專利名稱：：用于治療充血性心力衰竭的組合物及方法用于治療充血性心力衰竭的組合物及方法本發(fā)明一般地涉及GLP-1分子或其激動劑和類似物的應(yīng)用，并涉及毒蜥外泌肽(胰高血糖素樣肽抑制劑，exendin)分子或其激動劑和類似物的應(yīng)用，更具體地，涉及這些分子在預(yù)防或治療充血性心力衰竭中的應(yīng)用。用于本發(fā)明方法的藥物組合物也被公開。本發(fā)明進一步涉及用于治療糖尿病、用于預(yù)防高血糖癥和用于減少對象食物^聶入的組合物及方法。
背景技術(shù)：
：胰高血糖素樣肽-l[7-36]酰胺(也稱為GLP-[7-36]NH2或GLP-1)是胰高血糖素原基因的產(chǎn)物。它主要從腸道被分泌進血漿并產(chǎn)生與胰腺和胃腸道功能相關(guān)的多種生物效應(yīng)。親代肽胰高血糖素原(PG)具有眾多取決于起源的組織產(chǎn)生其它肽產(chǎn)物的剪切位點，所述肽產(chǎn)物包括胰腺中的胰高血糖素(PG[32-62])和GLP-1[7-36]NH2(PG[78-107])與腸的L細胞中的GLP-l[7-37](PG[78-108])和GLP曙l[7-36]麗2(PG[78-107]),其中GLP-1[7-36]NH2(78-107PG)是主要的產(chǎn)物。如本文應(yīng)用的GLP-1[7-36]NH2，或一般地，只是"GLP-1"，具有促胰島素(insulinotropic)作用，刺激胰島素從胰腺P-細胞分泌；GLP-1也抑制胰高血糖素從胰腺a-細胞分泌(Orskov，etal.，D/a^fes,42:658-61,1993;D，Alessio,etal"/C〃"./打ve"，97:133-38,1996)。GLP-1被報道抑制胃排空(WilliamsB,etal"J.C//w.E"do"/m/.Mw"Z).,81(l):327-32,1996;WettergrenA，etal"Dz'g.Scz"38(4):665-73,1993),和胃酸分泌(SchjoldagerBT，etal"D/g.Z)/&34(5):703-8，1989;O;HalloranDJ,etal.，J.Em/ocr/wo/.,126(1):169國73,1990;WettergrenA,etal.，"/g.ZXy.5W.，38(4):665-73，1993)。已經(jīng)報道了腦室內(nèi)給予GLP-1的利尿的、antidypsogenic作用，但是，該報道聲稱外周腹膜內(nèi)注射GLP-1沒有這樣的作用(Tand-Christensen"a/.,^m.乂尸/z，,'o/.，271:R848-56，1996)。在其羧基端具有額外的甘氨酸殘基的GLP-l[7-37]也刺激人體內(nèi)的胰島素分泌(Orskov"D/"6efes，42:658-61，1993)。被認(rèn)為負責(zé)GLP-1的促胰島素效果的跨膜G蛋白腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)受體已經(jīng)從大鼠胰島cDNA文庫中被克隆(Thorens,A^f/.」c^/.5W.f7&489:8641-45,1992)。胰高血糖素和胰高血糖素樣肽已經(jīng)^皮發(fā)現(xiàn)具有不同的心血管作用。胰高血糖素已經(jīng)被報道具有正性變力和變時(positiveinotropicandchronotropic)作用，在正常個體中產(chǎn)生動脈血壓的少許增高，并影響局部血液循環(huán)。高劑量GLP-1已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生收縮壓和舒張壓二者的適度增高，而GLP-2對那些參數(shù)沒有影響。已報道，通過頸靜脈給藥的極高劑量的GLP-1引起收縮壓和舒張壓及心率的提高。該效果由在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的GLP-1受體介導(dǎo)(在Barragan,J.M.，W"/.,67:63-68,1996中綜述)。毒蜥外泌肽是在生于亞利桑那州(Arizona)的蜥蜴——希拉毒封斤(Gila-monster)，和墨西哥珠封斤蜴(MaxicanBeadedLizard)的唾液中發(fā)現(xiàn)的肽。毒蜥外泌肽-3存在于墨西哥毒晰(//e/o^mza/zom'6/w附)的唾液中,而毒封斤夕卜泌肽-4存在于希拉毒晰(i/e/ofifer附o愿;e"應(yīng))的唾液中(Eng，J.,"a/.，脂.C7z亂，265:20259-62，1990;Eng，J.,"/.，/.CTzem.,267:7402-05,1992)。毒蜥外泌肽與胰高血糖素樣肽家族的幾個成員具有一些序列相似性，與GLP-1具有最高的同一性53%(Goke，"a/.,丄脂.C7z細"268:19650-55,1993)。毒蜥外泌肽-4是有效的GLP-1受體激動劑。該肽也在分離的胃中刺激生長激素抑制素釋放并抑制胃泌素釋放(Goke,"所o/.C77em.，268:19650-55,1993;Schepp，efa/.,五w廣《/.戶/zarmaco/.，69:183-91,1994;Eissele，""/.,h/e5W"55:629-34，1994)。發(fā)現(xiàn)毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4是GLP-1受體激動劑，這在于其刺激胰腺腺泡細胞中的cAMP產(chǎn)生和從激胰腺腺泡細胞的淀粉酶釋放(Malhotra,R.,etal.，Wegw/a/ory41:149-56,1992;Raufman,etal.，,S/o/.CTzem.,267:21432-37,1992;Singh,etal"m,53:47-59,1994)。已經(jīng)提出了毒封斤外泌肽-3和毒蜥外泌肽-4的促胰島素活性用于糖尿病的治療和高血糖癥的預(yù)防的用途(Eng,美國專利號5,424,286)。美國食品和藥品管理局(FDA)已經(jīng)認(rèn)證了BYETTA(依森泰德(exenatide))注射作為輔助療法，以改善患2型糖尿病對象中的血糖控制，所述對象正服用二曱雙胍(metformin)、磺脲類(sulfonylurea)、或二曱雙胍和磺脲類的組合，但沒有獲得足夠的血糖控制。截短的毒封斤外泌肽，如羧基酰胺化(carboxyamidated)分子毒蜥外泌肽-[9-39]、和片段3-39至9-39,已經(jīng)被報道是GLP-1的有力且選擇性的拮抗劑(Goke,"a/.，腸/.C/z匿，268:19650-55,1993;Raufman，J.P.，&o/"/編.C/z匿，266:2897-902,1991;Schepp,W.，"a/.,P/zarm.，269:183-91，1994;Montrose國Rafizadeh，a/.,D/"&fey,45(Suppl.2):152A,1996)。毒蜥外泌肽-[9-39]在體內(nèi)阻斷內(nèi)源GLP-l,導(dǎo)致降低的胰島素分泌(Wang,W《/C//"./"ve化，95:417-21,1995;D，Alessio，/"額f"97:133-38,1996)。明顯負責(zé)GLP-1的促胰島素效果的受體已經(jīng)從大鼠胰島細胞中被克隆(Thorens，B.,尸亂淑/.爿c"t/,園89:8641-8645,1992)。毒蜥夕卜泌肽和毒蜥外泌肽-[9-39]與克隆的GLP-1受體結(jié)合(大鼠胰腺細胞GLP-1受體FehmannHC，e"/"尸ep"Wes，15(3):453-6,1994;人GLP-1受體ThorensB,Wa/.,Z)/"Zj"es，42(ll):1678-82，1993)。在用克隆的GLP-1受體轉(zhuǎn)染的細胞中，毒蜥外泌肽-4是激動劑，即其提高cAMP,而毒浙外泌肽-[9-39]是拮抗劑，即其阻斷毒蜥外泌肽-4和GLP-1的刺激作用。出處同前。毒蜥外泌肽-[9-39]也發(fā)揮全長毒蜥外泌肽的拮抗劑的作用，抑制毒蜥外泌肽-3和毒蜥外泌肽4對胰腺腺泡細胞的刺激作用(Raufman,efa/.,/5z'o/.C/^m.，266:2897-902,1991;Raufman，ef"/.，C&w.,266:21432-37，1992)。毒蜥外泌肽-[9-39]抑制毒蜥外泌肽-4對血漿胰島素水平的刺激，并抑制毒蜥外泌肽-4和GLP-1的生長激素抑制素釋放刺激活性和胃泌素釋放抑制活性(Kolligs,F.，W"/.,D^^e/M,44:16-19,1995;Eissde，"h/e5We"cw,55:629-34，1994)。已經(jīng)報道，通過頸靜脈給予的毒蜥外泌肽-4引起收縮壓、舒張壓和平均動月永血壓、以及心率的增力口(Barragan，"ieg"/(3z107尸印"W^，67:63-68,1996)。充血性心力衰竭("CHF")是工業(yè)化國家中死亡和殘疾的最常見原因之一，并且在五年中具有約50%的死亡率(Goodmanand12Gilman6勺7Tze尸/zarmaco/og/ca/5aw.so/r/ze/^pew/Zcs,Ed.McGrawffill，N.Y.，pp.809-838)。充血性心力衰竭可能由諸如心肌梗塞的引發(fā)事件(indexevent)的發(fā)生引起，或可能繼發(fā)于其它原因，例如高血壓、缺血性心臟病、心臟畸形如瓣膜疾病、或暴露于心臟毒性化合物如蒽環(huán)類抗生素。不被理論限制，已經(jīng)報道，由高血壓或可收縮組織丟失產(chǎn)生的工作負荷(workload)增加引起代償性心肌細胞肥大和左心室壁增厚，從而增強收縮性和維持心臟功能。然而，隨著時間過去，左心室腔擴大，收縮和舒張功能退化，心肌細胞經(jīng)歷程序性細胞死亡，且心肌功能逐漸退化。充血性心力衰竭可以緩慢地發(fā)展。由于一種或多種代償機制的激活，泵送能力(泵排量，pumpingcapacity)的初始降低可能不是立即明顯的。此外，CHF的發(fā)展已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)獨立于患者的血液動力學(xué)狀態(tài)。因此，由疾病引起的損傷性改變可能存在并發(fā)展，即使患者保持無癥狀。實際上，在CHF早期維持正常心血管功能的代償機制可能事實上歸因于疾病的發(fā)展，例如通過對心臟和循環(huán)施加不良影響。心肌主要使用游離脂肪酸作為其主要的能量來源。然而，在心肌缺血或受傷的情況下，由于相對經(jīng)濟的02消耗，葡萄糖仍然是心肌ATP生產(chǎn)的最有效的來源。充血性心力衰竭的主要問題是應(yīng)激性高血糖和胰島素耐受。高循環(huán)水平的游離脂肪酸與降低的葡萄糖攝入組合的結(jié)果是，向脂肪酸氧化、Krebs循環(huán)中間體消耗和葡萄糖氧化減少移動。這些變化最終導(dǎo)致磷酸肌酸水平降低、能量儲備損失和能量使用效率低。目前用于治療充血性心力衰竭的藥劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、p-阻斷劑((3-受體阻斷劑)、引起收縮效應(yīng)(inotropiceffect)(如心臟收縮力增加)的化合物及增加尿流的化合物或利尿劑。在與用于治療充血性心力衰竭的這些藥劑的使用有關(guān)的其它缺點中，這些藥劑不足以解決與應(yīng)激性高血壓和胰島素耐受相關(guān)的問題。利尿劑具有若干性質(zhì)使其成為治療充血性心力衰竭的次最佳試劑。許多利尿劑如噻嗪類、髓袢利尿劑(loopdiuretics)、碳酸酐酶抑制劑和滲透性利尿劑遇到的一個難題是，盡管它們可能被采用以提高鈉排泄，它們也導(dǎo)致尿鉀丟失增加。鉀丟失的影響的例子包括肌肉無力、麻痹(包括呼吸肌麻痹)、心電圖異常、心律失常和心臟停搏。某些利尿劑遇到的另一個問題是，它們的作用速率緩慢，這無助于它們在緊急情況下的使用。目前臨床使用的收縮性藥劑包括毛地黃、擬交感神經(jīng)胺和氛利酉同(Harrison'sPn'c/pfeso//"tenia/MieWc/we,12thEdition,1991，McGrawHill，N.Y.,pp.894-899)。Digotoxin-—種強心苦，一種針對心力衰竭的古老但有效的療法，初始來自洋地黃(foxglove)葉、紫花洋地黃(digitalispurpurea)和毛花洋地黃(digitalislanata)。強心苷是鈉和鉀離子跨細胞膜主動運輸?shù)挠辛η腋叨冗x擇性的抑制劑(GoodmanandGilman,上文)。強心普已經(jīng)被報道提高心肌收縮的速度，導(dǎo)致心室功能的改善；據(jù)報道，這種效果是由于在收縮期提高胞漿Ca^的可用性，以便與收縮蛋白相互作用來提高肌節(jié)縮短的速度和程度(Goodman和Gilman，上文)。Digotoxin及相關(guān)的強心苷(如洋地黃毒苷(digitoxin))具有有用的作用周期，因為它們的排泄——主要通過腎臟——導(dǎo)致1.5-5天的血漿t^。但是這些藥物的治療指數(shù)非常低，輕度毒性劑量:最小有效劑量比為2:1且致死劑量:最小有效劑量比為5:1到10:1之間。由于噻。秦類和髓袢利尿劑的使用引起的尿鉀丟失可能嚴(yán)重地增加洋地黃中毒的危險，包括對心律不齊的易感性，并且保鉀利尿劑通常是必要的。強心苷的緩慢消除在洋地黃中毒期間可以延長危險的時間，這已經(jīng)被報道發(fā)生在20%使用這些藥物的院內(nèi)對象。除了苦毒毛旋花子甙以外的所有強心苷的吸收和作用發(fā)生略微延長，并且這在緊急的心臟狀況下可能是不利的。擬交感神經(jīng)胺——通常包括腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺，可以#1用于急性情況以刺激心肌收縮性，但是它們通常要求對對象進行持續(xù)靜脈輸注和持續(xù)加強監(jiān)護。它們通常在8小時后失去效力，顯然是由于受體的下調(diào)。因此，需要治療充血性心力衰竭的改進藥劑。這樣的方法，以及因此有用的化合物和組合物，已經(jīng)被發(fā)明并在本文^皮描述和要求保護。GLP-1、毒蜥外泌肽、和毒蜥外泌肽或GLP-1;敫動劑治療充血性心力衰竭的用途已經(jīng)被提出。參見例如，1999年2月5日提交的美國6,703,359，其與本申請享有共同所有權(quán)并被引入本文作為參考。最近的研究表明，用GLP-1的短期治療(48-72小時輸液)可以通過改善心肌葡萄糖利用來改善梗塞后的人類和動物的心臟功能(參見，例如，Nikolaidis，L.A.,"a/"C7腦/加'ow，110:955-961,2004;Nikolaidis,L.A.,W《C/簡/flf"開，109:962-965，2004;Bose，A.K."a/"飾6eb，54:146-151,2005)。然而，用GLP-1或毒蜥外泌肽的長期或'隄性治療在充血性心力衰竭中對心臟功能和重塑(remodeling)的效力先前是未知的。本申請涉及令人吃驚的發(fā)現(xiàn)——使用GLP-1、毒蜥外泌肽、或毒蜥外泌肽或GLP-1激動劑或類似物的治療，特別是長期治療，可以在充血性心力衰竭的動物模型中改善心臟功能、削弱心臟重塑并增強運動能力。使用GLP-1、毒蜥外泌肽、或毒蜥外泌肽或GLP-1激動劑的長期治療也提高了運動表現(xiàn)并改善胰島素敏感性。GLP-1或腸降血糖素模擬物的長期給藥代表了治療充血性心力衰竭的潛在新穎的治療方法。本文/>開的化合物和組合物在降低食物攝入和肥胖癥的治療中也有用。毒蜥外泌肽已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)抑制胃排空(美國專利申請序列號08/694,954,1996年8月8日提交，其與本發(fā)明享有共同所有權(quán)并在此被引入作為參考)。毒封斤外泌肽-[9-39]已經(jīng)被用于研究中樞GLP-l在控制食物攝入方面的生理相關(guān)性(Turton,M.D.WA^^re,379:69-72,1996)。通過腦室內(nèi)(ICV)注射給予的GLP-1在大鼠中抑制食物攝入。據(jù)報道，腦室內(nèi)注射輸送的GLP-1的引起飽足感的效果被毒蜥外泌肽-[9-39]的ICV注射抑制(Turton,上文)。然而，已經(jīng)報道，當(dāng)通過外周注射給藥時，GLP-1不抑制小鼠的食物攝入(Turton，M.D.,淑騰，379:69-72，1996;Bhavsar,S.P.,臉wmsc/.廟/r21:460(188.8)，1995)。毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽類似物的給藥也已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)降低食物攝入(美國專利6,956,026,1998年1月7日提交，其與本發(fā)明享有共同所有權(quán)并在此被引入作為參考)。肥胖癥——脂肪組織過量，正日益成為發(fā)達國家的普遍現(xiàn)象。例如，大約30%的美國成人被估計超過理想體重20%——足以施加#1康危害的可4妄受的月巴胖度量(//arn'so"JW打c^/eso/^&r"a/15Me&c/"e7,五AY/o",McGrawHill，Inc.(1991)p.411)。月巴胖癥的發(fā)病機理據(jù)信是多因素的，但是基本問題在于肥胖對象的食物攝入和能量消耗直到有過量的脂肪組織才達到平衡。減少食物攝入或營養(yǎng)過剩的嘗試在中期通常是沒有結(jié)果的，因為由節(jié)食引起的體重減輕導(dǎo)致食欲增大和能量消耗的降低(LeibelWa/"(1995)A^w^g/"wdJowr""/o/M^/z'c/we，322:621-628)。消籌毛足夠能量以實質(zhì)上減輕脂肪重量所需的身體鍛煉強度對于大多數(shù)人來說太強以至于不能在足夠頻度的基礎(chǔ)上進行。因此，肥胖癥是目前很難治療的、慢性的、基本上難治的代謝疾病。不但肥胖癥本身由于外表的原因被一些人認(rèn)為是不期望的，而且肥胖癥也帶有伴隨疾病(co-morbidity)的嚴(yán)重風(fēng)險，包括2型糖尿病、退化性關(guān)節(jié)炎(degenerativearthritis)、和涉及全身麻醉的手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率提高。超重和肥胖與多種心臟并發(fā)癥相關(guān)，如提高的心臟風(fēng)險、高血壓、動脈硬化、充血性心力衰竭和猝死。營養(yǎng)過剩引起的肥胖癥也是被稱作胰島素抵抗綜合征或"X綜合征"的疾病群的危險因素。在X綜合征中，已經(jīng)報道，在胰島素抵抗和高血壓之間有聯(lián)系(WatsonN.和SandlerM.，Cwr.M^/.i^s.Qp/w.，12(6):374-378(1991);KodamaJ.Wa/.，D&Z^tesCa，13(1l):l109-1111(1990);LithellCani/owwc.尸/zarm(3co/.，15Suppl.5:S46-S52(1990))。在那些成功減輕重量約10%的體重幾個對象中，可以有伴隨疾病狀況的驚人改善，所述伴隨疾病狀況最具體地是飲食和減重為主要治療手段的2型糖尿病，雖然出于上述原因在許多對象中相對無效。減少肥胖對象的食物攝入會降低這些對象中的血糖水平、血脂水平和心臟風(fēng)險。營養(yǎng)過剩也是多種飲食性疾病的結(jié)果和心理原因。減少食物攝入在這些疾病的治療中也會是有益的。因此，可以認(rèn)識到，減少食物攝入的有效方式是主要的挑戰(zhàn)并且較好的治療方法會有大的用途。這樣的方法、以及其有用的化合物和組合物已經(jīng)被發(fā)明并在本文中被描述并被要求保護。而且，因為超重和肥胖癥是心臟疾病的危險因素，本文所述用于治療肥胖癥并減少食物攝入的方法也可以延遲充血性心力衰竭或繼發(fā)于肥胖癥和超重的其它心臟疾病的發(fā)病或降低其嚴(yán)重性。概述本文提供了GLP-1分子或其激動劑和類似物的應(yīng)用，以及毒蜥外泌肽分子或其激動劑和類似物、包括它們的衍生物和活性片段的應(yīng)用，用于充血性心力衰竭的預(yù)防或治療。用于本文所述方法的藥物組合物也被公開。進一步提供了組合物和方法，其用于治療和/或預(yù)防糖尿病、高血糖、胰島素抵抗和肥胖癥，并用于減少對象的食物損_入和抑制對象的食欲。本申請的GLP-1、毒蜥外泌肽、和毒封斤外泌肽或GLP-1的激動劑和類似物包括表1所示的那些(SEQIDNOS1-99，分別以出現(xiàn)的順序)。在一種實施方式中，提供了包含氨基酸序列HGEGTFTSDLSKQLEEKAAKEFIEWLKQGGPSSGAPPPS(SEQIDNO:27)，或其C-末端酰胺形式(-NH2)的多肽。本文的多肽可以任選地包括C-末端酰胺，其被標(biāo)為"-NH2"。這一末端酰胺可以在肽化學(xué)合成過程中凈皮包含，通過化學(xué)方法或酶方法體內(nèi)添加或合成后添加。在另一實施方式中，提供了包含氨基酸序列HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSKEIIS-OH(SEQIDNO:60)的多肽。進一步的實施方式涉及GLP-1類似物和毒晰外泌肽類似物，其包含一個或多個帶有修飾氨基酸的取代基，所述氨基酸包含C廣C2。烷基側(cè)鏈(如辛基鏈)。一種實施方式涉及包含一個或多個辛基甘氨酸殘基的GLP-1類似物和毒蜥外泌肽類似物。另一實施方式涉及在氨基酸位置14上包含辛基甘氨酸殘基的GLP-1類似物和毒蜥外泌肽類似物。在一種實施方式中，提供了包含氨基酸序列IDNO:100)的多肽。在另一實施方式中，提供了包含氨基酸序列IDNO:48)的多肽。在一種實施方式中，提供了治療充血性心力衰竭的方法。該方法一般包括給予需要它的對象有效治療充血性心力衰竭量的GLP-1、毒晰外泌肽、或毒浙外泌肽或GLP-1激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒晰外泌肽、或GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑或類似物是本文公開的任意新肽，例如表1中包含的那些。一方面，GLP-1、毒封斤外泌肽、或毒晰外泌肽或GLP-1激動劑或類似物;故長期給予。在另一實施方式中，該方法包括給予需要它的對象有效治療充血性心力衰竭量的GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒晰外泌肽激動劑或類似物,皮長期(慢性，chronically)給予。另一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒晰外泌肽激動劑或類似物被短期(急性，acutely)給予。在另一實施方式中，提供了用于預(yù)防充血性心力衰竭的方法。該方法通常包括給予需要它的對象有效預(yù)防充血性心力衰竭量的GLP-1、毒蜥外泌肽、或毒蜥外泌肽或GLP-1激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒封斤外泌肽、或GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑或類似物是本文公開的任意新肽，例如表1中包含的那些。一方面，GLP-1、毒蜥外泌肽、或毒蜥外泌肽或GLP-1激動劑或類似物一皮長期給予。在另一實施方式中，該方法包括給予需要它的對象有效預(yù)防充血性心力衰竭量的GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽i敫動劑或類似物尋皮長期給予。另一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物被短期給予。在另一實施方式中，提供了用于改善與充血性心力衰竭相關(guān)的心臟功能的方法。該方法通常包括給予需要它的對象有效改善與充血性心力衰竭相關(guān)的心臟功能的量的GLP-1、毒蜥外泌肽、或毒蜥外泌肽或GLP-1激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒封斤外泌肽、或GLP-1或毒晰外泌肽激動劑或類似物是本文/>開的任意新肽，例如表1中包含的那些。在另一實施方式中，該方法包括給予需要它的對象改善與充血性心力衰竭相關(guān)的心臟功能的量的GLP-1激動劑或類似物或毒浙外泌肽激動劑或類似物。一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒晰外泌肽激動劑或類似物被長期給予。另一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物被短期給予。在另一實施方式中，提供了用于削弱心臟重塑的方法。該方法通常包括給予需要它的對象有效削弱心臟重塑量的GLP-1、毒晰外泌肽、或毒蜥外泌肽或GLP-1激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-l、毒蜥外泌肽、或GLP-1或毒晰外泌肽激動劑或類似物是本文公開的任意新肽，例如表1中包含的那些。在一個實施方式中，該方法包括給予需要它的對象有效削弱心臟重塑量的GLP-1激動劑或類似物或毒晰外泌肽激動劑或類似物。一方面，心臟重塑發(fā)生在充血性心力衰竭診斷之前或充血性心力衰竭發(fā)生之前。另一方面，心臟重塑發(fā)生在充血性心力衰竭診斷之后或充血性心力衰竭發(fā)生之后。另一方面，心臟重塑與充血性心力衰竭有關(guān)。又一方面，心臟重塑發(fā)生在心肌梗塞之后。一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒晰外泌肽激動劑或類似物被長期給予。另一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物被短期給予。在另一實施方式中，提供了用于限制梗塞大小的方法。該方法通常包括給予需要它的對象有效限制梗塞大小量的GLP-1、毒蜥外泌肽、或毒蜥外泌肽或GLP-1激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒晰外泌肽、或GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑或類似物是本文公開的任意新肽，例如表l中包含的那些。一方面，GLP-1、毒晰外泌肽、或毒晰外泌肽或GLP-1激動劑或類似物,皮長期給予。在一個實施方式中，該方法包括給予需要它的對象有效制梗塞大小量的GLP-1激動劑或類似物或毒晰外泌肽激動劑或類似物。一方面，需要它的對象經(jīng)歷過或正在經(jīng)歷心肌梗塞。另一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物被長期給予。在另一實施方式中，提供了用于減輕與充血性心力衰竭相關(guān)的胰島素抵抗的方法。該方法通常包括給予需要它的對象有效減輕與充血性心力衰竭相關(guān)的胰島素4氏抗的量的GLP-1、毒蜥外泌肽、或毒蜥外泌肽或GLP-1激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒蜥外泌肽、或GLP-1或毒晰外泌肽激動劑或類似物是本文^開的寸壬意新肽，例如表1中包含的那些。在一個實施方式中，該方法包括給予需要它的對象有效減輕與充血性心力衰竭相關(guān)的胰島素抵抗的量的GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒晰外泌肽激動劑或類似物被長期給予。另一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物被短期給予。在另一實施方式中，提供了用于提高患有充血性心力衰竭的對象的運動能力的方法。該方法通常包括給予需要它的對象有效提高運動能力的量的GLP-1、毒蜥外泌肽、或毒蜥外泌肽或GLP-1激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒蜥外泌肽、或GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑或類似物是本文公開的任意新肽，例如表1中包含的那些。在一個實施方式中，該方法包括給予需要它的對象有提高運動能力的量的GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物被長期給予。另一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物一皮短期給予。在另一實施方式中，提供了治療糖尿病的方法。該方法通常包括給予需要它的對象有效治療糖尿病量的GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒蜥外泌肽、或GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑或類似物是本文公開的任意新肽，例如表1中包含的那些。在另一實施方式中，提供了治療胰島素抵抗的方法。該方法通常包括給予需要它的對象有效治療胰島素抵抗的量的GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒蜥外泌肽、或GLP-1或毒晰外泌肽激動劑或類似物是本文公開的任意新肽，例如表1中包含的那些。在另一實施方式中，提供了治療餐后高血糖的方法。該方法通常包括給予需要它的對象有效治療餐后高血糖的量的GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒晰外泌肽、或GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑或類似物是本文7>開的4壬意新肽，例如表l中包含的那些。在另一實施方式中，l是供了降低血并唐的方法。該方法通常包括給予需要它的對象有效降低血糖的量的GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒蜥外泌肽、或GLP-1或毒浙外泌肽^:動劑或類似物是本文^^開的^[壬意新肽，例如20表1中包含的那些。在另一實施方式中，提供了刺激胰島素釋放的方法。該方法通常包括給予需要它的對象有效刺激胰島素釋放的量的GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒蜥外泌肽、或GLP-1或毒晰外泌肽激動劑或類似物是本文公開的任意新肽，例如表l中包含的那些。在另一實施方式中，提供了在期望或需要減少食物攝入的對象中減少食物攝入的方法。該方法通常包括外周給予該對象有效減少食物攝入的量的GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒蜥外泌肽、或GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑或類似物是本文公開的任意新肽，例如表l中包含的那些。在另一實施方式中，提供了在期望或需要降低食欲的對象中降低食欲的方法。該方法通常包括外周給予對象有效減小食欲的量的GLP-1激動劑或類似物或毒晰外泌肽激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒蜥外泌肽、或GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑或類似物是本文公開的任意新肽，例如表l中包含的那些。在另一實施方式中，提供了在期望或需要減輕體重的對象中減少食物攝入的方法。該方法通常包括外周給予對象有效減輕體重的量的GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒蜥外泌肽、或GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑或類似物是本文公開的任意新肽，例如表l中包含的那些。在另一實施方式中，^是供了治療肥胖癥的方法。該方法通常包括給予需要它的對象有效治療肥胖癥的量的GLP-1激動劑或類似物或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒蜥外泌肽、或GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑或類似物是本文公開的任意新肽，例如表1中包含的那些。在另一實施方式中，提供了用于治療肥胖癥相關(guān)的心臟疾病的方法。該方法通常包括給予需要它的對象有效治療肥胖癥相關(guān)的心臟疾病的量的GLP-1激動劑或類似物或毒封斤外泌肽激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒蜥外泌肽、或GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑或類似物是本文公開的任意新肽，例如表1中包含的那些。一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒晰外泌肽激動劑或類似物被長期給予。在另一實施方式中，提供了用于治療肥胖癥相關(guān)的充血性心力衰竭的方法。該方法通常包括給予需要它的對象有效治療肥胖癥相關(guān)的充血性心力衰竭的量的GLP-1激動劑或類似物或毒浙外泌肽激動劑或類似物。在一種實施方式中，GLP-1、毒蜥外泌肽、或GLP-1或毒晰外泌肽激動劑或類似物是本文公開的任意新肽，例如表1中包含的那些。一方面，GLP-1激動劑或類似物或毒晰外泌肽激動劑或類似物被長期給予。附圖簡述圖l(A-B)是血糖水平對毒蜥外泌肽激動劑腹膜內(nèi)注射的反應(yīng)的圖示。點代表平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖2(A-C)是心肌梗塞(MI)誘導(dǎo)的充血性心力衰竭(CHF)后心臟舒張和收縮功能對GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑長期治療的反應(yīng)的圖示。早期(E)對晚期(A)充盈波(fillingwave)峰的比(E/A)及左心房體積(LAV)代表心臟舒張功能；左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)代表心臟收縮功能。圖3(A-B)是MI誘導(dǎo)的CHF后左心室腔尺寸對GLP-1或毒晰外泌肽激動劑長期治療的反應(yīng)的圖示。左心室腔尺寸由左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)表示。圖4(A-C)是MI誘導(dǎo)的CHF后空腹血漿胰島素和葡萄糖水平與胰島素抵抗對GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑長期治療的反應(yīng)的圖示。穩(wěn)態(tài)模型評估(homeostasismodelassessment,HOMA)是胰島素抵抗的主要指標(biāo)。圖5(A-C)是MI誘導(dǎo)的CHF后運動能力和效率對GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑長期治療的反應(yīng)的圖示。圖6(A-C)是MI誘導(dǎo)的CHF后運動能力對峰值乳酸(lactate)比例和基線血漿乳酸對GLP-1或毒蜥外泌肽激動劑長期治療的反應(yīng)的圖示。圖7(A-B)是MI誘導(dǎo)的CHF后舒張功能對GLP-1、巰曱丙脯酸治療或GLP-1與巰甲丙脯酸聯(lián)合治療的反應(yīng)的圖示。E/A比例是心臟舒張功能的度量。圖8(A-B)是MI誘導(dǎo)的CHF后心臟收縮性對GLP-1、巰甲丙脯酸治療或GLP-1與巰曱丙脯酸聯(lián)合治療的反應(yīng)的圖示?？s短分?jǐn)?shù)百分?jǐn)?shù)(fractionalshorteningpercentage)是心臟收縮的度量。圖9(A-D)是MI誘導(dǎo)的CHF后左心室腔尺寸對GLP-1、巰曱丙脯酸治療、或GLP-1與巰曱丙脯酸聯(lián)合治療、或GLP-1與巰甲丙脯酸聯(lián)合療法的反應(yīng)的圖示。左心室腔尺寸由左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)表示。圖IO(A-B)是MI誘導(dǎo)的CHF后運動能力和效率對GLP-l、巰曱丙脯酸治療或GLP-1與巰曱丙脯酸聯(lián)合治療的反應(yīng)的圖示。圖ll(A-B)是MI誘導(dǎo)的CHF后運動能力對峰值乳酸比和基線血漿乳酸對GLP-1、巰甲丙脯酸治療或GLP-1與巰曱丙脯酸聯(lián)合治療的反應(yīng)的圖示。圖12(A-B)是MI誘導(dǎo)的CHF后心臟功能與胰島素抵抗對毒蜥外泌肽激動劑治療的反應(yīng)的圖示。發(fā)明詳述鑒于它們的藥物性質(zhì)，本文提供的GLP-1分子或其激動劑和類似物，和毒蜥外泌肽分子或其激動劑和類似物，包括它們的書f生物和活性片段是有用的。具體的GLP-1分子或其激動劑和類似物、和毒晰外泌肽分子或其激動劑和類似物顯示于表1中。GLP-1或毒蜥外泌肽類似物或激動劑的活性可以通過下述測試中的活性表明。例如，GLP-1或毒晰外泌肽1激動劑或其類似物對葡萄糖降低和減少食物攝入的作用可以用以下實例中所述的方法或本領(lǐng)域已知的其它方法凈皮識別、評價或篩選。在表l中，雙星號"**"表示使用GLP-1環(huán)化酶(6-23)(CYCLASE)測試。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>SEQRBACYCLASE葡萄糖I^(氐60膽IDNO.序歹'J(，時的SUfe或酸形式)GLP(RIN)ICso(nM)GLP/GIP/CT(RIN)EC鄰(nM)AUC240@2mnol/kg的食物駄量527133HGEGTYTNDVTEYLEEEAVRLF正WLKNGGPSSGAPPPS-NH21.50.138-17%518234HGEGTYTNDVSSYLEEEAARLF正WLKQGGPSSGAPPPS-NH21.50.24-16%518335HGEGTYTNDVSSYLEGQAARLF正WL—QGGPSSGAPPPS-NH20.310,21519536HGEGTFTSDLSKQLEERAVRLFIEWLKQGGPSSGAPPPS-NH20.140,1519637HGEGTFTSDLSKQKEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGAPPPS-NH20.430.1527038HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLF正YLKNGGPSSGAPPPS-NH21.10.104527139HGEGTYTNDVTEYLEEEAVRLF正WLKNGGPSSGAPPPS-NH21.50.138-17%527240HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLF正WLKNGGPSSGFPPPS-NH20.460.107-21%519741HGEGTFTSDLSKQSEEEAVRLF正WLKQGGPSSGAPPPS-NH21.30.14545242HGEGTFTSDLSKQLEEKAVRLF正WLKNGGPSSGAPPPS-NH20.062200780019364.2勢溢也被19/533<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>依據(jù)本公開并且如本文所用，以下術(shù)語被定義為具有以下含義，除非另有明確說明。術(shù)語"氨基酸"指的是天然氨基酸、非天然氨基酸、和氨基酸類似物，所有其D和L立體異構(gòu)體——如果它們的結(jié)構(gòu)允許這樣的立體異構(gòu)形式。天然氨基酸包括丙氨酸(Ala或A)、精氨酸(Arg或R)、天冬酰胺(Asn或N)、天冬氨酸(Asp或D)、半胱氨酸(Cys或C)、谷氨酰胺(Gln或Q)、谷氨酸(Glu或E)、甘氨酸(Gly或G)、組氨酸(His或H)、異亮氨酸(Ile或I)、亮氨酸(Leu或L)、賴氨酸(Lys或K)、蛋氨酸(Met或M)、苯丙氨酸(Phe或F)、脯氨酸(Pro或P)、絲氨酸(Ser或S)、蘇氨酸(Thr或T)、色氨酸(Trp或W)、酪氨酸(Tyr或Y)和纈氨酸(Val或V)。非天然氨基酸包括但不限于吖啶羧酸(azetidinecarboxylicacid)、2-氨基己二酸、3-氨基己二酸、(3-丙氨酸、氨基丙酸、2-氨基丁酸、4-氨基丁酸、6-氨基己酸、2-氨基庚酸、2-氨基異丁酸、3-氨基異丁酸、2-氨基庚二酸、叔丁基甘氨酸、2,4-二氨基異丁酸、鎖鏈素、2，2'-二氨基庚二酸、2，3-二氨基丙酸、N-乙基甘氨酸、N-乙基天冬酰胺、高脯氨酸(homoproline)、輕賴氛臥臾、另'J鞋賴氛酸(allohydroxylysine)、3-幾脯氨酸、4-羥脯氨酸、異鎖鏈素、別異亮氨酸、N-甲基丙氨酸、N-甲基甘氨酸、N-曱基異亮氨酸、N-曱基戊基甘氨酸、N-曱基纈氨酸、萘基丙氨酸(naphthalanine)、正纈氨酸、正亮氨酸、辛基甘氨酸、鳥氨酸、戊基甘氨酸、六氬吡夂羧酸和硫代脯氨酸。氨基酸類似物包括天然和非天然氨基酸，其被可逆或不可逆地化學(xué)封閉，或在其N-末端氨基基團或其側(cè)鏈基團上被修飾，例如，蛋氨酸亞砜(methioninesulfoxide)、蛋氨酸砜(methioninesulfone)、S-(羧曱基)-半胱氨酸、S-(羧曱基)-半胱氨酸亞砜和S-(羧曱基)-半胱氨酸砜。術(shù)語"氨基酸類似物"指的是這樣的氨基酸——其中C-末端羧基、N-末端氨基或側(cè)鏈官能團被化學(xué)修飾為另外的官能團。例如，天冬氨酸((3-甲基酯)是天冬氨酸的氨基酸類似物。N-乙基甘氨酸是甘氨酸的氨基酸類似物；或丙氨酸曱酰胺是丙氨酸的氨基酸類似物。"烷基"用在這里表示直鏈或支鏈脂肪族烴基。取代基的非限定性實例是直鏈或支鏈烷基，如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、己基和烯基、羥基、烷氧基、氨基、鹵素。術(shù)語"低級(lower)，，在這里指的是有機基團，如烷基基團定義了這樣的基團，其帶有多達并包括約6個、多達并包括4個或一個或兩個碳原子。這樣的基團可能是直鏈或支鏈的。"藥物上可接受的鹽"包括本文所述化合物的鹽，其來自這樣的化合物和有機或無機酸的組合。在實踐中，鹽形式的使用等同于堿形式的使用?；衔锏挠坞x堿和鹽形式都有用。此外，以下縮寫代表以下含義"CAN，，或"CH3CN，，指乙腈。"Ado"指8-氨基-3,6二氧雜辛酸(oxaoctanoicacid)。"Boc"、"tBoc"或"Tboc"指叔丁氧羰基。"DCC指N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺。"D(OMe)"或"Asp(OMe)"指天冬氨酸的(94-曱酯。"Fmoc"指芴曱氧羰基。"HBTU，，指2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l,3,3-四曱基脲六氟磷酸酯。"HOBt"指1-羥基苯并三唑一水合物。"homoP"或"hPro，，指高脯氨酸。"MeAla"或"Nime"指N-曱基丙氨酉吏。"naph"指萘基丙氨酸。"pG"或"pGly"指戊基甘氨酸。"tBuG"指叔丁基甘氨酸。"ThioP"或"tPro"指硫代脯氨酸。"3Hyp"指3-羥脯氨酸。"4Hyp"指4-羥脯氨酸。"NAG"指N-烷基甘氨酸。"NAPG"指N-烷基戊基甘氨酸。"Norval"指正纈氨酸。"Norleu"指正亮氨酸。"OctG"指辛基甘氨酸。本文公開的類似物多肽也可以通過化學(xué)改變，如酰胺化、糖基化、酰化、硫酸化、磷酸化、乙?；铜h(huán)化而進一步衍生。這樣的化學(xué)改變可通過化學(xué)或生物化學(xué)的方法獲得，以及可以通過體內(nèi)方法，或其任意組合獲得。本發(fā)明的類似物多肽的衍生物可以也包括偶聯(lián)到一個或多個聚合物或小分子取代基。聚合物偶聯(lián)的一種類型是聚氨基酸(如聚組氨酸、聚精氨酸、聚賴氨酸等)和/或各種長度的脂肪酸鏈與毒浙外泌肽或GLP-1類似物的N-或C-末端或氨基酸殘基側(cè)鏈的連接(linkage)或連結(jié)(attachment)。小分子取代基包括短的烷基和受約束(constrained)烷基(例如，支鏈的、環(huán)狀的、稠合的和金剛烷基)，和芳基。激動劑指的是這樣的分子，其對與參考分子相關(guān)的受體具有親和力并刺激與參考分子結(jié)合到該受體相關(guān)的至少一種活性。例如，并且沒有限制，GLP-1激動劑結(jié)合于也結(jié)合GLP-1的受體，并且激動劑結(jié)合的結(jié)果刺激與GLP-1結(jié)合到相同受體相關(guān)的至少一種活性。GLP-1分子或其激動劑和類似物，和毒蜥外泌肽分子或其激動劑和類似物可以通過若干策略之一與聚乙二醇(PEG)偶聯(lián)。參見MJ!//e廳油gy,68:1(1998);腸函/，feC/z緩，6:150(1995);和O".r/zera/.i>"gC^r/wS".，9:249(1992),它們?nèi)勘煌暾胱鳛閰⒖?。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員因此可以使用這些公知的技術(shù)，將一個或多個聚乙二醇聚合物與本文所述的毒蜥外泌肽和毒蜥外泌肽激動劑或類似物，或GLP-1和GLP-1激動劑或類似物連接。適當(dāng)?shù)木垡叶季酆衔锿ǔ？梢再I到或可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的技術(shù)制備。聚乙二醇聚合物優(yōu)選地具有500到20,000的分子量，并且可以是支鏈或直鏈聚合物。在其它實施方式中，GLP-1分子或其激動劑或類似物，和毒晰外泌肽分子或其激動劑或類似物按美國專利號6,552,167所述，通過加入精確長度的聚酰胺鏈而被修飾，所述美國專利被完整引入作為參考。而在另外的實施方式中，GLP-1分子或其激動劑或類似物，和毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物按美國專利號5,359,030和5，681，811所述，通過加入烷基聚乙二醇(alkylPEG)部分而被修飾，所述美國專利被完整引入作為參考。PEG在完整肽或蛋白上的連接可以通過偶聯(lián)于氨基、羧基或硫基完成。這些基團通常為這些天然發(fā)生的氨基酸如賴氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和半胱氨酸的N和C末端及在它們的側(cè)鏈上。由于本公開的化合物可以通過固相肽化學(xué)技術(shù)制備，多種包含帶有正交保護基團(orthogonalprotectinggroup)的雙氨基和雙羧基的部分可以被引入，用于與PEG的偶聯(lián)。本公開也提供了GLP-1分子或其激動劑或類似物，或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物對除聚乙二醇以外的一種或多種聚合物的偶聯(lián)，所述聚合物能夠以與聚乙二醇相似的方式調(diào)節(jié)腎臟清除率。這樣的聚合物的實例包括白蛋白和明膠。參見，Gombotz和Pettit，說ocow^gafeOzem.，6:332-351，1995,其被完整引入作為參考。一方面，免疫球蛋白的偶聯(lián)物被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如單克隆抗體、催化抗體如醛縮酶催化抗體人MAb38C2、或它們的片段如Fc。聚合物和方法可以在例如美國公開申請US20030175921A1和公開WO2002/046227中找到，它們被完整引入作為參考?！N實施方式涉及包括帶有修飾氨基酸的一種或多種取代的毒封斤外泌肽和GLP-1類似物，所述氨基酸包括d-C2o烷基側(cè)鏈，其在一種實施方式中是辛基鏈。在一種實施方式中，用辛基鏈修飾的氨基酸是甘氨酸。在另一實施方式中，亮氨酸殘基被辛基甘氨酸殘基替換。在另一實施方式中，丙氨酸殘基被辛基甘氨酸殘基替換。不被理論限制，據(jù)信一個或多個辛基鏈的并入提高類似物的半衰期，這可能是因為該類似物更有效地結(jié)合于循環(huán)血漿蛋白。也不被理論限制，一個或多個辛基鏈的并入可能減緩腎臟對該類似物的清除。已經(jīng)報道，在某些位置上具有辛基甘氨酸取代的GLP-1類似物可能具有延長的作用時間。參見，例如WO2005/066207。在一種實施方式中，本/>開的GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒晰外泌肽分子或其激動劑或類似物包括含有Q一直鏈或支鏈烷基側(cè)鏈、或環(huán)烷基基團的烷基甘氨酸。在一種實施方式中，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒封斤外泌肽分子或其激動劑或類似物包括含有C6—8直鏈或支鏈烷基側(cè)鏈的烷基甘氨酸。在另一實施方式中，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物包括含有Q直鏈烷基側(cè)鏈的烷基甘氨酸。在一種實施方式中，本7>開的GLP-1分子或其激動劑或類酉i。-一種'實施丫、式中一，^是供了包含氨基酸工序:IDNO:IOO)或其酰胺形式的多肽。在另一實施方式中，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物包含在29、30、34或35位的辛基甘氨酸。本文所述的化合物，如GLP-1分子或其〗敫動劑和類似物、和毒蜥外泌肽分子或其激動劑和類似物可使用標(biāo)準(zhǔn)固相肽合成技術(shù)制備，例如自動或半自動肽合成儀。通常，使用這樣的技術(shù)，a-N-氨基曱?；Ｗo的氨基酸和連接到樹脂上增長肽鏈的氨基酸在室溫下，在諸如二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷酮或二氯甲烷的惰性溶劑中，在諸如二環(huán)己基碳二亞胺和l-羥基苯并三唑的偶聯(lián)劑存在下，在諸如二異丙基乙胺的堿存在的條件下被偶聯(lián)。a-N-氨基曱?；Ｗo基團使用諸如三氟乙酸或哌咬的試劑從產(chǎn)生的肽-樹脂中除去，并且偶聯(lián)反應(yīng)用待加入肽鏈的下一個期望的N-保護氨基酸重復(fù)。合適的N-保護基在本領(lǐng)域中是熟知的，通常使用的是叔丁氧羰基(tBoc)和芴曱氧羰基(Fmoc)。肽合成儀中使用的溶劑、氨基酸衍生物和4-甲基二苯曱胺初于脂可乂人AppliedBiosystemsInc.(FosterCity,Calif.)購買。以下側(cè)鏈<呆護的氨基酸可乂人AppliedBiosystemsInc.購買Boc-Arg(Mts)、Fmoc-Arg(Pmc)、Boc-Thr(Bzl)、Fmoc-Thr(t-Bu)、Boc畫Ser(Bzl)、Fmoc-Ser(t-Bu)、Boc-Tyr(BrZ)、Fmoc畫Tyr(t-Bu)、Boc-Lys(Cl-Z)、Fmoc-Lys(Boc)、Boc-Glu(Bzl)、Fmoc國Glu(t-Bu)、Fmoc國His(Trt)、Fmoc-Asn(Trt)和Fmoc國Gln(Trt)。Boc-His(BOM)可/人AppliedBiosystemsInc.或BachemInc.(Torrance,Calif.)購買。苯曱醚、二甲基碌u醚、酚、乙二石充醇和苯曱碌u醚可/人AldrichChemicalCompany(Milwaukee,Wis.)獲得。AirProductsandChemicals(Allentown,Pa.)提供HF。乙基醚、乙酸和甲醇可從FisherScientific(Pittsburgh,Pa.)購買。固相肽合成可以用自動肽合成儀(型號430A,AppliedBiosystemsInc.,FosterCity,Calif.)、使用NMP/HOBt(選項1)系統(tǒng)和tBoc或Fmoc化學(xué)在力口蓋(capping)條件下進行(參見AppliedBiosystems的ABI430A肽合成儀用戶手冊，1.3B版本，1988年1月1日，第6部分，pp.49-70,AppliedBiosystemsInc.,FosterCity,Calif.)。Boc-肽-樹脂可用HF剪切(-5。C到0°C，1小時)。肽可以使用交替的水和醋酸從樹脂提取，濾液被凍干。Fmoc-肽樹脂可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法(IntroductiontoCleavageTechniques,AppliedBiosystems,Inc.,1990,pp.6-12)剪切。肽也可使用AdvancedChemTechSynthesizer(型號MPS350,Louisville,Ky.)裝配。肽可通過RP-HPLC(制備和分析型)、使用WatersDeltaPrep3000系統(tǒng)被純化。C4、C8或C18制備柱(10p，2.2x25cm;Vydac，Hesperia,Calif.)可被用于分離肽，純度可使用C4、C8或C18分析柱(5/^，0.46x25cm;Vydac)確定。溶劑(A=0.1%TFA/水，且B=0.1%TFA/CH3CN)可以l.Oml/min的流速4皮輸送到分析柱，并以15ml/min被輸送到制備柱。氨基酸分析可在WatersPicoTag系統(tǒng)上進行并使用Maxima程序處理。肽可通過氣相酸水解被水解(115°C，20-24小時)。水解產(chǎn)物可通過標(biāo)準(zhǔn)方法(Cohen,da/.,ThePicoTagMethod:AManualofAdvancedTechniques'forAminoAcidAnalysis,pp.11-52，MilliporeCorporation,Milford，Mass.(1999))被衍生化和分析。快速原子轟擊分析可通過M-Scan,Incorporation(WestChester,Pa.)進行。質(zhì)量校準(zhǔn)可使用碘化銫或硪化銫/甘油進行。使用飛行時間檢測(timeofflightdetection)的血漿解吸電離分牙斤(plasmadesorptionionizationanalysis)可在AppliedBiosystemsBio國Ion20質(zhì)i普4義上進4亍。電噴射質(zhì)譜可在VG-Trio儀器上進行。肽化合物也可使用重組DNA技術(shù)、使用本領(lǐng)域目前已知的方法制備。參見,例如Sowz6rooA:a/.，Mo/ecw/(3rC7om'"gvLaZjoraforyM謹(jǐn)a/，,五d，ColdSpringHarbor(l卿)和2004年11月24日提交的美國專利申請公開20050260701制備，它們被引入作為參考。本公開中使用的其它化合物可通過本領(lǐng)域已知方法制備。例如，含磷酸鹽的氨基酸和含這種氨基酸的肽可使用本領(lǐng)域已知的方法制備。參見，例如Bartlett和Landen，腸rg.C/z涯14:356-377(1986)。毒蜥外泌肽或GLP-1的激動劑、類似物或^f汙生物，并且具體為表1中包含的那些，包含在本文所述的方法中。類似物或衍生物是毒蜥外泌肽或與GLP-1的功能變體，所述變體具有相關(guān)毒蜥外泌肽或GLP-1或其激動劑的相似氨基酸序列并在一定程度上保持其受體結(jié)合、葡萄糖降低或其它活性。功能變體是指，衍生物具有可以替代特定毒蜥外泌肽或GLP-1或其激動劑的一種或多種活性的活性。在一種實施方式中，功能變體保持特定毒蜥外泌肽或GLP-1或其激動劑的全部活性，但是，該功能變體可以具有這樣的活性當(dāng)被定量測量時，它較強或較弱，如在功能測試中測定，例如，如本文7>開的那些測試。示例性的功能變體具有這樣的活性其在相關(guān)毒蜥外泌肽、GLP-1或其激動劑或類似物的活性的約1%到約10,000%之間，約10%到約1000%之間，和約50%到約500%之間。功能變體如書f生物或類似物，與相關(guān)毒蜥外泌肽或GLP-1、或其激動劑或類似物具有至少約50%的序列相似性，約70%、約90%或約95%的序列同一性。在一些實施方式中，功能變體與參考分子相比，具有不多于IO個氨基酸替換、刪除或插入。在另一實施方式中，功能變體具有不多于5個氨基酸替換、刪除或插入。在一種實施方式中，類似物、衍生物或功能變體是本文公開的任意新肽，例如表l中包含的那些。序列相似性或同一性可以通過已知的方法一皮容易地計算，所述方法包括，但不卩艮于C蘭拜to/7-0wa/Mo/ecw/arS/o/ogy，Lesk,ed.,OxfordUniversityPress,NewYork1988;B/oc畫戸""gv/"yb潔a/7'csGewo膨iV。yec&，Smithed.,AcademicPress,NewYork1993;C謂戶fer^""/戸'so/Se《wewceZ)"to,/，GriffinandGriffin，eds.,HumanaPress,NewJersey1994;/Se，ewceJw"/戸'sMo/ec油r5/o/ogy，vonHeinje，AcademicPress1987;勘(3/拜、iV/,r，GribskovandDevereux,eds.，StocktonPress,NewYork1991;和CarilloandLipman,SIAM/.J;p//WMa^，48:10731988中描述的那些?？捎糜诖_定兩個序列間的序列相似性或同一性的可^>開獲得的計算機程序包括，但不限于GCG;5個BLAST程序的組，其中三個為核苷酸序列查詢設(shè)計(BLASTN、BLASTX和TBLASTX)，兩個為蛋白序列查詢設(shè)計(BLASTP和TBLASTN)。BLASTX程序可從NCBI和其它來源，如^RL4SrMm2wa/,Altschul"a/.,NCBINLMNIH,Bethesda，MD20894;Altschul"Mo/.215:403-410(1990)公開獲得。公知的SmithWaterman算法也可以被用于測定同一性。用于多肽序列比較的參數(shù)通常包括以下算法Needleman和Wunsch,J.Mol.Biol.48:443-453(1970);比較矩陣BLOSSUM62,來源于HentikoffandHentikoff,iVoc.7Va//.Sc/.89:10915-10919(1992);空位罰分12;空位長度罰分4。可以與這些參數(shù)一起使用的程序可作為"空位(gap)，，程序從GeneticsComputerGroup("GCG")，Madison,Wisconsin公開獲得。以上參數(shù)與對末端空41位無罰分是用于肽比較的默認(rèn)參數(shù)。用于核酸分子序列比較的參數(shù)包括以下算法Needleman和Wunsch，J.Mo/.AW.48:443-453(1970);比壽交矩陣匹配-十lO,4昔配=0;空位罰分50;空位長度罰分3。如本文應(yīng)用，"同一性百分?jǐn)?shù)"使用以上參數(shù)作為核酸分子序列比較的默認(rèn)參數(shù)及來自GCG的"空位(gap)"程序版本10.2確定。衍生物保持一些活性的能力可以使用本文所述的技術(shù)確定。衍生物包括翻譯期間或翻譯后發(fā)生的修飾，例如，通過磷酸化，糖基化，交聯(lián)，?；?，蛋白水解切割，連接到抗體分子、膜分子或其它酉己體(參見FergusonWa/.,iev.萬/oc/^m.，57:285-320,1988)。4汙生物可以使用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)技術(shù)和重組核酸分子4支術(shù)產(chǎn)生。對特定多肽的修飾可以是故意的，如通過位點定向誘變和固相合成期間的氨基酸置換，或可以是無意的，如通過產(chǎn)生該多肽的宿主中的突變。包含書f生物的多肽可以4吏用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)獲得，如SambrookW"/.，A/o/ecw/arC7om'"g,ColdSpringHarborLaboratoryPress(1989)中描述的那些。在一種實施方式中，GLP-1分子或其激動劑或類似物可以具有27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45個氨基酸殘基的長度。在一種實施方式中，毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物可以具有20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44或45個氨基酸殘基的長度。因此，毒蜥外泌肽類似物或其活性片段可以具有，例如，氨基酸1-27、1-28、1-29或1-30(其中在毒蜥外泌肽-4中所見的9個氨基酸的C-末端"尾部"不存在)。例如，用于本文的組合物和方法的多肽可以包含化合物4016的1-30片段HGDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGG或其酰胺形式的化合物4016(l-30)-NH2。在一種實施方式中，9個氨基酸的C末端尾部被截短、置換或衍生化，其可以提高肽的溶解度。而在另一實施方式中，GLP-1分子激動劑可以是小分子，其結(jié)合或激活GLP-1受體，并且可以以本領(lǐng)域已知的任何方式被合成。在另一實施方式中，使用DPPIV抑制劑減輕或消除GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物的失活也被考慮。DPPIV抑制劑可被單獨給予或與GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物聯(lián)合給予。這樣，認(rèn)為活化的GLP-1分子或毒晰外泌肽分子可通過DPPIV的抑制而增加。DPPIV的抑制劑被普通技術(shù)人員公知，以非限定性實例的方式包括2-氰基吡咯烷、四羥基異喹啉、3-甲酰胺衍生物、氟化環(huán)酰胺、基于金剛烷基甘氨酸(adamantylglycine)的抑制劑和基于甘氨酸腈(glycinenitrile)的4中制劑。參見，例如Fukushima,H.,W"/.，C/z纖丄饑，14(22):6053-6061(2004)。非限定示例性DPPIV抑制劑包4舌絲貞氛酉臾-pyrrolidide(絲義氛酉臾畫p比p各火克，Marguet,D"efa/.,TVoc.iV"http://.爿cac/.C7&4，97(12):6874-6879(2000))、異亮氨酸t(yī)hiazolidide(異亮氨酸p塞唑烷，Pederson，R.A.，","/Wefey，47:1253-1258(1998))和NVP-DPP728(Balkan,B.，Wa/"Z)/"6e/o/og/a,42(11):1324-1331(1999))。包含吡咯烷酮和氮雜環(huán)丁酮(ketoazetidine)的DPPIV抑制劑已經(jīng)在文獻(Ferraris,D.,Wa/.,S/oorg.CTzem.Z^".，14(22):5579-5583(2004))中討論。適合用于本文的DPP-IV抑制劑的實例包4舌美國專利號6,011,155、6，124，305、6,166,063、6,432,969、6,172,081、6,710,040、6,869,947、6,995183和6,9995,180中公開的那些。二曱雙胍和吡格列酮(pioglitazone)已經(jīng),皮^是議在體內(nèi)降低DPPIV的活性(Kenhard,J.M.，a/.,說'0j9/z3AS.Commww.,324(l):92-97(2004))。文獻報告進一步描述了脯氨酸衍生的高苯丙氨酸3的優(yōu)化，以產(chǎn)生有效的DPPIV抑制劑。參見Edmondson，S.D.,"a/.，Md.CT^m.14(20):5151-5155(2004)。本文所述的化合物可以與各種無機和有機酸及無機和有機〃喊形成鹽。這樣的鹽包括用有機和無機酸制備的鹽，所述酸例如HCl、HBr、H2S04、H3P04、三氟乙酸、乙酸、曱酸、甲磺酸、曱苯磺酸、馬來酸、延胡索酸(fumaricacid)和樟腦磺酸。由堿制備的鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、和鋅鹽。所述鹽可通過傳統(tǒng)方法形成，如通過使游離酸或游離v5威形式的產(chǎn)物與一種或多種適當(dāng)?shù)氖袒蛩釋Φ任?equivalent)在該鹽不溶的溶劑或介質(zhì)中或在諸如水的溶劑中反應(yīng)，所述諸如水的溶劑隨后在真空中、或通過冷凍干燥、或通過將現(xiàn)存鹽的離子交換為適當(dāng)離子交換樹脂上的另一離子而被除去。43要求保護的組合物也可以被配制為藥物上可接受的鹽(如酸加成鹽)和/或其復(fù)合物(complexes)。藥物上可接受的鹽是在其被給藥的濃度下無毒的鹽。這些鹽的制備可以通過改變該組合物的物理化學(xué)性質(zhì)而促進藥學(xué)應(yīng)用，而不妨礙該組合物發(fā)揮其生理作用。物理性質(zhì)中有用的變化的實例包括降低熔點以促進跨粘膜給藥和提高溶解度以促進更高藥物濃度給藥。藥物上可接受的鹽包括酸加成鹽，如包含硫酸鹽、鹽酸鹽、磷酸鹽、氨基磺酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對曱苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎尼酸鹽的那些。藥物上可接受的鹽可以從酸獲得，如鹽酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、醋酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸和奎尼酸。這樣的鹽可通過，例如使游離酸或游離石咸形式的產(chǎn)物與一種或多種適當(dāng)?shù)膲A或酸對等物，在該鹽不溶的溶劑或介質(zhì)中，或在諸如水的溶劑中反應(yīng)而制備，所述諸如水的溶劑隨后在真空中、或通過冷凍干燥、或通過將現(xiàn)存鹽的離子交換為適當(dāng)離子交換樹脂上的另一離子而一皮除去。盡管化合物以其酸或酰胺形式在本文中描述，應(yīng)該認(rèn)識到每個分子的酸和酰胺形式都被考慮。鑒于其藥理性質(zhì)，本文所述的化合物是有用的。特別地，該化合物具有作為藥劑的活性以便治療充血性心力衰竭。該化合物也具有作為藥劑的活性，用于治療糖尿病，包括I型和II型糖尿?。挥迷跁ㄟ^降低血漿葡萄糖水平的藥劑而獲益的疾病的治療中；用于預(yù)防高血糖；用于預(yù)防高血壓；和用于治療會通過給予用于延遲和/或延緩胃排空的藥劑而獲益的疾病的治療。本發(fā)明的化合物也具有作為藥劑的活性，用于減少食物攝入、抑制食欲并治療肥胖癥。術(shù)語"充血性心力衰竭"是指心臟功能受損，其使心臟在休息或活動時不能保持正常的血液輸出，或在正常的心臟充盈壓(fillingpressure)的情況下不能保持正常的心輸出量。左心室射血分?jǐn)?shù)約40%或更少是充血性心力衰竭的指示(通過比較的方法，射血分?jǐn)?shù)約60%為正常)?；加谐溲孕牧λソ叩幕颊唢@示出公知的臨床癥狀和體征，如呼吸急促、胸膜腔積液、休息或運動時疲勞、收縮機能障礙(contractile44dysfunction)和水胂。充血性心力衰竭容易通過公知方法被診斷(參見，例J(口"Consensusrecommendationsforthemanagementofchronicheartfailure",』m.,CW/o/.，83(2A):1A-38A,1999)。如果個體吸煙，肥胖，已經(jīng)或?qū)⒁┞队谛呐K毒性化合物如蒽環(huán)類抗生素，或患有或曾經(jīng)患有高血壓、缺血性心臟病、心肌梗塞、已知增加心力衰竭風(fēng)險的遺傳缺陷、心力衰竭家族史、心月幾肥大、肥厚型心月幾病、左心室收縮功能障礙、冠狀動脈旁路手術(shù)、糖尿病、血管疾病、動脈粥樣硬化、酒精中毒、心包炎、病毒感染、牙齦炎或飲食性疾病(如，神經(jīng)性厭食或暴食癥(bulimia))，或酒精或可卡因成癮，則該對象可能處于充血性心力衰竭的風(fēng)險中。盡管"肥胖癥"通常被定義為體重指數(shù)超過30,出于本公開的目的，需要或希望減輕體重的任何對象，包括體重指數(shù)小于30的那些，被包括在"肥胖"的范圍內(nèi)。根據(jù)本公開的方法，GLP-l分子或其激動劑或類似物，或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物，可以以本領(lǐng)域已知的任何方式給藥，所述方式使這些分子對對象、細胞、細胞群或組織以有效量而生物可用。例如，GLP-l分子或其激動劑或類似物或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物可通過本領(lǐng)域已知的任何中樞或外周途徑給藥，包括但不限于口服、腸道外、透皮、透粘膜或肺部途徑。在一種實施方式中，給藥是經(jīng)腸道外的。在一種實施方式中，所述GLP-l分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物的給藥模式是通過外周(皮下或靜脈內(nèi))給藥。一種特定的給藥途徑是皮下。另一方面，所述外周給藥選自頰部、鼻部、肺部、口腔、眼內(nèi)、直腸和透皮給藥。而且，GLP-l分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物可以通過傾倒、移液(pipetting)、浸沒、注射、輸注、灌注或本領(lǐng)域已知的任何其它方式給予細胞、細胞群或組織。適當(dāng)給藥方法的確定通?？紤]待治療的疾病(狀況)(如病或病癥)、疾病(如病或病癥)階段、對象舒適程度和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的其它因素而進行。通過本文公開的方法給藥可以是間斷的或連續(xù)的，都以短期和/或長期為基礎(chǔ)。在一種實施方式中，GLP-l分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物的給藥是連續(xù)的。連續(xù)靜脈或皮下輸注及連續(xù)經(jīng)皮輸注是用于本公開的給藥方法的示例性實施方式。皮下輸注——短期或長期，是特別優(yōu)選的給藥實施方式?！矫?，毒封斤外泌肽或毒蜥外泌肽激動劑或類似物被皮下給藥。在一種實施方式中，每一劑量給予約l微克到約20毫克毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。在另一實施方式中，每一劑量給予約30微克到約10毫克，或約300微克到約5毫克的毒晰外泌肽或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。又在另一實施方式中，每一劑量給予約30微克到約1毫克的毒蜥外泌肽或毒蜥外泌肽激動劑或類似物。—方面，GLP-1或GLP-1激動劑或類似物;故皮下或靜-脈給藥，例如，以每劑量約1孩t克到約20毫克的GLP-1或GLP-1激動劑或類似物。在一種實施方式中，每一劑量給予約30微克到約IO毫克、或約300微克到約5毫克的GLP-1或GLP-1激動劑或類似物。在另一實施方式中，每一劑量給予約30微克到約1毫克的GLP-1或GLP-1;敫動劑或類似物。如上文所提到，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥給藥、包括在i暫事件發(fā)1前、、之;和/或之^的一段^"間臨時:藥。短期給藥通常需要由短暫事件或疾病指示而給藥。例如，短期給藥可能在進展性心肌梗塞(evolvingmyocardialinfarction)過程中或不穩(wěn)定型心絞痛過程中被涉及。經(jīng)皮心臟介入(percutaneouscardiacintervention)("PCI")之前、之中和/或之后給藥也構(gòu)成短期給藥的實例。此外，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物可在任何心臟手術(shù)如開心手術(shù)、冠狀動脈l荅橋、農(nóng)i創(chuàng)心臟手術(shù)、瓣膜成形術(shù)或心臟移才直之前、期間和/或之后短期給藥?？蛇x地，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物也可以在心肌梗塞或手術(shù)后的充血性心力衰竭的基礎(chǔ)上短期給藥。特定事件之前、之中和/或之后的短期給藥可在該事件(例如，如手術(shù)或移植)發(fā)生前的任何時間開始，并可持續(xù)任意長的時間，包括該事件后的延長時間段，這對于預(yù)防或改善與該事件相關(guān)的心肌細胞損傷或死亡是有用的。短期給藥的持續(xù)時間可以由臨床醫(yī)生根據(jù)與該事件或疾病相關(guān)的心月幾細^^損傷或死亡的風(fēng)險確定。在一種實施方式中，短期給藥的持續(xù)時間是1小時、2小時、4小時、8小時、12小時、18小時、24小時、36小時、48小時或72小時。在沒有識別出與充血性心力衰竭關(guān)聯(lián)的特定短暫事件或短暫疾病時，可允許長期給予GLP-1分子或其激動劑或類似物或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物，用于預(yù)防或治療充血性心力衰竭的。長期給藥包括，在充血性心力衰竭的普通誘因的基礎(chǔ)上或在非短暫的素因性(predisposing)狀況(如，非短暫狀況可未^^皮識別或不易消除，如高血壓或缺血性心臟病)的基礎(chǔ)上，在不確定時間段內(nèi)給予GLP-1分子或其激動劑或類似物或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物。GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物可以以本公開的方式長期纟會藥，以-使預(yù)防充血性心臟病，而無i侖其病因。用于預(yù)防充血性心力衰竭的GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物的長期給藥也可在有該疾病風(fēng)險的糖尿病患者中涉及。GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒封斤外心臟移植的個體中保持移植的器官。當(dāng)GLP-1分子或其激動劑或類似續(xù)任i長度的時間。然^,、長期給;通常進行延長的時間段。例:口，在一種實施方式中，長期給藥持續(xù)72小時以上。在另一實施方式中，長期給藥持續(xù)96小時、120小時、144小時、l周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、ll周、12周、4個月、5個月、6個月、9個月、l年、2年或更長。在一種實施方式中，給予GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物以預(yù)防充血性心力衰竭可以是預(yù)防性處理，與使對象處于充血性心力衰竭的風(fēng)險的疾病(如，病或病癥)的i貪斷同時開始，例如，如在心力幾梗塞(MI)i貪斷時。在可選方案中，給予GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物以預(yù)防充血性心力衰竭可以在與充血性心力衰竭相關(guān)的癥狀發(fā)生之后發(fā)生。術(shù)語"有效量"指的是用于治療、改善、預(yù)防或消除所識別的疾病(如，病或病癥)，或用于顯示出可^r測的治療或預(yù)防效果的藥劑量。效果可以通過，例如，化學(xué)標(biāo)記物、生物標(biāo)記物、抗原水平或諸如發(fā)病率或死亡率的可檢測事件的時間來檢測。治療效果包括防止心臟功能的進一步損失或減弱心臟重塑或兩者。治療效果也包括左心室腔的擴大速率減慢。進一步的治療效果包括對象身體癥狀的減輕，例如，如呼吸急促身體活動的能力提高。對于對象的準(zhǔn)確有效量將取決于對象的體重、身材和健康狀態(tài)；疾病性質(zhì)和程度；以及被選擇給予的治療或治療組合。對于給定狀況的有效量可以通過常規(guī)實驗確定，其在臨床醫(yī)生的技能和判斷內(nèi)。對于任何GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物，有效量可以在例如細胞培養(yǎng)試^r中、或在諸如大鼠或小鼠模型的動物模型中被初始估計。動物模型也可以被用于確定合適的濃度范圍和給藥途徑。這樣的信息隨后可以被用于確定在人類中有用的劑量和給藥途徑。效力和毒性可通過標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)程序在細胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游镏写_定，如EDso(在群體的50%中治療有效的劑量)和LDm)(對群體的50%致死的劑量)。毒性效果和治療效果之間的劑量比是治療指數(shù)，并且其可以被表示為比例LD5。/ED5。。顯示出高治療指數(shù)的藥物組合物是優(yōu)選的。從細胞培養(yǎng)物試驗和動物研究中獲得的數(shù)據(jù)可以被用于配制一系列劑量用于人類使用。這樣的組合物中包含的劑量優(yōu)選地在循環(huán)濃度的范圍內(nèi)，所述循環(huán)濃度包括ED50并具有很小毒性或沒有毒性。劑量可在此范圍內(nèi)取決于采用的劑型、患者的敏感性和給藥途徑而變化。在一種實施方式中，方法也包括給予GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物，以改善與充血性心力衰竭相關(guān)的心臟功能。改善心臟功能可包括心臟收縮功能或心臟舒張功能或兩者的改善。改善心臟功能也可包括E/A比例、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)或左心房容積(LAV)的改善。示例性分子包括但不限于HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS(SEQIDNO:3)的C-末端酰胺形式，和C-末端酸肽HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSKEIIS-OH(SEQIDNO:60)。改善的心臟功能可通過本領(lǐng)域已知的任何方法測量，包括實施例5-7中所述的方法。在評價與充血性心力衰竭相關(guān)的改善的心臟功能時，改善的功能可以是與給予GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物之前的心臟功能相比較的任何量的改善?？蛇x地，改善的功能可以是與僅接受載體(vehicle)的匹配對照對象的心臟功能相比的任何量的改善。例如，治療后LVEF的改善(即，提高)可以是約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%或高于約200%。在另一實例中，治療后E/A比例的改善可以是約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%或高于約200%。而在另一實例中，LAV的改善可以是約10%、20Q/o、30%、40o/。、50%、60%、7()o/o、80%、90%、100%、150%、200%或高于約200%。在一種實施方式中，方法也包括給予GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物，用以減弱心臟重塑。心臟重塑可通過本領(lǐng)域已知的任何方法測量，包4舌實施例5-7中所述的方法，如超聲心動圖。作為一個實例，左心室腔尺寸可被用作心臟重塑的度量。在評價心臟重塑的減弱中，左心室尺寸增大的減弱可以是與給予GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物之前的左心室尺寸相比任何量的減弱?？蛇x地，左心室尺寸增大的減弱可以是與僅接受載體的匹配對照對象的左心室尺寸相比任何量的減弱。左心室腔尺寸可通過，例如測量左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)或左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)而一皮測量。在一個實例中，用GLP-1分子或其激動劑或類似物或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物治療后，LVEDD的改變可以是10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%或高于約200%。在另一實例中，用GLP-1分子或其激動劑或類似物或毒浙外泌肽分子或其激動劑或類似物治療后，LVESD的改變可以是10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%或高于約200%。公開WO2006110887A2中所述的特定GLP-1激動劑和毒蜥外泌肽激動劑被特別地排除了這種用途。在一種實施方式中，方法也包括給予GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物，用以減弱與充血性心力衰竭相關(guān)的胰島素抵抗。與充血性心力衰竭相關(guān)的胰島素抵抗可通過本領(lǐng)域已知的任何方法測量，包括實施例5-7中所述的方法。例如，胰島素抵抗可通過測試血漿胰島素水平、血漿葡萄糖水平或穩(wěn)態(tài)模型評估(HOMA)來測量。作為一個實例，用GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物治療后，血漿胰島素或血漿葡萄糖水平的降低可以是10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%或高于約200%。在另一實例中，用GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物治療后，HOMA的改變(降低)可以是10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%或高于約200%。在一種實施方式中，方法也包括給予GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物，用以改善患有充血性心力衰竭的對象的運動能力。運動能力的改善可通過本領(lǐng)域已知的任何方法測量，包括實施例5-7中所述的方法。例如，運動能力的改善可通過測試V02攝入峰值或運動能力與峰值乳酸比例來測量。運動中氧攝入峰值可通過例如間接量熱法來測定。在一個實例中，用GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物治療后，運動能力與峰值乳酸比例的改變可以是10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%或高于約200%。在一種實施方式中，方法也包括給予GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物，用以改善心臟收縮性。改善心臟收縮性可包括可用于收縮的心肌細胞數(shù)量的提高，心肌細胞收縮能力的提高，或兩者。為了評價心臟收縮性的改善，可采用任何形式的評估。例如，臨床表現(xiàn)，如心輸入量提高或心率降低或兩者，可以導(dǎo)致確定心臟收縮性增加?？蛇x地，體內(nèi)心臟收縮性提高可通過確定左心室縮短分?jǐn)?shù)(fractionalshortening)^是高被評估。左心室的縮短分?jǐn)?shù)可由任何可用的方法觀察，如超聲心動圖。在評價心臟收縮性增加時，左心室縮短分?jǐn)?shù)提高可以是與給予GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物之前的縮短分?jǐn)?shù)比較任何量的提高。例如，縮短的增加可以是約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%或高于約200%。另一方面，提供了預(yù)防和治療的方法。考慮了基于短期或長期的治療。此外，如果有這樣的指征，基于短期的治療可被延長為長期治療。一方面，提供了在需要它的對象中治療或預(yù)防與充血性心力衰竭相關(guān)狀況的方法。該方法一般包括給予對象有效預(yù)防或改善充血性心力衰竭量的GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒晰外泌肽分子或其激動劑或類似物，其中與充血性心力衰竭相關(guān)的狀況由此被改進。如本文所述，任何GLP-1分子或其激動劑或式進行。'、3.、—5、、'p、。、、。、而在另一實施方式中，方法進一步包括需要治療的對象的識別。可使用任何有效標(biāo)準(zhǔn)，以確定對象可能從GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒浙外泌肽分子或其激動劑或類似物的給予中獲益。例如，用于診斷心臟病和糖尿病的方法以及用于識別有發(fā)生這些狀況風(fēng)險的個體的程序，是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。這樣的程序可以包括臨床檢查、身體檢查、個體訪問和家族史評估。在一種實施方式中，本文/>開的GLP-1激動劑或類似物和毒蜥外泌肽分子及其激動劑或類似物與天然GLP-1相比，在血漿中具有提高的穩(wěn)定性。在另一實施方式中，本文公開的任一種GLP-1激動劑或類似物和毒封斤外泌肽分子及其激動劑或類似物中的90%以上抗降解，即具有提高的血漿穩(wěn)定性，如通過在血漿中溫育5小時后90%的肽分子完整所示。又在另一實施方式中，本文公開的任一種GLP-1激動劑或類似物和毒晰外泌肽分子及其激動劑或類似物中的75%以上抗降解，即具有提高的血漿穩(wěn)定性，如通過在血漿中溫育2小時后75%的肽分子完整所示。具有提高的穩(wěn)定性的肽的實例可在表1中找到。在一種實施方式中，具有提高的血漿穩(wěn)定性的GLP-1激動劑或類似物和毒蜥外泌肽分子及其激動劑或類似物的實例包括化合物3922、4103、4596、4597、4784、4792、4793、4855、4856、5272、5194、5112、5090、5091、5092、5096、5099、5100、5102、5452、5128、5129、5130、5271、5182、5196、5270、5271、5272、5197、5452、5450、5198、5199、5200、5264、5265、5266、5267、5268、5269、5391、5097、5098、5101、5103、5131、5526、5132、5185、5186、5294、5296、5297、5440、5441、5442、5443、5444、5445、5446、5451、4983、4984、5201、5202、5203、5293、4992、5447、5540或5052或這些化合物的任何子集中的至少一種。在另一實施方式中，具有提高的血漿穩(wěn)定性的GLP-1激動劑或類似物和毒蜥外泌肽分子及其激動劑或類似物的實例包括化合物3922、4103、4596、4597、4855、4856、5194、5112、5090、5091、5092、5096、5099、5102、5452、5129、5182、5452、5200、5267、5268、5269、5391、5101、5103、5131、5132、5185、5186、5294、5297、5440、5441、5442、5443、5451、4983、4992或5052或這些化合物的任何子集中的至少一種。為了評1^介穩(wěn)定性，目的化合物以20嗎/mL的濃度一皮摻入血漿。它一式三份在37。C溫育0、1、2、3、4、5個小時。在每個時間點，MeOH被加入到96孔微滴定盤中，并且隨后樣品以1份樣品對4份MeOH的比例尋皮加入，以終止消化反應(yīng)。樣品用多通道移液器(multi-channelpipette)或液體操作器(liquidhandler)混合。該盤隨后被離心IO分鐘并置于保持在l(TC的自動樣品儀中。樣品隨后被注射進裝備有自動加樣器(LeapHTCPal)和HPLC泵(ShimadzuLC-10ADVP)的質(zhì)譜儀(API3000,AppliedBiosystems)中。GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒浙外泌肽分子或其激動劑或類似物可以纟皮配制為藥物組合物，與本7>開所述的方法關(guān)聯(lián)應(yīng)用。本文公開的組合物可以以適合腸胃外(包括靜脈、肌肉內(nèi)和皮下)或鼻腔或口腔給藥的制劑形式被方便地提供。在一些情況下，在用于共同給藥的單一組合物或溶液中提供GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒封斤外泌肽或其激動劑或類似物；和另一種活性劑，如另一種減少食物攝入、降低血糖或降低血脂的藥劑，如糊精、糊精激動劑、CCK或痩素，或另一種心臟治療劑如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，將是方便的。在其它情況下，與所述GLP-1或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽或其激動劑或類似物分開給予其它藥劑可能是更有利的。合適的給藥形式最好由醫(yī)務(wù)人員對每個對象分別確定。合適的藥物上可接受的載體及其制劑在標(biāo)準(zhǔn)制劑論著中描述，如E.W.Martin的i細/wg/ow，s/Vza簡acew"'ca/5Wewcw。也參見Wang,Y丄andHanson,M.A."ParenteralFormulationsofProteinsandPeptides:StabilityandStabilizers",Jowma/o/尸"rewfera/iSWewce"w<irec/mo/ogy，TechnicalReportNo.10,Supp.42:2S(1998)?；衔锟梢宰鳛椴唤?jīng)腸胃的組合物提供，用于注射或輸注液。它們可以，例如，^皮懸浮在惰性油中，合適地為才直物油，如芝麻52油、花生油、橄欖油，或被懸浮在其它可接受的載體中。在一種實施方式中，它們被懸浮在水性載體中，例如，在pH約3.0到8.0或在pH約3.5到5.0下的等滲緩沖溶液中。在可選的實施方式中，pH值可被調(diào)整到約5.0到約8.0的pH范圍。這些組合物可通過傳統(tǒng)的滅菌技術(shù)被滅菌，或可被無菌過濾。組合物可包含接近生理條件所要求的藥物上可接受的輔助物質(zhì)，如pH緩沖劑。有用的緩沖劑包括，例如醋酸鈉/醋酸緩沖液。貯藏或"貯庫(depot)"形式的緩釋配制物可被使用，以便治療有效量的配制物在透皮注射或輸送后數(shù)小時、數(shù)天或數(shù)周期間被輸送到血流中。持續(xù)釋放基質(zhì)的實例如PLGA及其制劑可以在例如公開WO2005/102293A1中找到，其被完整引入作為參考。所需的等滲性可使用氯化鈉或其它藥物上可接受的藥劑如右旋糖、硼酸、酒石酸鈉、聚乙二醇、多元醇(如甘露醇和山梨醇)或其它無機或有機溶質(zhì)實現(xiàn)。氯化鈉對含有鈉離子的緩沖液特別有用。術(shù)語"藥物上可接受的賦形劑"是指用于給予藥物制劑如GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽或其激動劑或類似物的賦形劑。該術(shù)語是指可被給予而沒有過度毒性的任何藥物賦形劑。藥物上可接受的賦形劑部分由被給予的具體組合物決定，并且由用于給予該組合物的具體方法決定。因此，存在各種合適的藥物組合物制劑，用于本公開的方法(參見，例^口，i^m/wgfo"k/Vz"rmacew"c"http://SWewc^s)。合適的賦形劑可以是載體分子，其包括大的、代謝慢的大分子，如蛋白、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物和失活病毒顆粒。其它示例性的賦形劑包括抗氧化劑，如抗壞血酸；螯合劑，如EDTA;碳水化合物，如糊精、環(huán)糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸；液體，如油、水、鹽水、甘油和乙醇；潤濕劑或乳化劑；pH緩沖物質(zhì)；等等。脂質(zhì)體也被包含在藥物上可接受的賦形劑的定義中。載體和賦形劑的其它實例包括碳酸鈣，磷酸鈣，各種糖，如乳糖、葡萄糖或蔗糖，或各種類型的淀粉，纖維素衍生物，明膠，植物油，聚乙二醇和生理上相容的溶劑。某些GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子^受的質(zhì)子i劑和在;直物油中少i溶解(、微溶)'。然而，該:合物;在中鏈脂肪酸(如辛酸和癸酸)或甘油三酯中溶解，并且在中鏈脂肪酸的聚乙二醇酯中具有高溶解度。也被考慮用于本公開的方法中的是組合物(組分)，該組合物(組分)已經(jīng)通過化學(xué)或生化部分的取代或添加被修飾，所述修飾使它們更適合輸送(如，提高溶解度、生物活性、適口性，降低不利反應(yīng)等)，例如，通過酯化、糖基化、聚乙二醇化等。GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒晰外泌肽分子或其激動劑或類似物也可在自乳化藥物輸送系統(tǒng)(SEDDS)中被配制用于口服給藥。脂基制劑如SEDDS對于低溶解度化合物特別合適，并且可以一般地增強這些化合物的口服生物利用度。在可選的實施方式中，環(huán)糊精可作為水溶解度增強劑被加入。環(huán)糊精包括a-、P-和Y-環(huán)糊精的曱基、二曱基、羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基(maltotrisoyl)衍生物。示例性的環(huán)糊精溶解度增強劑是羥丙基-P-環(huán)糊精(HPBC),其可被加入任何上述組合物中，以進一步提高GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物的水溶解度性質(zhì)。在一種實施方式中，組合物包含0.1%到20。/。的羥丙基-P-環(huán)糊精，1%到15%的羥丙基-|3-環(huán)糊精，或2.5%到10%的羥丙基-|3-環(huán)糊精。使用的溶解度增強劑的量取決于組合物中GLP-1分子或其激動劑、或毒浙外泌肽分子或其激動劑的量。在另一實施方式中，吸收增強劑可被加入，其包括但不限于陽離子聚氨基酸，如聚精氨酸、聚組氨酸和聚賴氨酸。其它合適的吸收增強劑包括殼聚糖和磷脂，如二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)。如果希望，本文所述的組合物的溶液可用諸如曱基纖維素的增稠劑稠化。它們可以以乳化形式——或是油包水或是水包油——被制備。多種藥物上可接受的乳化劑中任意可被采用，其包括，例如阿拉伯膠粉末、非離子表面活性劑(如Tween)、或離子表面活性劑(例如A威性聚醚醇發(fā)u酸鹽或》黃酸鹽，如Triton)。組合物可通過混合各成分按照通常接受的程序制備。例如，選定的組分可在攪拌器或其它標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備中簡單地混合以產(chǎn)生濃縮的混合物，其隨后可通過水或增稠劑的加入被調(diào)整到最終的濃度和粘度，并且可能加入緩沖劑控制pH或加入額外的溶質(zhì)控制滲透性。對于醫(yī)生的使用，組合物可以被提供為含有一定量GLP-1或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽或其激動劑或類似物如毒蜥外泌肽-3和/或毒蜥外泌肽-4的劑量單位形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，治療劑的有效量將隨多種因素變化，包括對象的年齡和體重、對象的身體狀況和其它因素。待給藥的準(zhǔn)確劑量由主治醫(yī)生確定，并耳又決于例如具體化合物在本文引用范圍內(nèi)位于哪處。在任何期望治療效果的時候，例如，在癥狀的首次跡象或充血性心力衰竭或糖尿病診斷后短時間內(nèi)，給藥應(yīng)該開始。給藥可通過注射，如皮下或月幾肉內(nèi)。口月良活性化合物可以口服，但是劑量應(yīng)該增大5-20倍。用于對象的本申請化合物的優(yōu)化制劑和給藥模式取決于本領(lǐng)域已知的因素，如具體疾病或病癥、期望的效果和對象的類型。盡管化合物將典型地被用于治療人類對象，它們也可被用于治療其它脊推動物中相似或相同的疾病，所述其它脊推動物如其它靈長類，農(nóng)場動物如豬、牛和家禽，及運動動物(sportsanimal)和寵物如馬、狗和貓。另一方面，結(jié)合用于本文公開方法中的GLP-1分子或其激血性心力衰竭的一種或多種其它活性成分也是可能的。例如，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物可與一種或多種其它化合物——如用于充血性心力衰竭、用于肥胖癥治療、用于降低葡萄糖等——組合，如本文所述，其為單一劑型或意欲同時或順序給予需要治療的對象的分開的劑型。當(dāng)順序給藥時，組合可以在兩次或多次給藥中給予。在可選的實施方式中，通過不同的途徑給予GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物，及一種或多種其它活性成分是可能的。技術(shù)人員也將認(rèn)識到，多種活性成分可與GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物聯(lián)合給予，這可以發(fā)揮提高或協(xié)同增強預(yù)防或治療目標(biāo)疾病如充血性心力衰竭的作用。根據(jù)本文公開的方法，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物可以(1)在聯(lián)合制劑中被共同配制并同時給藥或輸送；(2)作為單獨制劑交替或并行輸送；或(3)通過本領(lǐng)域已知的任何其它聯(lián)合治療方案。當(dāng)在交替治療中輸送時，方法可包括順序給予或輸送活性成分，如在單獨的溶液、乳劑、懸液、片劑、丸劑或膠嚢中，或通過在分開的注射器中個別注射。一般來說，在交替治療中，有效劑量的每種活性成分被順序地、即順次地給予；而在同時治療中，有效劑量的兩種或多種活性成分被共同給予。各種順序的間歇組合治療也可以被使用。在一種實施方式中，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或抑制劑組合，用于治療充血性心力衰竭。在一種實施方式中，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物與曱巰丙脯酸(CAPOTEN)聯(lián)合使用。在其它實施方式中，本公開的藥劑可與一種或多種其它ACE抑制劑，如貝那普利(benazepril)(LOTENSIN)、依那普利(enalapril)(VASOTEC)、賴諾普利(lisinopril)(PRINIVIL,ZESTRIL)、福辛普利(fosinopril)(MONOPRIL)、雷米普利(ramipril)(ALTACE)、培哚普利(perindopril)(ACEON)、喹那普利(quinapril)(ACCUPRIL)、莫西普利(moexipril)(UNIVASC)和群多普利(trandolapril)(MAVIK)聯(lián)合使用。在另一實施方式中，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物可與一種或多種|3阻斷劑聯(lián)合應(yīng)用來治療充血性心力衰竭，所述|3阻斷劑如索他洛爾(sotalol)(BETAPACE)、參嗎洛爾(timolol)(BLOCADREN)、艾司洛爾(esmolol)(BREVIBLOC)、卡替洛爾(carteolol)(CARTROL)、卡維地洛(carvedilol)(COREG)、納多洛爾(nadolol)(CAOGARD)、普萘洛爾(propranolol)(INDERAL)、普萘洛爾(propranolol)(INDERAL-LA)、倍他洛爾(betaxolol)(KERLONE)、噴布洛爾(penbutolol)(LEBATOL)、美4乇洛爾(metoprolol)(LOPRESSOR)、拉貝洛爾(labetalol)(NORMODYNE)、醋丁洛爾(acebutolol)(SECTRAL)、阿替洛爾(atenolol)(TENORMIN)、美托洛爾(metoprolol)(TOPROL-XL)、拉貝洛爾(labetalol)(TRANDATE)、吲哚洛爾(pindolol)(VISKEN)和比索洛爾(bisoprolol)(ZEBETA)。56在另一實施方式中，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物可與一種或多種血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)如坎地沙坦酯(candesartancilexetil)(ATACAND)、厄貝沙坦(irbesartan)(AVAPRO)、氯沙坦(losartan)(COZAAR)、纈沙坦(valsartan)(DIOVAN)、替米沙坦(telmisartan)(MICARDIS)和甲磺酸依普羅沙坦(eprosartanmesylate)(TEVETEN)聯(lián)合，用于治療充血性心力衰竭。在另一實施方式中，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物可與一種或多種醛固酮拮抗劑如安體舒通(spironolactone)(ALDACTAZIDE)和依普利酮(eplerenone)(INSPRA⑧)聯(lián)合，用于治療充血性心力衰竭。在另一實施方式中，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒晰外泌肽分子或其激動劑或類似物可與一種或多種血管肽酶(vasopeptidase)抑制劑聯(lián)合，用于治療充血性心力衰竭。血管肽酶抑制劑包括具有天然內(nèi)肽酶(NEP)和ACE抑制活性的NEP/ACE抑制劑。NEP/ACE抑制劑的實例包括，但不限于三環(huán)benzazepinone硫醇(tricyclicbenzazepinonethiol)、奧馬屈4立(omapatrilat)、gemopatrilat、mixanpril、消旋卡多曲(racecadotril)、法西多曲(fasidotril)、山巾白曲拉(sampatrilat)、MDL100.240Z13752A、BMS189921、BMS182657和CGS30008。適合用于本文的NEP/ACE抑制劑的實例包括美國專利號5,362,727、5，366，973、5,225,401、4,722,810、5,223,516、4,749,688和5,552,397中公開的那些。GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物可與本領(lǐng)域已知的任何用于充血性心力衰竭的療法組合，用于治療充血性心力衰竭。例如，在一種實施方式中，GLP-1分子或其激動劑或類似物、或毒蜥外泌肽分子或其激動劑或類似物可與諸如心臟再同步(cardiacresynchronization)的治療設(shè)備聯(lián)合，用于治療充血性心力衰竭。為了幫助本發(fā)明的理解，以下實施例^皮包括。與本發(fā)明相關(guān)的實驗當(dāng)然不應(yīng)該被解釋為特別地限定本發(fā)明和本發(fā)明的這些變化，現(xiàn)在已知的或今后發(fā)展的——其會在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的范圍內(nèi)，被認(rèn)為落入這里描述及以下要求的本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文引用的每一個參考文獻被完整引入作為參考。實施例實施例1.受體結(jié)合實驗?zāi)谋磉_內(nèi)源性GLP-1受體的RINm5f細胞的鋪滿培養(yǎng)中制備。膜與[1251]人GLP-1(2000Ci/mmol)并與未標(biāo)記的肽在96孔聚苯乙烯一反中、在環(huán)境溫度下溫育60分鐘?？變?nèi)含物-使用PerkinElmer平板收集器(plateharvestor)收集到96孔玻璃纖維板上。干燥的玻璃纖維板與閃爍體混合并在PerkinElmer閃爍計數(shù)器上計數(shù)。實施例2.環(huán)化酶測試G丄/VG/尸/cr豕化躇(^/a^》y試5pl連續(xù)稀釋的肽被轉(zhuǎn)移到384孔測試平板中。大鼠胰腺胰島素瘤細胞(RIN-m5f)用Versene從組織培養(yǎng)瓶中分離并在緩沖液中清洗一次。隨后，RIN-m5f細胞以2.5xl(^細胞/ml被重懸浮在緩沖液中。接著10pl細胞(2.5x104細胞)被加入測試平板的所有孔中，并且細胞在室溫下黑暗中刺激30分鐘。反應(yīng)用1Ojil裂解緩沖液終止并在室溫下黑暗中溫育4小時。cAMP含量使用PerkinElmerAlphaScreencAMP測試試劑盒測定，并且結(jié)果在PerkinElmerFusion菱光光度計上讀取。該測試在384孔+反中以25孩i升的體積完成。5^1連續(xù)稀釋的肽被轉(zhuǎn)移到384孔測試平板中。大鼠曱狀腺癌細胞(6-23)用Versene從組織培養(yǎng)瓶中分離并在緩沖液中清洗一次。隨后，6-23細胞以3.0x106細胞/1111被重懸浮在緩沖液中。接著10pl細胞(3.0x104細胞)被加入測試平板的所有孔中，并且細胞在室溫下黑暗中刺激30分鐘。反應(yīng)用10|al裂解緩沖液終止并在室溫下黑暗中溫育4小時。cAMP含量使用PerkinElmerAlphaScreencAMP測試試劑盒測定，并且結(jié)果在PerkinElmerFusion熒光光度計上讀取。該測試在384孔板中以25微升的體積完成。實施例3.葡萄糖降〗氐實驗每籠3只圈養(yǎng)的雌性NIH/Swiss小鼠(約8-20周齡)(HarlanIndianapolis,IN,USA)被允許隨意獲取食物和水直到實馬全開始。治療前2小時，獲取食物受限。治療開始時，尾尖用針刺以獲得1^1血液，作為"治療前"對照血液樣品。隨后，每只小鼠被腹腔內(nèi)(IP)立即注射測試樣品(1nmol/kg或2nmol/kg)或200[il載體(10%DMSO鹽水)。其它血液樣品在注射后30、60、120、180和240分鐘收集。血糖用葡萄糖氧化酶生物傳感器(OneTouchUltra(LifeScan，Inc.,aJohnson&JohnsonCompany,Milpitas，CA))測量。在每個時間點，測試樣品的效果被表示為相對于僅注射載體的小鼠的血糖變化百分?jǐn)?shù)。測試樣品和載體對照也與其各自的"治療前"對照比較。測試樣品的顯著效果通過ANOVA鑒定(p<0.05)。在顯著差異存在之處，用Dunnett，spost檢驗、使用用于Windows的GraphPadPrism版本4.00(GraphPadSoftware,SanDiegoCaliforniaUSA,www.graphpad.com)比專交測試平均值與對照平均<直。本文乂>開的毒蜥外泌肽類似物已經(jīng)顯示出相對于載體對照有效降低血糖。參見，例如表1和圖1A-B。實施例4.食物攝入實驗所有小鼠(NIH:Swiss小鼠)被圈養(yǎng)在22(士2)。C、60(±10)%濕度和12:12明暗周期的穩(wěn)定環(huán)境中，燈在0300時打開。小鼠以三只一組被圈養(yǎng)在標(biāo)準(zhǔn)籠中，可隨意獲取食物(Teklad:LM485;Madison,Wis.)和水，除非有說明，實驗前持續(xù)至少2周。所有的實驗在0700到0900小時之間進行。小鼠被禁食(在實驗前一天，食物于1530從所有動物移去)。所有小鼠接受lmg/kg的載體(10%DMSO鹽水)或測試化合物的腹膜內(nèi)注射(200|il),并立即給予預(yù)先稱重的食物顆粒(TekladLM485)。該食物顆粒以30分鐘、1小時和2小時的間隔稱重以確定被吃掉的食物量。測試樣品的顯著效果通過ANOVA鑒定(p<0.05)。在顯著差異存在之處，用Dunnett，s檢驗比較測試平均值與對照平均值。帶有Dunnett，spost4全'驗的單向(one-way)ANOVA4吏用用于Windows的GraphPadPrism片反本3.01，GraphPadSoftware,SanDiegoCalifornia進行。參見，例如表1。實施例5.MI誘導(dǎo)CHF動物模型SpragurDawley大鼠進行左側(cè)冠狀動脈結(jié)扎，以引發(fā)心肌梗塞(MI)及隨后的充血性心力衰竭。一些大鼠進行假手術(shù)。冠狀動脈結(jié)扎后兩周開始，大鼠用GLP-1(2.5或25pmol/kg/min)、[Leu"]-毒蜥外泌肽-4酰胺(1.67或5pmol/kg/min)或載體通過皮下輸注處理11周。心臟功能和重塑通過超聲心動圖評估。在研究的最后，大鼠進行平板試驗，血液動力學(xué)測定值和空腹(12小時禁食)胰島素和葡萄糖濃度被測定，并且胰島素抵抗的主要指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評估(HOMA)被計算。鍛煉中的峰值氧攝入通過間接量熱法測量。進行經(jīng)胸Doppler超聲心動圖。簡單地說，短軸圖像在乳頭肌水平獲得，并且2D導(dǎo)向M-才莫式追蹤(2DguideMmodetracing)以100mm/s的速度被記錄。左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和收縮末期內(nèi)徑(LVESD)根據(jù)美國超聲心動圖協(xié)會(AmericanSocietyforEchocardiography)的先進方法測量。左心房容積(LAV)和射血分?jǐn)?shù)(LVEF)從長軸視圖被測量并計算。二尖瓣流入的Doppler脈沖波譜從尖端5腔視圖(apical5-chamberview)獲得。取樣容積被置于二尖瓣葉的尖端并一皮調(diào)整到最大速度的位置。早期(E)和晚期充盈波(A)的峰被測量并且E/A比例被計算。用GLP-1或化合物4103的長期治療改善了MI誘導(dǎo)CHF后心臟的舒張和收縮功能。圖2A-C。指示"L"和"H"分別表示低劑量和高劑量的藥物。(E/A比例和左心房容積(LAV)代表心臟舒張功能；左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)代表心臟收縮功能)。MI誘導(dǎo)CHF后，GLP-1或化合物4103的長期治療減小了左心室腔尺寸的增大。圖3A-B。指示"L"和"H"分別表示低劑量和高劑量的藥物。左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)表示左心室腔尺寸。LVEDD和LVESD根據(jù)美國超聲心動圖十辦會(AmericanSocietyforEchocardiography)的先進方法觀寸量。在MIi秀導(dǎo)CHF后，GLP-1或化合物4103的長期治療減輕胰島素抵抗并提高胰島素敏感性。圖4A-C。指示"L"和"H"分別表示低劑量和高劑量的藥物。高胰島素血癥和高血糖癥在MI后的13周在未治療的對照組中發(fā)生。如所示，長期治療可以正常化空腹血漿胰島素和葡萄糖水平，并提高胰島素敏感性(由穩(wěn)態(tài)模型評估(HOMA)測量，它是胰島素抵抗的主要指數(shù))。圖5A-C示出MI誘導(dǎo)CHF后，用GLP-1或化合物4103長期治療提高運動能力和效率。指示"L"和"H"分別表示低劑量藥物和高劑量藥物。在平板試驗時，兩只大鼠被同時置于恒定5%傾斜度的兩道平板(ColumbusInstruments,Columbus,OH)上，其被代謝艙(OxymaxDeluxe,ColumbusInstrument)圍繞，空氣流以恒定的速度穿過該代謝艙。基礎(chǔ)測定值在8-10分鐘的時間段內(nèi)獲得。平板隨后以8m/min的速度啟動3分鐘，接著是12m/min3分鐘，并隨后保持在18m/min直到小鼠力竭。平板測試的終止點由大鼠不能在平板上保持步伐并落在電擊網(wǎng)上超過6秒確定。運動能力(EC)被計算為EC(kgm"體重(kg)x斜坡角度x跑動距離。耗氧量(vo2)、二氧化碳生成量(vco2)按所述測量。在平板試驗后1分鐘內(nèi)，血漿乳糖和葡萄糖被測定。平板試驗由不參與該研究的一名研究人員進行并分析。圖6A-C說明MI誘導(dǎo)CHF以后，用GLP-1或化合物4103的長期治療導(dǎo)致降低的基線血漿乳酸水平和提高運動能力對峰值乳酸比例。指示"L"和"H"分別表示低劑量藥物和高劑量藥物。用GLP-1、毒蜥外泌肽、或毒蜥外泌肽或GLP-1激動劑的長期治療可以在充血性心力衰竭的動物模型中提高心臟功能，減弱心臟重塑，并增強運動能力。用GLP-1、毒蜥外泌肽、或毒蜥外泌肽或GLP-1激動劑的長期治療也改善運動行為并提高與CHF相關(guān)的胰島素敏感性。因此，GLP-1和腸降血糖素模擬物代表了用于充血性心力衰竭治療的潛在的新治療方法。實施例6.GLP-1與ACE抑制劑聯(lián)合用于充血性心力衰竭的治療如實施例5中所述，SpragueDawley大鼠進行左側(cè)冠狀動脈結(jié)扎，以引發(fā)心肌梗塞(MI)及隨后的充血性心力衰竭。冠狀動脈結(jié)扎后兩周開始，大鼠用GLP-1、曱巰丙脯酸(150mg/kg/D口服；"Cap")、聯(lián)合治療(GLP-1和甲巰丙脯酸；"GLP+Cap")或載體治療11周。GLP-1以25pmol/kg/min皮下提供，而甲巰丙脯酸以150mg/kg/D口服提供。用GLP-1和曱巰丙脯酸的聯(lián)合治療對E/A比例的恢復(fù)具有61加和作用，該比例是心臟舒張功能的一個量度。圖7A-B。圖8A-B說明GLP-1和曱巰丙脯酸的組合治療對心臟收縮性的提高具有加和作用。縮短分?jǐn)?shù)百分比由LVEDD和LVESD計算，并且是心肌收縮性的一個度量。GLP-1和曱巰丙脯酸的聯(lián)合治療在減少左心室腔尺寸增大中具有加和作用，圖9A-B,并且提高MI-CHF大鼠的運動能力和效率。圖IOA-B。MI誘導(dǎo)CHF后，GLP-1和甲巰丙脯酸的聯(lián)合治療在運動能力對峰值乳酸比例的反應(yīng)和基線血漿乳酸具有加和效果。圖IIA-B。這些結(jié)果一起顯示，GLP-1和甲巰丙脯酸的聯(lián)合治療在充血性心力衰竭早期提供加和的心臟保護效果。實施例7.MI-CHF篩選模型如實施例5所述，SpragueDawley大鼠進行左側(cè)冠狀動脈結(jié)扎，以引發(fā)心肌梗塞(MI)及隨后的充血性心力衰竭。冠狀動脈結(jié)扎后兩周開始，大鼠用測試化合物以5(xg/kg/d或10嗎/kg/d、或載體處理3周。E/A比例在l周時根據(jù)實施例5所述的程序測定。HOMA在3周時根據(jù)實施例5所述的程序測定。如所示，本篩選方法可以^皮用于識別MI誘導(dǎo)CHF后能夠提高心臟功能和胰島素敏感性的毒蜥外泌肽類似物。圖12A畫B。權(quán)利要求1.包含氨基酸序列(SEQIDNO4)HGDGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS的多肽。2.包含氨基酸序列(SEQIDNO:5)HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGRPPPS的多肽。3.包含氨基酸序列(SEQIDNO:6)HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGRPPPS的多肽。4.包含氨基酸序列(SEQIDNO:7)HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGRPPPS的多肽。5.包含氨基酸序列(SEQIDNO:8)HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGRPPPS的多肽。6.包含氨基酸序列(SEQIDNO:9)HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGRPPPS的多肽。7.包含氨基酸序列(SEQIDNO:10)HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGRPPPS的多肽。8.包含氨基酸序列(SEQIDNO:11)HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGRPPPS的多肽。9.包含氨基酸序列(SEQIDNO:12)HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGRPPPS的多肽。10.包含氨基酸序列(SEQIDNO:13)HGEGTFTSD[D(OMe)]LSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGRPPPS的多肽。11.包含氨基酸序列(SEQIDNO:14)HGEGTFTSD[D(OMe)]LSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGRPPPS的多肽。12.包含氨基酸序列(SEQIDNO:15)HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGRPPPS的多肽。13.包含氨基酸序列(SEQIDNO:16)HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGRPPPS的多肽。14.包含氨基酸序列(SEQIDNO:17)HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGRPPPS的多肽。15.包含氨基酸序列(SEQIDNO:18)HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGTPPPS的多肽。16.包含氨基酸序列(SEQIDNO:19HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGVPPPS的多肽。17.包含氨基酸序列(SEQIDNO:20HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGRPPPS的多肽。18.包含氨基酸序列(SEQIDNO:21HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGKPPPS的多肽。19.包含氨基酸序列(SEQIDNO:2220.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:23HGEGTFTSDKSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGAPPPS的多肽。21.包含氨基酸序歹'J(SEQID22.包含氨基酸序列(SEQID23.包含24.包含基酸序歹'J(SEQID基酸序歹'J(SEQID25.包含氨基酸序列(SEQIDNO:24多肽。NO:25多肽。NO:26.多肽。NO:27.多肽。NO:28.HGEGTYTNDVTEYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS的多肽。29.30.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:3431.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:35HGEGTYTNDVSSYLEGQAARLFIEWLQGGPSSGAPPPS的多肽。32.包含氨基酸序列(SEQIDNO:36HGEGTFTSDLSKQLEERAVRLFIEWLKQGGPSSGAPPPS的多肽。33.包含氨基酸序列(SEQIDNO:37HGEGTFTSDLSKQKEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGAPPPS的多肽。34.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:3835.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:39HGEGTYTNDVTEYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS的多肽。36.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:40HGEGTYTNDVTEYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS的多肽。37.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:41HGEGTYTNDVTEYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS的多肽。38.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:42HGEGTYTNDVTEYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS的多肽。39.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:43HGEGTYTNDVTEYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS的多肽。40.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:44HGEGTYTNDVTEYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS的多肽。41.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:45HGEGTYTNDVTEYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS的多肽。42.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:46HGEGTYTNDVTEYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS的多肽。43.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:47HGEGTYTNDVTEYLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS的多肽。44.包含氨基酸序歹'J(SEQID45.包含氨基酸序列(SEQIDNO:52-OH的多NO:53-OH的多肽,46.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:54HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKNGKPKK[OctG]RYS畫OH的多肽。47.包含氨基酸序列(SEQIDNO:56HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLIQGGPSKEIIS國OH的多肽。48.包含氨基酸序歹ll(SEQIDNO:57HGEGTFTSDVTQQLEEEAVRLFIEWLIQGGPSKEIIS國OH的多肽。49.包含氨基酸序列(SEQIDNO:58HGEGTFTSDLSKQLEEKAAKEFIEWLIQGGPSKEIIS國OH的多肽。50.包含氨基酸序列(SEQIDNO:59HGEGTFTSDLSKQLEEKAVRLFIEWLIQGGPSKEIIS-OH的多肽。51.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:60HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSKEIIS-OH的多肽。52.包含氨基酸序列(SEQIDNO:62HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLIKGRP-OH的多肽。53.包含氨基酸序列(SEQIDNO:66HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGKPKKIRYS-OH的多肽。54.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:63HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGKP-OH的多肽。55.包含氨基酸序列(SEQIDNO:64HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLIQGKP-OH的多肽。56.包含氨基酸序列(SEQIDNO:67HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKNGGKPKKIRYS誦OH的多肽57.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:68HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKNGKPGKGKIRYS國OH的多肽58.包含氨基酸序列(SEQIDNO:69HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKNPGGKEIIS國OH的多肽。59.包含氨基酸序歹'j(SEQIDNO:70HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKNGGPGGKEIIS-OH的多肽。60.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:8061.包含氨基酸序列(SEQIDNO:81HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGG[DPP4I2]的多肽,62.包含氨基酸序列(SEQIDNO:82HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGGGIPI的多肽。63.包含氨基酸序列(SEQIDNO:83HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRPSGGGIPI的多肽。64.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:84HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGGIPI的多肽。65.包含氨基酸序列(SEQIDNO:[VPI1]-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR的多肽。66.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:[VPI1]-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR的多肽。67包含氨基酸序列(SEQIDNO86)[VP11]-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR的多肽。68包含氨基酸序列(SEQIDNO88)HAEHGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGAPPPS的多肽。69包含氨基酸序列(SEQIDNO89)HAEGHGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKQGGPSSGAPPPS的多肽。70包含氨基酸序列(SEQIDNO90)YAHGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS的多肽。71包含氨基酸序列(SEQIDNO91)HSHGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS的多肽。72包含氨基酸序列(SEQIDNO92)YPHGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS的多肽。73包含氨基酸序列(SEQIDNO93)Ado-HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR的多肽。74.包含氨基酸序列(SEQIDNO:HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEFLKN的多肽。75.包含氨基酸序歹'(SEQIDNO:HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLFIEWLKN的多肽。76.包含氨基酸序歹'J(SEQIDNO:HGEGTFTSDLSKQLEEEAVRLKVEFLKN的多肽。77.包含氨基酸序列(SEQHGEGTFTSDLSKQLQEEAVRIXNEFLKN的多狀。78.包含氨基酸序列(SEQHGEGTFTSDLSKQVEEEAVRLKNEFLKN的多肽,79.包含氨基酸序列(SEQHGEGTFTSDLSKQVLEEAVRLLIEFLKN的多肽。80.包含氨基酸序列(SEQHGEGTFTSDLSKQVQEEAVRLFVEFLKN的多肽'81.包含氨基酸序列(SEQHGEGTFTSDLSKQQEEEAVRLLVEFLKN的多肽。82.包含氨基酸序列(SEQHGEGTFTSDLSKQQLEEAVRLFNEFLKN的多肽。83.包含氨基酸序列(SEQHGEGTFTSDLVKILEAEAVRKFIEFLKN的多肽。84.包含氨基酸序列(SEQIDNO:IDNO:102103IDNO:104IDNO:98IDNO:105IDNO:106IDNO:IDNO:99100'多肽。85.用于預(yù)防或治療充血性心力衰竭的方法，包括給予需要預(yù)防或治療充血性心力衰竭的對象有效治療或預(yù)防充血性心力衰竭的量的至少一種任意前述權(quán)利要求所述的肽。86.用于改善與充血性心力衰竭相關(guān)的心功能的方法，包括給予需要改善的心功能的對象有效改善心功能的量的至少一種權(quán)利要求1-84所述的多肽。87.用于減弱心臟重塑的方法，包括給予需要減弱心臟重塑的對象有效減弱心臟重塑的量的至少一種權(quán)利要求1-84所述的多肽。88.用于限制梗塞尺寸的方法，包括給予需要限制梗塞尺寸的對象有效限制梗塞尺寸的量的至少一種權(quán)利要求1-84所述的多肽。89.減弱胰島素抵抗的方法，包括給予需要限制胰島素抵抗的對象有效限制胰島素抵抗的量的至少一種權(quán)利要求1-84所述的多肽。90.提高患有充血性心力衰竭的對象的運動能力的方法，包括給予需要提高運動能力的對象有效提高運動能力的量的至少一種權(quán)利要求l-84所述的多肽。91.用于治療糖尿病的方法，包括給予需要這樣治療的對象有效治療糖尿病的量的至少一種權(quán)利要求1-84所述的多肽。92.治療胰島素抵抗的方法，包括給予需要這樣治療的對象有效治療胰島素抵抗的量的至少一種權(quán)利要求1-84所述的多肽。93.治療餐后高血糖的方法，包括給予需要這樣治療的對象有效治療餐后高血糖的量的至少一種權(quán)利要求1-84所述的多肽。94.降低血糖的方法，包括給予需要這樣降低的對象有效降低血糖的量的至少一種權(quán)利要求l-84所述的多肽。95.刺激胰島素反應(yīng)的方法，包括給予需要這種胰島素反應(yīng)的對象有效刺激胰島素反應(yīng)的量的至少一種權(quán)利要求1-84所述的多肽。96.用于減少食物攝入的方法，包括給予需要或希望這樣的減少的對象有效減少食物攝入的量的至少一種權(quán)利要求1-84所述的多肽。97.用于減小食欲的方法，包括給予需要或希望這樣的減小的對象有效減小食欲的量的至少一種權(quán)利要求1-84所述的多肽。98.用于治療肥胖癥的方法，包括給予需要這樣治療的對象有效治療肥胖癥的量的至少一種權(quán)利要求1-84所述的多肽。99.用于治療肥胖相關(guān)性心臟病的方法，包括給予需要這樣治療的對象有效治療肥胖相關(guān)性心臟病的量的至少一種權(quán)利要求1-84所述的多肽。100.用于治療血脂異常的方法，包括給予需要這樣治療的對象有效降低血脂的量的至少一種權(quán)利要求1-84所述的多肽。101.用于治療高甘油三酯血癥的方法，包括給予需要這樣治療的對象有效降低血漿甘油三酯的量的至少一種權(quán)利要求1-84所述的多肽。102.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于治療或預(yù)防充血性心力衰竭。103.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于改善與充血性心力衰竭相關(guān)的心臟功能。104.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于減弱心臟重塑。105.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于限制梗塞尺寸。106.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于減弱胰島素抵抗。107.權(quán)利要求1-84的任意所迷的至少一種多肽的用途，用于提高患有充血性心力衰竭的對象的運動能力。108.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于治療糖尿病。109.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于治療胰島素抵抗。110.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于治療餐后高血壽唐。111.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于降低血糖。112.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于刺激胰島素釋放。113.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于減少食物攝入。114.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于減小食欲。115.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于治療肥胖癥。116.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于治療肥胖相關(guān)性心臟病。117.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于治療肥胖相關(guān)性充血性心力衰竭。118.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于治療血脂異常。119.權(quán)利要求1-84的任意所述的至少一種多肽的用途，用于治療高甘油三酯血癥。全文摘要本文提供了GLP-1分子或其激動劑和類似物的用途，和毒蜥外泌肽分子或其激動劑和類似物的用途，包括它們衍生物和活性片段的用途，用于預(yù)防或治療充血性心力衰竭。用于本文所述方法的藥物組合物也被公開。進一步提供了用于治療和/或預(yù)防糖尿病、高血糖癥、胰島素抵抗和肥胖癥，及用于減少對象的食物攝入和抑制對象的食欲的組合物及方法。文檔編號C07K14/435GK101454342SQ200780019364公開日2009年6月10日申請日期2007年5月25日優(yōu)先權(quán)日2006年5月26日發(fā)明者C·J·索亞雷斯,C·M·喬德卡,D·Y·路易斯,Q·林,S·S·高希,S·揚森,V·斯里瓦斯塔瓦,確劉申請人:安米林藥品公司