專(zhuān)利名稱(chēng)：：3-{5-[4-(環(huán)戊氧基)-2-羥基苯甲?；鵠-2-[(3-羥基-1,2-苯并異唑-6-基)甲氧基]-苯...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及作為抗風(fēng)濕藥開(kāi)發(fā)的3-{5-[4-(環(huán)戊氧基)-2-羥基苯甲?；鵠-2-[(3-羥基-1，2-苯并異喁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸的新晶體。
背景技術(shù)：
：3-{5-[4-(環(huán)戊氧基)-2-羥基苯曱?；鵠-2-[3-羥基-l，2-苯并異喁唑-6-基)甲氧基]苯基)丙酸(以下稱(chēng)為"T-5224")具有優(yōu)良的抗關(guān)節(jié)炎作用并且具有抑制關(guān)節(jié)炎引起的骨破壞作用，已經(jīng)被開(kāi)發(fā)作為抗風(fēng)濕藥(專(zhuān)利文獻(xiàn)l)。在專(zhuān)利文獻(xiàn)1中，描迷了使T-5224從氯仿和甲醇的混合溶劑中結(jié)晶的制備方法。然而，通過(guò)這種制備方法產(chǎn)生的T-5224的晶體(以下稱(chēng)為"I型晶體，，)具有以下缺點(diǎn)(l)比容大，U)易帶電，("不易處理，(4)晶體中含有應(yīng)限制藥物中的殘留量的溶劑(二級(jí))氯仿和曱醇，等等。以及，(5)產(chǎn)生大量含有氯仿的廢液，并且環(huán)境負(fù)荷大，因此，很難說(shuō)這種制備方法是工業(yè)上有利的制備方法。因此，I型晶體作為活性藥物成分是不理想的。[專(zhuān)利文獻(xiàn)l]國(guó)際公開(kāi)WO03/042150號(hào)小冊(cè)子
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的課題作為活性藥物成分，非常期望具有以下性質(zhì)的T-"W晶體，(l)比容小，(2)不易帶電，(3)容易處理，(4)使用對(duì)人體安全的溶劑來(lái)制備，(5)可在環(huán)境負(fù)荷低的條件下制備，和(6)可以大量制備。解決課題的方法在這種情況下，本發(fā)明人等進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在粉末X射線(xiàn)衍射圖的14.0。、16.0°、23.3°、23.7。和26.3。的26衍射角位置具有峰的T-5224晶體(以下稱(chēng)為"II型晶體")和在粉末X射線(xiàn)衍射圖的14.6°、23.1°、24.7°、25.6。和26.0°的26衍射角位置具有峰的T-5224晶體(以下稱(chēng)為"III型晶體")是優(yōu)良的活性藥物成分，原因在于其(l)比容小，("不易帶電，(3)容易處理，(4)由對(duì)人體安全的溶劑制備，(5)可在環(huán)境負(fù)荷低的條件下制備，和(6)可大量制備，從而完成了本發(fā)明。發(fā)明效果具有以下性質(zhì)的本發(fā)明的晶體可作為活性藥物成分，所述性質(zhì)為(l)比容小，(2)不易帶電，(3)容易處理，")由對(duì)人體安全的溶劑制備，(5)在環(huán)境負(fù)荷低的條件下制備，和(6)可大量制備。圖1是II型晶體的粉末X射線(xiàn)衍射圖(縱坐標(biāo)表示強(qiáng)度(cps);橫坐標(biāo)表示衍射角(26(。)))。圖2是III型晶體的粉末X射線(xiàn)衍射圖(縱坐標(biāo)表示強(qiáng)度(cps);橫坐標(biāo)表示衍射角(26(。)))。圖3是I型晶體的粉末X射線(xiàn)衍射圖(縱坐標(biāo)表示強(qiáng)度(cps);橫坐標(biāo)表示衍射角(26(。)))。具體實(shí)施例方式以下詳細(xì)描述本發(fā)明。本發(fā)明涉及在粉末X射線(xiàn)衍射圖的14.0、16.0、23.3、23.7和26.3°的2e位置具有峰的II型晶體和在粉末X射線(xiàn)衍射圖的14.6、23.1、24.7、25.6和26.0。的26位置具有峰的III型晶體。本發(fā)明的這些晶體直到現(xiàn)在仍是完全未知的，在專(zhuān)利文獻(xiàn)l完全沒(méi)有描述，是新型晶體。另外，粉末x射線(xiàn)衍射的特征峰可以隨測(cè)量條件的改變而改變。因此，不能?chē)?yán)格地解釋本發(fā)明化合物的粉末x射線(xiàn)衍射的峰。以下說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備方法。II型晶體，例如，可以通過(guò)如下所示的制備方法制備。另外，在下文中，縮寫(xiě)"Tr"的含義是"三苯甲基"。[制備方法l]可以通過(guò)使I型晶體從混合溶劑中重結(jié)晶來(lái)制備11型晶體，所述混合溶劑包括選自2-丙醇、丁醇和丙酮的一種以上溶劑；水；和二甲亞砜。對(duì)于使I型晶體溶解的方法沒(méi)有特別限制，例如，可舉出如下方法(l)將I型晶體在混合溶劑中加熱溶解的方法，所述混合溶劑包括選自2-丙醇、丁醇和丙酮中的一種以上溶劑；水；和二甲亞砜，(2)將I型'晶體在混合溶劑中加熱溶解，在保持溶解的狀態(tài)下加入水的方法，所述混合溶劑包括選自2-丙醇、丁醇和丙酮中的一種以上溶劑；和二甲亞砜。隨后，可以通過(guò)將該溶液冷卻以制備II型晶體。根據(jù)需要，可以加入II型晶體的晶種。在加入II型晶體的晶種，加入時(shí)的溫度，只要是使I型晶體處于溶解狀態(tài)的溫度即可，優(yōu)選為6065。C。對(duì)晶種的添加量沒(méi)有特別限制。水的使用量?jī)?yōu)選為I型晶體重量基準(zhǔn)的7.5~15倍體積(v/w)。二甲亞砜的使用量?jī)?yōu)選為水的體積的O.30.6倍體積(v/v)。選自2-丙醇、丁醇和丙酮中的一種以上溶劑的使用量?jī)?yōu)選為使(選自2-丙醇、丁醇和丙酮中的一種以上溶劑和二甲亞砜)/(水)在70/30-75/25的范圍內(nèi)。另外，可以使用III型晶體代替I型晶體，根據(jù)上述方法制備II型晶體。[制備方法2]在I型晶體的混懸液中添加堿溶解后，使用酸進(jìn)行中和-結(jié)晶，由此制備II型晶體。根據(jù)需要，可以通過(guò)加入11型晶體的晶種來(lái)進(jìn)行中和-結(jié)晶。作為用于這種制備的溶劑，可舉出包括丙酮和2-丁酮等酮類(lèi)和水的混合溶劑。作為堿，可舉出例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫和氫氧化鋇；堿金屬的碳酸氫鹽，例如碳酸氬鈉和碳酸氫鉀；堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、和碳酸鋇；以及氨，等等。作為優(yōu)選的堿，可舉出堿金屬的氬氧化物，更優(yōu)選為氫氧化鈉和氫氧化鉀。堿可以以固體形式加入，但優(yōu)選將堿溶解于水中加入。作為酸，可舉出例如無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、石克酸、硝酸和氫溴酸，優(yōu)選為鹽酸。作為酮，優(yōu)選丙酮?？梢曰旌蟻嗧款?lèi)例如二曱亞砜和酰胺類(lèi)例如N，N-二甲基曱酰胺作為增溶劑。作為增溶劑，優(yōu)選二甲亞砜?；旌先軇┑氖褂昧?，以I型晶體的重量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為15100倍體積(v/w)，更優(yōu)選為1530倍體積(v/w)?；旌先軇┑谋壤齼?yōu)選為使(酮類(lèi)和增溶劑)/(水)為60/40~90/10的范圍內(nèi)，更優(yōu)選為使(酮類(lèi)和增溶劑)/(水)為65/3575/25的范圍內(nèi)。增溶劑的使用量?jī)?yōu)選為使(酮類(lèi))/(增溶劑)為100/0~70/30的范圍內(nèi)。對(duì)于中和的溫度沒(méi)有特別限制，但優(yōu)選為10。C回流溫度，更優(yōu)選為1060。C。在加入II型晶體的晶種時(shí)，優(yōu)選將其加入到pH6.0~7.5的液體中。對(duì)于晶種的添加量沒(méi)有特別限制。另外，可以使用III型晶體代替I型晶體，通過(guò)上述方法制備II型旱體曰曰'[制備方法3]在式[1]的化合物經(jīng)過(guò)脫保護(hù)反應(yīng)后，向反應(yīng)混合物中加入堿來(lái)溶解T-5224，然后用酸中和結(jié)晶，由此制備II型晶體。根據(jù)需要，可以通過(guò)加入II型晶體的晶種來(lái)進(jìn)行中和-結(jié)晶。脫保護(hù)反應(yīng)可以通過(guò)例如在ProtectiveGroupsInOrganicSynthesis,T.W,Greene,JohnWiley&SonsINC.,1999，第3版，p.369-387，583-584中所述的方法等來(lái)進(jìn)行。對(duì)于用于這個(gè)反應(yīng)的溶劑，可舉出包括丙酮和2-丁酮等酮類(lèi)和水的混合溶劑?？梢曰旌蟻嗧款?lèi)例如二曱亞砜和酰胺類(lèi)例如N，N-二甲基曱酰胺作為增溶劑。對(duì)于增溶劑，優(yōu)選二甲亞砜。堿的添加和中和-結(jié)晶可以根據(jù)制備方法2進(jìn)行。可以通過(guò)例如如下所示制備方法制備III型晶體。[制備方法4]在向I型晶體的混懸液中加入堿溶解后，用酸進(jìn)行中和-結(jié)晶，然后加熱攪拌，可以制備ni型晶體。根據(jù)需要，可以通過(guò)加入ni型晶體的晶種來(lái)進(jìn)行中和-結(jié)晶。對(duì)于用于這種制備的溶劑，可舉出包括選自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-曱基-2-戊酮中的一種以上溶劑、選自丙酮和2-丁酮中的一種以上溶劑、和水的混合溶劑。對(duì)于堿，可舉出例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫和氫氧化鋇；堿金屬的碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、和碳酸鋇；和氨，等等。7對(duì)于優(yōu)選的堿，可舉出堿金屬的氬氧化物，更優(yōu)選為氫氧化鈉和氫氧化鉀。堿可以以固體形式加入，但優(yōu)選將堿溶解于水中加入。對(duì)于酸，可舉出例如無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、硫酸、硝酸和氬溴酸，優(yōu)選鹽酸。選自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一種以上溶劑的使用量，以I型晶體的重量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為510倍體積(v/w)。選自丙酮和2-丁酮中的一種以上溶劑的使用量，以選自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-曱基-2-戊酮中的一種以上溶劑的體積為基準(zhǔn)，優(yōu)選為0,5~1.0倍體積(v/v)。水的使用量，以選自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一種以上溶劑的體積為基準(zhǔn)，優(yōu)選為O.52.0倍體積(v/v)。對(duì)于中和的溫度沒(méi)有特別限制，但優(yōu)選為10。C回流溫度，更優(yōu)選為1060。C。在加入III型晶體的晶種時(shí)，優(yōu)選將其加入到pH6.0-7.5的液體中。對(duì)于晶種的添加量沒(méi)有特別限制。在中和-結(jié)晶后，可以通過(guò)在50。C以上的溫度攪拌1小時(shí)以上，優(yōu)選在5070。C攪拌1小時(shí)以上，更優(yōu)選在5(K70。C攪拌1-3小時(shí)，來(lái)制備高純度的ni型晶體。另夕卜，可以通過(guò)使用II型晶體代替I型晶體，根據(jù)上述方法制備III型晶體。[制備方法5]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>在式[l]的化合物經(jīng)過(guò)脫保護(hù)反應(yīng)后，可以如下制備III型晶體，即，向反應(yīng)混合物中加入堿來(lái)溶解T-5224,然后用酸中和并且結(jié)晶，然后加熱攪拌。根據(jù)需要，可以通過(guò)加入ni型晶體的晶種來(lái)進(jìn)行中和-結(jié)晶。脫保護(hù)反應(yīng)可以根據(jù)制備方法3進(jìn)行。對(duì)于用于這種反應(yīng)的溶劑，可舉出以下的混合溶劑，所述混合溶劑包括選自乙酸乙酯、乙酸丁酯和4-甲基-2-戊酮中的一種以上溶劑；選自丙酮和2-丁酮中的一種以上溶劑；和水。堿的加入、中和-結(jié)晶和加熱攪拌可以根據(jù)制備方法4進(jìn)行。當(dāng)本發(fā)明的化合物(II型晶體和III型晶體)用作藥物時(shí)，它們可以單獨(dú)使用或混合使用。另外，本發(fā)明的化合物例如可以與用于制劑的藥物助劑例如賦形劑、載體、和稀釋劑混合。它們可以通過(guò)常規(guī)方法以例如片劑、膠嚢、粉劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑、乳劑、液體制劑、微粒、栓劑或軟骨的形式通過(guò)口服或非口服給藥。更具體地，可以將本發(fā)明化合物與I型晶體混合使用。下面通過(guò)以下試驗(yàn)例說(shuō)明本發(fā)明化合物的實(shí)用性。試驗(yàn)例l比容的測(cè)定以本發(fā)明的化合物(II型晶體和111型晶體)和I型晶體為試驗(yàn)物質(zhì)。在將3.Og的試驗(yàn)物質(zhì)置于量筒中并將量筒搖動(dòng)l分鐘后，測(cè)量體積。此外，在將量筒搖動(dòng)l分鐘直到試驗(yàn)物質(zhì)的體積不降低后，重復(fù)測(cè)量體積的操作。測(cè)量試驗(yàn)物質(zhì)的體積并計(jì)算比容。結(jié)果如表l所示。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>與I型晶體的比容相比，本發(fā)明化合物(II型晶體和III型晶體)的比容更小。試驗(yàn)例2靜電電荷量以本發(fā)明化合物(II型晶體和111型晶體)和I型晶體為試驗(yàn)物質(zhì)。將20g試驗(yàn)物質(zhì)置于紙上，測(cè)量電荷的電位。測(cè)量進(jìn)行3次，以其平均值作為電荷的電位。結(jié)果示于表2中。測(cè)量?jī)x器靜電測(cè)量?jī)x匿-003(SimucojapanCo.，Ltd.)測(cè)量Jf巨離25mm[表2]晶型電荷的電位(v)I型晶體-3270II型晶體+30in型晶體-560與I型晶體的靜電電荷相比，本發(fā)明化合物(II型晶體和III型晶體)的靜電電荷的量較小，不易帶靜電。下面通過(guò)實(shí)施例和制備例說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不受其限制。粉末X射線(xiàn)衍射的測(cè)量條件對(duì)陰極Cu，管電壓40kV,管電流20mA實(shí)施例lII型晶體的制備(l)向l.00g的I型晶體中加入6.OmL的二曱亞砜、10mL的水和20mL的丙酮，加熱溶解。冷卻后，過(guò)濾收集析出的晶體，風(fēng)干，得到O.85g的I1型晶體。粉末X射線(xiàn)衍射數(shù)據(jù)示于表3，粉末X射線(xiàn)衍射圖示于圖1。IR(ATR):1，704cm—110[表3]20d相.對(duì)強(qiáng)度5.500016.053917.411.08007.978930.213.98006.329570.316.04005.520952017.12005.175242.218.48004.797118.919.26004.604727.619.80004.480349.320.88004.250818.622.16004.008239.323.26003.821089.423.68003.7542■026.34003.380868.528.40003.140032.429.86002.989821.3實(shí)施例2n型晶體的制備(2)向2.00g的I型晶體中加入12mL的二甲亞砜和40mL的丙酮，使其溶解。在606rC下滴加20mL水，冷卻后，過(guò)濾收集析出的晶體，風(fēng)干，得到l.66g的II型晶體。粉末X射線(xiàn)衍射圖與實(shí)施例1一致。IR(ATR):1，703cm1實(shí)施例3n型晶體的制備(3)向2.OmL的二甲亞砜、8.0mL的丙酮和5.OmL的水中加入O.50g的I型晶體，再加入O.40mL的20。/。氫氧化鈉水溶液，使之溶解。將其加熱到40°C，并滴入O.45mL的6mol/L鹽酸。冷卻后，過(guò)濾收集析出的晶體，風(fēng)干，得到O.47g的II型晶體。粉末X射線(xiàn)衍射圖與實(shí)施例1一致。IR(ATR):1，703cm—1實(shí)施例4III型晶體的制備(l)向5.OmL乙酸丁酯、2.5mL丙酮和5.OmL水中加入O.50g的I型晶體，再加入O.43mL的20。/。氫氧化鈉水溶液，使之溶解。滴入O.37mL的6mol/L鹽酸，加熱到50。C，攪拌2.5小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾收集析出的晶體，風(fēng)干，得到O.45g的III型晶體。粉末X射線(xiàn)衍射數(shù)據(jù)示于表4，粉末X射線(xiàn)衍射圖示于圖2。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制備例lN、|-T「N」向100mL的二氯甲烷中加入20.0g的6-甲基-l，2-苯并異喁唑-3-醇、9.93g的吡啶和35.Og的三苯基甲基氯，并將其在35-45。C攪拌l小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入40mL水和24mL的20。/。氫氧化鈉水溶液，分取有機(jī)層。水層用20mL的二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，在常壓下蒸餾除去70mL溶劑，并加入100mL的2-丙醇，在常壓下蒸餾除去40mL的溶劑。向反應(yīng)混合物中加入40mL水，并在1025X:下攪拌30分鐘，然后過(guò)濾收集固體，得到淺黃色固體的46.0g的6-曱基-2-三苯基曱基-l,2-苯并異，，惡唑-3(2H)-酮。'H-NMR(DMSO-d6)5值:2.36(3H，s)，7.03(1H，d，J=8.OHz)，7.18-7.33(IOH，m)，7.43-7.47(7Hm)制備例2將24.0kg的6-甲基-2-三苯基甲基-l，2-苯并異"惡唑-3(2H)-酮和18.6kg的N-溴代琥珀酰亞胺加入到48L氯苯中。在70-80X:，每l小時(shí)滴入5次含0.30kg的2，2'-偶氮雙(2，4-二甲基戊腈)的4.8L二氯甲烷溶液。滴入結(jié)束后，在相同溫度下攪拌l小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入96L的二氯甲烷、2.40kg的硅藻土、2札的20%氫氧化鈉水溶液、0.77kg的亞硫酸鈉和48L水。將不溶物濾出，濾渣用72L二氯甲烷洗滌。將濾液和洗滌液合并，并將有機(jī)層分離。向有機(jī)層中加入2札的二氯曱烷、12.7kg的碳酸鉀和6.07kg的膦酸二曱酯，并將其在40-50'C攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入48L水和14L的20。/。氫氧化鈉水溶液，分離出有機(jī)層。將水層用2札二氯曱烷萃取，合并有機(jī)層，加入24L二氯甲烷，在常壓下蒸餾除去210L溶劑。向反應(yīng)混合物中加入24L丙酮，并在常壓下蒸餾除去40L溶劑。滴加96L2-丙醇和24L水，過(guò)濾收集固體，得到白色固體的25.2kg的6-(溴甲基)-2-三苯基曱基-l，2-苯并異喁唑-3(2H)-酮。H-腿(DMSO-cU5值4.72(2H,s)，7.22-7.34(IOH，m)，7.44—7.49(7H，m)，7.58(1H，d，J-8.OHz)制備例3向125L丙酮中加入12.5kg的3-{5-[4-(環(huán)戊氧基)-2-羥基苯甲?；鵠-2-羥基苯基}丙酸甲酯、15.6kg的6-(溴甲基)-2-三苯基曱基-l，2-Tr-N〗|苯并異喁唑-3(2H)-酮和4.49kg的碳酸鉀。將其在加熱回流下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，加入29L水，滴入2.9L鹽酸，過(guò)濾收集固體。得到淺黃-白色固體的19.7kg的3-(5-[4-(環(huán)戊氧基)-2-羥基苯甲?；鵠-2-[(3-氧代-2-三苯基甲基-2，3-二氫-l，2-苯并異喁唑-6-基)甲氧基]苯基)丙酸甲酯。丄H-固R(DMSO-d)S值1.55-L78(6H'm)'1.90-2.00(2H'm)'2.63(2H't,J=7.6Hz)'2.963(2H，t，J=7.6Hz)，3,49(3H's)，4.88—4.94(1H，m)，5.33(2H,s)'6.46-6.51(2H，m),7.13(lH，d,J=8.3Hz)，7.22—7.25(3H,m)'7.30—7.34(7H，m),7.42—7.56(10H,m),7,63(lH，d，J二8.0Hz)'12.00(1H，s)制備例4(1)將lOOg的3-{5-[4-(環(huán)戊氧基)-2-羥基苯甲?；鵠-2-[(3-氧代-2-三苯基甲基-2,3-二氫-1，2-苯并異嗜唑-6-基)曱氧基]苯基}丙酸甲酯混懸在500mL丙酮中，并加入240mL水和含15.5g氫氧化鈉的60mL水溶液，將其在20-3(TC攪拌2小時(shí)，再在5-15。C攪拌l小時(shí)，然后過(guò)濾收集固體，得到146g的黃色固體。(2)將146g的黃色固體混懸在130mL的4-曱基-2-戊酮和300mL的丙酮的混合溶液中，然后滴入50mL鹽酸和25mL水，并在45-55'C攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中滴入40mL的4-甲基-2-戊酮、130mL水、90mL二甲亞砜和117mL的20。/。氬氧化鈉水溶液，然后在45-55。C滴入13mL鹽酸。分離收集水層，加入100mL丙酮，過(guò)濾除去不溶物，將殘?jiān)?20mL丙酮和80mL水的混合液洗滌，再用200mL丙酮洗滌。合并濾液和洗液，加入21mL丙酮。在45-55。C加入II型晶體的晶種，在相同溫度下滴入含29raL鹽酸的50mL二甲亞砜溶液，在5-15'C攪拌l小時(shí)后，過(guò)濾收集固體，得到淺黃色的II型晶體59.Og。粉末X射線(xiàn)衍射圖與實(shí)施例1一致。14IR(ATR):1，704cm—制備例5(1)向l.35L丙酮中混懸270g的3-(5-[4-(環(huán)戊氧基)-2-羥基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-三苯基甲基-2，3-二氫-1，2-苯并異-惡唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸甲酯，加入540raL水和含41.9g氫氧化鈉的270mL水溶液，將其在25-35。C攪拌3小時(shí)，再在5-15'C攪拌30分鐘，然后過(guò)濾收集固體，得到315g的黃色固體。(2)將5.84g的黃色固體混懸在10mL的4-甲基-2-戊酮、10mL的2-丁酮和l.5mL的水的混合溶液中，然后滴入2.5mL的鹽酸，并在45-55。C攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入15mL水和7mL的20°/。氫氧化鈉水溶液，并在30-40。C攪拌。分離收集水層，加入7.5mL水、20mL的4-甲基-2-戊酮、10mL的2-丁酮和0.7mL鹽酸,再在6Q-70。C加入lmL鹽酸和I11型晶體的晶種，然后滴入lmL鹽酸，并在60-7(TC攪拌2小時(shí)。分離收集有機(jī)層，加入5mL丙酮，在20-25。C攪拌30分鐘，然后過(guò)濾收集固體，得到淺黃色的III型晶體2.95g。粉末X射線(xiàn)衍射圖與實(shí)施例4一致。IR(ATR):1,743cm—1參考例1按國(guó)際公開(kāi)第03/042150號(hào)小冊(cè)子的實(shí)施例35所記栽的方法制備I型晶體。其粉末X射線(xiàn)衍射圖示于圖3。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的晶體具有以下性質(zhì):(l)比容小，(2)不易帶電，(3)容易處理，(4)由對(duì)人體安全的溶劑制備，(5)可在環(huán)境負(fù)荷低的條件下制備，和(6)可大量制備；從而可用作活性藥物成分。權(quán)利要求1.3-{5-[4-(環(huán)戊氧基)-2-羥基苯甲?；鵠-2-[(3-羥基-1，2-苯并異噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸的晶體，其在粉末X射線(xiàn)衍射圖的14.0、16.0、23.3、23.7和26.3°的2θ衍射角位置具有峰。2.3-{5-[4-(環(huán)戊氧基)-2-羥基苯甲?；鵠-2-[(3-羥基-1，2-苯并異喁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸的晶體，其在粉末X射線(xiàn)衍射圖的14.6、23.1、24.7、25.6和26.0。的26衍射角的位置具有峰。全文摘要本發(fā)明涉及在粉末X射線(xiàn)衍射圖的14.0、16.0、23.3、23.7和26.3°的2θ衍射角位置具有峰的3-{5-[4-(環(huán)戊氧基)-2-羥基苯甲?；鵠-2-[(3-羥基-1，2-苯并異唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸的新型晶體、和在粉末X射線(xiàn)衍射圖的14.6、23.1、24.7、25.6和26.0°的2θ衍射角位置具有峰的3-{5-[4-(環(huán)戊氧基)-2-羥基苯甲?；鵠-2-[(3-羥基-1，2-苯并異噁唑-6-基)甲氧基]苯基}丙酸的晶體，這些晶體的比容小、不易帶電、容易處理，可用作優(yōu)良的抗風(fēng)濕藥的活性藥物成分。文檔編號(hào)C07D261/12GK101454298SQ200780019348公開(kāi)日2009年6月10日申請(qǐng)日期2007年5月25日優(yōu)先權(quán)日2006年5月26日發(fā)明者多田幸惠,小坪弘典,米澤健治,馬場(chǎng)康隆申請(qǐng)人:富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社