,在每耳背面上施用20nl)對動物進行攻擊。攻擊后24小時，再次測量耳朵的厚度。從攻擊組和化合物處理組的耳朵平均厚度減去背景組動物的耳朵平均厚度，得到由各種處理引起的耳朵厚度的特異性增加。未作處理的左耳指示出受試化合物的全身性活性。在試驗的體內(nèi)模型系統(tǒng)中，發(fā)現(xiàn)H[3-(4-U(2R)-4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基l-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-1」V-吲唑-l-基)苯基I羰基》-D-脯氨酰胺具有類似于或大于丙酸氟替卡松的效力。貫穿說明書及隨附的權(quán)利要求，除非上下文另有需要，詞語"包含"及其變化，如"包括"和"含有"將理解為暗示包括所述的整數(shù)或步驟或整數(shù)組，但不排除任何其它整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組.本說明書和權(quán)利要求構(gòu)成的本申請可用作其后任何申請的優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)。這樣的后續(xù)申請可涉及本文描述的任何特征或特征的組合。它們可以是產(chǎn)品、組合物、方法或用途權(quán)利要求的形式，并可通過實施例包括隨附的權(quán)利要求，且不受限制。本申請中所述的專利和專利申請均引入本申請作為參考。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其生理功能衍生物其中A1表示5-氟-2-甲氧基-苯基或5-氟-2-羥基-苯基；R1表示-N(R2)C(R3)(R4)CONHR5或R2表示氫或甲基；R3表示氫且R4表示氫、甲基或羥基甲基，或者R3和R4各自表示甲基；以及R5表示氫或甲基。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中V表示5-氟-2-甲氧基-苯基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中W表示。4.如實施例117任一個中所描述的化合物或其生理功能衍生物。5.—種化合物，它是N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基]絲}-6-甲基-1好-吲唑-1-基)苯甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基1氨基}-6-甲基-1好-吲唑-1-基)苯甲酰胺(對映異構(gòu)體A);N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-曱基-1樂吲唑-1-基)苯甲酰胺(對映異構(gòu)體B);N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基)-6-甲基-l樂吲唑-l-基)-N-甲基苯甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-5-氟-2-(甲氧基)苯基1-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基)-6-曱基-l樂吲唑-l-基)-N-甲基苯甲酰胺(對映異構(gòu)體A);N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-15-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基卜6-曱基-l及-吲唑-l-基)-N-曱基苯甲酰胺(對映異構(gòu)體B);N-[(lR)-2-氨基-l-曱基-2-氧代乙基-3-(4-([4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基1絲}-6-甲基-l樂吲唑-l-基)苯甲酰胺；N-[(lR)-2-氨基小甲基-2-氧代乙基-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-曱基-1仏吲唑-1-基)苯甲酰胺(非對映異構(gòu)體A);N-[(lR)-2-氨基小曱基-2-氧代乙基-3-(4-{[4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基卜6-曱基-lF-吲唑-l-基)苯甲酰胺(非對映異構(gòu)體B);N-[(lS)-2-氨基-l-曱基-2-氧代乙基卜3-(4-U4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基卜2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基絲}-6-甲基-1仏吲唑-1-基)苯曱酰胺；N-(2-氨基-l，l-二甲基-2-氧代乙基)-3-(4-U4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基^&}-6-甲基-l樂吲唑-l-基)苯甲酰胺；N-(2國氨基-l，l畫二曱基-2畫氧代乙基)畫3畫(4畫U4-[5國氟畫2畫(曱氧基)苯基畫2畫羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-1仏吲唑-1-基)苯甲酰胺(對映異構(gòu)體A);N-(2畫氨基國l，l曙二甲基-2-氧代乙基)-3畫(4-U4-[5-氟畫2畫(甲氧基)苯基-2-羥基國4-甲基-2-(三氟曱基)戊基]氨基}-6-甲基-1^-吲唑-1-基)苯曱酰胺(對映異構(gòu)體B);1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-曱基-lf引唑-l-基)苯基羰基卜L-脯氨酰胺；1-{[3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-曱基唑-l-基)苯基羰基)-D-脯氨酰胺；1-{[3畫(4畫{[4-[5國氟畫2腸(甲氧基)苯基]-2-羥基-4國甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-甲基-l仏丐l唑-l-基)苯基]羰基卜D-脯氨酰胺(非對映異構(gòu)體A);1-{3-(4-{[4-5-氟-2-(甲氧基)苯基1-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基1氨基}-6-甲基-l好-吲唑-l-基)苯基]羰基卜D-脯氨酰胺(非對映異構(gòu)體B);N-[(lS)-2-氨基-l-(羥基曱基)-2-氧代乙基1-3-(4-{[4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基卜2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基]絲}-6-甲基-l仏丐l唑-l-基)苯曱酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基氨基}-6-曱基-l払吲唑-l-基)-N-甲基苯甲酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-lH-叼l唑-l-基)苯曱酰胺；N-(lR)-2-氨基-l-甲基-2-氧代乙基j-3-(4-U4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-甲基-1^-吲唑-l-基)苯曱酰胺；1-{3-(4-{[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基1氨基}-6-甲基唑-l-基)苯基]羰基卜D-脯氨酰胺；3國(4-{4-5-氟-2-(甲氧基)苯基]-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基]氨基}-6-曱基-lH-吲唑-l-基)-N-[2-(曱基氨基)-2-氧代乙基I苯甲酰胺；N-(lS)-2-氨基-l-甲基-2-氧代乙基l-3-(4-U4-[5-氟-2-(曱氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟甲基)戊基]絲}-6-甲基-l仏吲唑-l-基)-N-甲基苯甲酰胺；^(1尺)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基1-3-(4-{4-{5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-甲基-2-(三氟曱基)戊基氨基卜6-甲基-l好-吲唑-l-基)-N-曱基苯甲酰胺；N-[(lR)-2-氨基-l-(羥基曱基)-2-氧代乙基-3-(4-([4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基-2-羥基-4-曱基-2-(三氟曱基)戊基絲}-6-曱基-1及-吲唑-1-基)苯曱酰胺；l-([3畫(4畫U(2R)-4-(5-氟-2國羥基苯基)-2-羥基-4國甲基陽2畫(三氟曱基)戊基氨基卜6畫曱基-l仏吲唑-l-基)苯基羰基i-D-脯氨酰胺；或其生理功能衍生物。6.化合物，其為1-{[3-(4-{[(漢)-4-5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-曱基J-(三氟甲基)戊基l氨基^6-甲基-l樂吲唑-l-基)苯基l羰基卜D-脯氨酰胺；或其生理功能衍生物。7.化合物，其為l-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟國2國(曱氧基)苯基-2-羥基隱4畫甲基陽2畫(三氟曱基)戊基氨基》-6-甲基-l仏吲唑-l-基)苯基羰基卜D-脯氨酰胺。8.化合物，其為結(jié)晶形式的l-{[3-(4-{[(2R)-4-[5-氟-2-(甲氧基)苯基卜2-羥基-4-甲基-2-(三氟甲基)戊基氨基}-6-曱基-1及-吲唑-l-基)苯基羰基卜D-脯氨酰胺或其生理功能衍生物。9.權(quán)利要求18任一項所述的化合物或其生理功能衍生物，用于人藥或獸藥。10.權(quán)利要求18任一項所述的化合物或其生理功能衍生物，用于治療炎性和/或過敏性疾病。11.權(quán)利要求18任一項所述的化合物或其生理功能衍生物，用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、COPD、變態(tài)反應和/或鼻炎。12.權(quán)利要求18任一項所述的化合物或其生理功能衍生物，用于治療鼻炎。13.權(quán)利要求18任一項所述的化合物或其生理功能衍生物，用于治療皮膚病患者。14.權(quán)利要求18任一項所述的化合物或其生理功能衍生物，用于治療濕疹、銀屑病、過敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎、瘙癢癥和/或超敏反應患者。15.權(quán)利要求18任一項所述的化合物或其生理功能衍生物在制備治療炎性和/或過敏性疾病患者的藥物中的用途。16.權(quán)利要求18任一項所述的化合物或其生理功能衍生物在制備治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、孝喘、變態(tài)反應和/或鼻炎患者的藥物中的用途。17.權(quán)利要求18任一項所述的化合物或其生理功能衍生物在制備治療鼻炎患者的藥物中的用途。18.權(quán)利要求18任一項所述的化合物或其生理功能衍生物在制備治療皮膚病患者的藥物中的用途。19.權(quán)利要求18任一項所述的化合物或其生理功能衍生物在制備治療濕疹、銀屑病、過敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎、瘙癢癥和/或超敏反應患者的藥物中的用途。20.治療患有炎性和/或過敏性疾病的人或動物對象的方法，所述方法包括給予所述人或動物對象有效量的權(quán)利要求l-8任一項所述的化合物或其生理功能衍生物。21.治療患有類風濕性關(guān)節(jié)炎、哞喘、COPD、變態(tài)反應和/或鼻炎的人或動物對象的方法，所述方法包括給予所述人或動物對象有效量的權(quán)利要求l-8任一項所述的化合物或其生理功能衍生物。22.治療患有鼻炎的人或動物對象的方法，所述方法包括給予所述人或動物對象有效量的權(quán)利要求l-8任一項所述的化合物或其生理功能衍生物。23.治療患有皮膚疾病的人或動物對象的方法，所述方法包括給予所述人或動物對象有效量的權(quán)利要求l-8任一項所述的化合物或其生理功能衍生物。24.治療患有濕疹、銀屑病、過敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎、瘙癢癥和/或超敏反應的人或動物對象的方法，所述方法包括給予所述人或動物對象有效量的權(quán)利要求l-8任一項所述的化合物或其生理功能衍生物。25.藥物組合物，其包含權(quán)利要求l-8任一項所述的化合物或其生理功能衍生物，如果需要，所述化合物或其生理功能衍生物與一種或多種生理上可接受的稀釋劑和/或栽體混合。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述組合物適合鼻內(nèi)遞送。27.藥物氣霧劑組合物，其包含權(quán)利要求l-8任一項所述的化合物或其生理功能衍生物，以及作為拋射劑的碳氟化合物或含氫的氯氟烴或其混合物，任選地與表面活性劑和/或助溶劑組合。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物氣霧劑組合物，其中拋射劑選自l,l，l，2-四氟乙烷、1,1，1，2，3，3，3畫七氟-正丙烷及其混合物。29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其進一步包含另一種治療活性劑。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中所述另一種治療活性劑是02-腎上腺素受體激動劑。31.藥物組合物，其包含權(quán)利要求l-8任一項所述的化合物或其生理功能衍生物，以及PDE4抑制劑。32.藥物組合物，其包含權(quán)利要求l-8任一項所述的化合物或其生理功能衍生物，以及抗組胺藥。33.—種組合，其包含權(quán)利要求l-8任一項所述的化合物或其生理功能衍生物，以及一種或多種其它治療活性劑。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合，其中所述治療活性劑是P2-腎上腺素受體激動劑。35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合，其中所述治療活性劑是PDE4抑制劑。36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的組合，其中所述治療活性劑是抗組胺藥。37.權(quán)利要求1-8任一項所述式(I)化合物或其生理功能衍生物的制備方法，其包括a)將式(II)的羧酸(II)其中V如權(quán)利要求1所定義，與胺HN(R"C(R"(R,C02H或D-或L-脯氨酸偶聯(lián)，然后與R5-NH2二次偶聯(lián)，其中R2、R3、114和115如權(quán)利要求1所定義。38.式(V)的化合物(II)其中A1如權(quán)利要求1所定義，與胺HN(R2)C(R3)(R4)CONHR5或偶聯(lián)，其中R2、R3、W和RS如權(quán)利要求1所定義；或b)將式(II)的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中pi是酯保護基。39.式(X)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(X)其中pi是酯保護基。全文摘要本發(fā)明提供式(I)化合物、包含該化合物的藥物組合物以及該化合物在制備藥物，尤其是炎癥和/或過敏性疾病的治療藥物中的用途。文檔編號C07D231/56GK101472898SQ200780022851公開日2009年7月1日申請日期2007年4月18日優(yōu)先權(quán)日2006年4月20日發(fā)明者A·W·J·庫珀,D·豪斯,G·R·伍蘭,I·M·麥萊,K·比加迪克申請人:葛蘭素集團有限公司