專利名稱：用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的(2s)-(4e)-n-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺對羥基苯甲酸鹽的新的多晶型形式，以及包含所述多晶型形式的藥 物組合物。本發(fā)明還涉及使用新的多晶型形式治療多種病況和病癥的 方法，特別是涉及與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙相關(guān)的病 況和病癥。
背景技術(shù)：
在藥物組合物的配制中，對于藥物物質(zhì)而言重要的是處于可以方 便地進(jìn)行處置和加工的形式下。不僅從獲得商業(yè)上可行的制造過程方 面考慮，而且從隨后制造包含該活性化合物的藥物制劑的方面考慮， 這都是重要的。
另外，在藥物組合物的制造中，重要的是在對患者給藥后提供藥 物的可靠的、可再現(xiàn)的和恒定的血漿濃度特性。
活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和"儲存期限"也是非常重 要的因素。藥物物質(zhì)，和包含該藥物物質(zhì)的組合物，將優(yōu)選能夠有效 地儲存達(dá)較長時段，在活性組分的物理化學(xué)特征(如其化學(xué)組成，密 度，吸濕性和溶解性)方面不具有重大變化。
另外，同樣重要的是能夠提供盡可能是化學(xué)純形式的藥物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，通常，如果藥物可以容易地以穩(wěn)定形 式如穩(wěn)定的結(jié)晶形式被獲得，則可在容易操作，容易制備適當(dāng)?shù)乃幬?組合物和獲得更可靠的溶出特性方面提供優(yōu)點。
已知化合物(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺在治療和/或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥領(lǐng)域提供了優(yōu)點。所述化合物、 其合成及其在藥物治療方法中的用途在例如Caldwell等人的PCT WO 99/65876中和在US申請11/270,018中描述，其內(nèi)容在這里也以全文 并入本文參考。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺對羥基苯甲酸鹽的兩種多晶型形式(下文稱為多晶型A和B)，制 備所述多晶型形式的方法和包含所述多晶型形式的藥物組合物。特別 是公開了 (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的對 羥基苯甲酸鹽的多晶型A和B。
本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防各種病況或者病癥的方法，特別是以 煙堿型膽堿能神經(jīng)傳遞的功能障礙為特征的那些病癥，包括牽涉神經(jīng) 遞質(zhì)釋放如多巴胺釋放的神經(jīng)調(diào)制的病癥。本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù) 防病癥例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)病癥的方法，所述病癥以正常神經(jīng)遞質(zhì) 釋放改變?yōu)樘卣?，并且還涉及治療某些病況(例如緩解疼痛)。所述方法 涉及給予對象有效量的新的多晶型形式或包含該多晶型形式的藥物組 合物。
所述多晶型形式可以包含有效量的本文所述的任一種多晶型形式 或其混合物的藥物組合物的形式被提供。引入了 (2S)-(4E)-N-甲基 -5-[3-(5-異丙氧基吡疲)基]-4-戊烯-2-胺對羥基苯甲酸鹽的多晶型形式 的藥物組合物，其當(dāng)以有效量采用時，與對象的有關(guān)煙堿受體部位相互作用，因此作為治療劑用于治療和預(yù)防各種病況和病癥，特別是以 正常的神經(jīng)遞質(zhì)釋放改變?yōu)樘卣鞯哪切┎“Y。
該藥物組合物就預(yù)防和治療各種病況和病癥方面被認(rèn)為是安全的 和有效的。
本發(fā)明的上述方面及其它方面在以下的發(fā)明詳述和實施例中描述。
發(fā)明詳述
(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺對羥基苯
甲酸鹽的兩種多晶型形式、藥物組合物、這些形式的制備方法和使用 這些形式治療和/或預(yù)防的方法將在以下詳細(xì)描述。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，以實質(zhì)上為結(jié)晶的形式提供本發(fā)明的鹽。 盡管我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以以多于80%的結(jié)晶的形式制備本發(fā)明的鹽形式， 采用"實質(zhì)上為結(jié)晶"包括超過20%，優(yōu)選地超過30%，并更優(yōu)選地超 過40% (例如超過50、 60、 70、 80或卯％之中任何)的結(jié)晶。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面還以部分結(jié)晶的形式提供本發(fā)明的鹽形 式。采用"部分結(jié)晶"包括5%，或從5%到20%的結(jié)晶。結(jié)晶度(％) 可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員使用X射線粉末衍射(XRPD)測定。也可使用其 它技術(shù)，如固態(tài)NMR， FT-IR，拉曼光譜測定法，差示掃描量熱法(DSC) 和微量熱法。
本文使用的術(shù)語"穩(wěn)定性"包括化學(xué)穩(wěn)定性和固態(tài)穩(wěn)定性。"化 學(xué)穩(wěn)定性"意在包括有可能在正常的儲藏條件下儲存本發(fā)明的鹽，該 鹽為分離形式，或為該鹽與可藥用的載體、稀釋劑或助劑混合的制劑 形式(如口服劑型，如片劑，膠囊等)，而無顯著程度的化學(xué)降解或 分解。"固態(tài)穩(wěn)定性"意在包括有可能在正常的儲藏條件下儲存本發(fā)明的鹽，該鹽為分離的固體形式，或為該鹽與可藥用的載體、稀釋劑 或助劑混合的固體制劑形式(如口服固體劑型，如片劑，膠囊等)， 而無顯著程度的固體轉(zhuǎn)變(例如結(jié)晶，重結(jié)晶，固態(tài)相轉(zhuǎn)變，水合， 脫水，溶劑合或脫溶劑作用)。"正常的儲藏條件"的例子包括溫
度從-8(TC到5(TC (優(yōu)選0-4(TC，更優(yōu)選室溫，如15匸到3(TC)，壓 力從0.1到2巴(優(yōu)選在大氣壓力下)，相對濕度為5到95% (優(yōu)選 10到60%)，和/或暴露在460勒克司的UV/可見光下，持續(xù)延長時段 (即，大于或等于六個月)。在這種條件下，本發(fā)明的鹽可被發(fā)現(xiàn)具 有低于15%，更優(yōu)選低于10%，和特別是低于5%的化學(xué)降解/分解， 或固態(tài)轉(zhuǎn)變，視情況而定。本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是，上面關(guān)于溫 度、壓力和相對濕度的上限和下限表示正常的儲藏條件的極端值，并 且這些極端值的某些組合(例如50'C的溫度和0.1巴的壓力)在正常 儲存時不會被經(jīng)歷到。
I. (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺
本文中所述的化合物為(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶) 基]_4-戊烯-2-胺對羥基苯甲酸鹽的多晶型，其具有化學(xué)式
制備多晶型形式的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺對羥基苯甲酸鹽的方式可以改變。用來制備(2S)-(4E)-N-甲基 _5_[3-(5-異丙氧基吡啶)基]_4_戊烯_2-胺的途徑例如在Caldwell等人的 PCT WO 99/65876和在US申請11/270,018中描述，其相關(guān)部分在以下 概述。
一個合成手段包括匯集合成，其中，側(cè)鏈(2S)-N-甲基-N-(叔丁氧
7羰基)-4-戊烯-2-胺與3-取代的5-鹵代吡啶(5-溴-3-異丙氧基吡啶)在 Heck反應(yīng)條件下偶聯(lián)，然后除去叔丁氧羰基保護(hù)基。通常，使用在 W. C. Frank等，J. Org. Chem. 43:2947(1978)禾卩N. J. Malek等，J. Org. Chem. 47:5395(1982)中所述的過程類型，其牽涉鈀催化的烯烴和芳族卣 化物的偶聯(lián)。(2S)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺可如下合成
(i) (2R)-4-戊烯-2-醇可根據(jù)A. Kalivretenos， J. K. Stille和L. S. Hegedus， J. Org. Chem. 56:2883(1991)中所述方法從(R)-(+)-氧化丙烯制備，然后 用對甲苯磺酰氯在吡啶中處理，得到對甲苯磺酸(2R)-4-戊烯-2-醇酯。
(ii) 得到的甲苯磺酸酯可與20摩爾當(dāng)量的甲胺(作為40%的水溶液)在 二甲基甲酰胺中加熱，得到(2S)-N-甲基-4-戊烯-2-胺。(m)得到的胺可 以與二碳酸二叔丁酯在醚中反應(yīng)，得到側(cè)鏈，(2S)-N-甲基-N-(叔丁氧羰 基)-4-戊烯-2-胺。
鹵代吡啶(如5-溴-3-異丙氧基吡啶)可通過兩種不同途徑合成。在 一個制備途徑中，3，5-二溴吡啶在14(TC下與2摩爾當(dāng)量的異丙醇鉀在 無水異丙醇中在銅粉(為3,5-二溴吡啶的5。/。w/w)存在下在密封玻璃管 中加熱14小時，得到5-溴-3-異丙氧基吡啶。從5-溴煙酸制備5-溴-3-異丙氧基吡啶的第二種制備途徑如下(i)5-溴煙酸通過用亞硫酰氯處理 被轉(zhuǎn)化成5-溴煙酰胺，然后中間體酰基氯與氨水反應(yīng)，(ii)得到的5-溴 煙酰胺，如前面在C. V. Greco等，J. Heteocyclic Chem. 7(4):761(1970) 中所述，通過用氫氧化鈉和70%的次氯酸鈣溶液處理，經(jīng)歷霍夫曼降 解，(iii)得到的3-氨基-5-溴吡啶，如前面在C. V. Greco等，J. Heteocyclic Chem. 7(4):761(1970)中所述，可通過與亞硝酸異戊酯在酸性條件經(jīng)歷 重氮化作用被轉(zhuǎn)化成5-溴-3-異丙氧基吡啶，然后中間體重氮鹽用異丙 醇處理，得到5-溴-3-異丙氧基吡啶。鈀催化的5-溴-3-異丙氧基吡啶和 (2S)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺的偶聯(lián)在乙腈-三乙胺(2:l，體 積比)中，使用由1摩爾％醋酸鈀(11)和4摩爾％的三-0-甲苯基膦組成的 催化劑進(jìn)行。反應(yīng)可通過在8(TC加熱所述組分達(dá)20小時，得到 (2S)-(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。可用30摩爾當(dāng)量的三氟乙酸在0。C的苯甲醚中處理除去叔丁氧羰
8基保護(hù)基，得到(23)-(4￡)-^甲基-5-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。
II. (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的對羥
基苯甲酸鹽
典型地，(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺
的對羥基苯甲酸鹽通過將約一當(dāng)量的對羥基苯甲酸與(2S)-(4E)-N-甲基 -5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺在某些適合的溶劑，例如甲醇、 乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙腈中反應(yīng)來制備。有時候，在反 應(yīng)混合物中存在水。這些過程在US申請11/270,018中詳細(xì)描述。
III. (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺-羥基
苯甲酸鹽的多晶型
公開了(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]]-4-戊烯-2-胺的
對羥基苯甲酸鹽的多晶型A和B。
通過所述鹽在不同的溶劑中重結(jié)晶制備(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺對羥基苯甲酸鹽的多晶型形式。代表性 的過程在實施例中提供?？梢允褂枚喾N溶劑來形成多晶型A和B。適 當(dāng)選擇用于重結(jié)晶的溶劑以相對純凈的形式(即超過95%的多晶型A 或超過95。/。的多晶型B)或提供A或提供B。因此本發(fā)明以相對純凈 的形式(超過95%的多晶型純度)提供多晶型A和多晶型B。
取決于本文所述的形成多晶型的方法，多晶型可具有包藏了在形
成多晶型期間存在的溶劑的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。因此，多晶型可以呈現(xiàn)為水合 物和相對于(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]4-戊烯J-胺對
羥基苯甲酸鹽具有不同的化學(xué)計量比的溶劑的其它溶劑合物?？梢杂?來制備多晶型和/或?qū)⒍嗑椭亟Y(jié)晶的代表性的溶劑包括但不限于乙 醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯和/或乙腈。可以使用一系列的固態(tài)技術(shù)來評價(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙 氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的對羥基苯甲酸鹽的兩種多晶型形式。使用 X-射線粉末衍射法(XRPD)來評價多晶型和混合物的獨特晶相和結(jié)構(gòu) 特性。也可以實施差分掃描量熱法(DSC)。
本發(fā)明的一個方面涉及多晶型A和多晶型B的混合物。在一個實 施方案中，多晶型A與B的比為40比60。在另一個實施方案中，比 為30比70。在另一個實施方案中，比為20比80。在此外的另一個實 施方案中，比為10比90。在此外的另一個實施方案中，比為5比95。 同樣，在一個實施方案中，多晶型B與A的比為40比60。在另一個 實施方案中，比為30比70。在此外的另一個實施方案中，比為20比 80。在此外的另一個實施方案中，比為10比90。在此外另一個實施方 案中，比為5比95。因此本發(fā)明還提供比為5:95至95:5的多晶型A 和B的混合物。
IV.治療方法
本文所述的鹽形式可以用于預(yù)防和/或治療罹患這種病癥或疾病 的受藥者的病癥或疾病的方法中。例如，可以對有需要的患者給用有 效量的化合物，用于有效地提供一定程度的對CNS病癥進(jìn)展的預(yù)防 (即，提供保護(hù)作用)，CNS病癥癥狀的改善，和CNS病癥復(fù)發(fā)的改善。
該化合物可用于治療和/或預(yù)防其中己經(jīng)推薦其它類型的煙堿化 合物可作為治療劑的這些類型的病況和病癥。例如，參見，Williams等， DN&P 7(4):205-227(1994)， Arneric等，CNS Drug Rev. 1(1):1-26(1995)， Arneric等，Exp. Opin. Invest. Drugs 5(1):79-100(1996)， Bencherif等， JPET 279:1413(1996)， Lippiello等，JPET 279:1422(1996)， Damaj等， Neuroscience(1997)，Holladay等，J. Med. Chem 40(28):4169-4194(1997)， Bannon等，Science 279:77-80(1998)， PCT WO 94/08992， PCT WO 96/31475，和Bencherif等的美國專利5,583，140，Dull等的美國專利
105,597，919，和Smith等的美國專利5，604，231，其作為全文并入本文作為 參考。
該化合物調(diào)節(jié)患者腦中的煙堿受體。因此，該化合物能夠表現(xiàn)煙 堿藥理學(xué)，并且特別地用作煙堿部分激動劑。
受體結(jié)合常數(shù)提供了化合物與患者的一些腦細(xì)胞的一半數(shù)量的有 關(guān)受體部位結(jié)合能力的量度。參見Cheng，等人，Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973)。用來制備鹽形式(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基 吡啶)基l]-4-戊烯-2-胺化合物對有關(guān)的受體具有極高的親合力，結(jié)合親 合力處在較低的nM范圍內(nèi)。
該化合物通過有效地調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)從神經(jīng)元的分泌能夠顯示出煙 堿功能。因此，該化合物能夠?qū)崿F(xiàn)乙酰膽堿、多巴胺及其它神經(jīng)遞質(zhì) 通過神經(jīng)元的有關(guān)的釋放。
該化合物當(dāng)根據(jù)本文所述方法以有效量被使用時，在至少高于調(diào) 節(jié)CNS神經(jīng)元活性所需濃度的濃度下，對某些有關(guān)的煙堿受體具有選 擇性，但是不引起與不受歡迎的副作用有關(guān)的受體的顯著活化?；?物相對于那些引起心血管副作用的神經(jīng)節(jié)型受體的選擇性通過這些化 合物在大于調(diào)節(jié)CNS神經(jīng)元活性所需濃度的濃度下缺乏激活腎上腺嗜 鉻組織的煙堿功能的能力被證實。
因此，化合物的給用提供了治療窗，其中提供了某些CNS病癥的 治療，并避免了某些副作用。也就是說，有效劑量的化合物足夠提供 對CNS的所需效果，但是不足以(即，不在足夠高的水平下)提供不 受歡迎的副作用。藥物組合物在治療多種CNS疾病方面，包括神經(jīng)退 行性疾病、神經(jīng)精神障礙、神經(jīng)系統(tǒng)障礙和毒癮方面是有用的。該藥 物組合物可用于治療認(rèn)知缺陷(年齡相關(guān)性認(rèn)識缺陷等)，注意方面 的病癥和癡呆(包括但不限于由于傳染劑或者代謝障礙導(dǎo)致的)；提供神
11經(jīng)保護(hù)；治療驚厥和多處腦梗塞；治療情緒障礙、強(qiáng)迫性和成癮行為； 提供鎮(zhèn)痛作用；控制炎癥(如由細(xì)胞因子和核轉(zhuǎn)錄因子KB介導(dǎo)的炎癥) 和治療炎性疾病。在所述病癥、疾病和病況中，本發(fā)明的藥物組合物 可以用于治療的是年齡相關(guān)性記憶損傷，輕度認(rèn)知損傷，早老性癡 呆(早期發(fā)病的阿爾茨海默氏病)，老年性癡呆(阿爾茨海默氏病癡呆)， 萊維體癡呆，血管性癡呆，阿爾茨海默氏病，中風(fēng)，AIDS癡呆綜合征， 注意缺陷障礙，注意缺陷多動障礙，誦讀困難，精神分裂癥，分裂樣 精神病，分裂情感障礙，包括帕金森氏病的震顫麻痹，皮克病，亨廷 頓舞蹈病，遲發(fā)性運動障礙，運動機(jī)能亢進(jìn)，進(jìn)行性核上性麻痹，克-雅病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，癲癇，抑郁癥，恐慌癥，雙 相病，廣泛性焦慮癥，強(qiáng)迫癥，憤怒爆發(fā)，圖雷特綜合癥，孤獨癥， 毒品和酒精成癮，煙草成癮，肥胖癥，劇痛，神經(jīng)性疼痛，炎性疼痛， 潰瘍性結(jié)腸炎，過敏性腸綜合征，惡病質(zhì)，骨關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎，內(nèi)毒素血癥，膿毒癥，哮喘，動脈粥樣硬化和特發(fā)性肺 纖維化。
因此，本發(fā)明涉及用于治療用途的以上提及的鹽形式。本發(fā)明還 涉及所述鹽形式在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物中的用途。還提 供治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，包括給予有需要的哺乳動物治療有 效量的本發(fā)明的鹽形式。還提供治療選自以下疾病的方法年齡相關(guān) 性記憶損傷，輕度認(rèn)知損傷，早老性癡呆(早期發(fā)病的阿爾茨海默氏病)， 老年性癡呆(阿爾茨海默氏病癡呆)，萊維體癡呆，血管性癡呆，阿爾茨 海默氏病，中風(fēng)，AIDS癡呆綜合征，注意缺陷障礙，注意缺陷多動障 礙，誦讀困難，精神分裂癥，分裂樣精神病和分裂情感障礙。另外提 供了治療選自以下的病癥的方法阿爾茨海默氏病相關(guān)癡呆，注意缺 陷障礙，輕度認(rèn)知損傷和年齡相關(guān)性記憶損傷。
V.藥物組合物
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，提供了包含治療有效量的
(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基1]-4-戊烯-2-胺的鹽形式作為活性成份以及一種或多種可藥用的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體的 藥物組合物。
組合物的給藥方式可以改變?；衔锟赏ㄟ^如下方式給藥吸入 (如以氣霧劑或經(jīng)鼻制劑形式，或使用Brooks等的美國專利4， 922， 901中所述類型的遞送物體形式，其全文并入本文)；局部(如洗劑)；
口服(如在溶劑如含水或非水液體中)；靜脈內(nèi)(如在右旋糖或者鹽
溶液中)；作為輸注劑或者注射劑(如作為在可藥用的液體或液體混 合物中的懸浮劑或乳劑)；鞘內(nèi)；腦室內(nèi)；或經(jīng)皮(如使用透皮貼片 或通過粉末噴射)。盡管有可能給用本體活性化學(xué)物的形式的組合物， 但是優(yōu)選每種化合物呈現(xiàn)為用于有效率地和有效地給藥的藥物組合物 的形式。這種化合物的示例性的給藥方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而 易見的。例如，組合物可以片劑、硬膠囊或按時釋放膠囊形式給藥。 本文所述的藥物組合物的給藥可以是間歇進(jìn)行的，或者以逐漸的、連 續(xù)的、恒定的或受控的速率被給藥至溫血動物(如哺乳動物，如小鼠， 大鼠，貓，兔，狗，豬，牛或猴)；但是有利地是，優(yōu)選對人給藥。 另外，藥物組合物的給藥天數(shù)和每天的給藥次數(shù)可以改變。給藥優(yōu)選 為使得藥物組合物的活性成分與對象體內(nèi)的受體部位相互作用，影響 CNS的功能。更準(zhǔn)確地說，在治療CNS病癥中，給藥優(yōu)選為使得對這 些有關(guān)的受體亞型的作用最大，其對CNS的功能有影響，而對肌肉類 型的受體亞型的作用最小。
化合物的適當(dāng)劑量是有效預(yù)防病癥癥狀的發(fā)生或有效治療患者遭 受的病癥的一些癥狀的量。"有效量"，"治療量"或"有效劑量" 是指足夠引發(fā)所需的藥理學(xué)效果或治療學(xué)效果從而導(dǎo)致有效預(yù)防或治 療所述病癥的量。因此，當(dāng)治療CNS病癥時，化合物的有效量是指足 夠穿過對象的血腦屏障，從而與對象腦中的相關(guān)受體部位結(jié)合，并用 于調(diào)節(jié)有關(guān)的煙堿受體亞型的活性(如調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌，從而導(dǎo)致 有效預(yù)防或者治療所述病癥)的量。病癥的預(yù)防通過病癥癥狀的發(fā)病 被延遲得以證實。病癥的治療通過與病癥有關(guān)的癥狀的減輕或病癥癥狀復(fù)發(fā)的改善得以證實。
有效劑量可以根據(jù)諸如患者的狀況，病癥癥狀的嚴(yán)重程度，和藥 物組合物的給藥方式的不同而異。對于人類患者，有效劑量的典型化 合物通常要求給用足夠調(diào)節(jié)有關(guān)的受體從而影響神經(jīng)遞質(zhì)(如多巴胺) 的釋放但是應(yīng)當(dāng)不足夠以任何顯著的程度誘導(dǎo)對骨骼肌和神經(jīng)節(jié)的影 響的量的化合物。化合物的有效劑量當(dāng)然會根據(jù)患者的不同而異，但 是通常包括發(fā)生CNS效果或其它所需的治療學(xué)效果的量，但是低于觀 察到的肌肉和神經(jīng)節(jié)效果的量。
通常，化合物的有效劑量可要求給藥低于5毫克/千克患者體重的 量的化合物。通常，化合物的給藥量為低于約1毫克/千克患者體重到 低于約100微克/千克患者體重，偶爾為約10微克/千克患者體重到低 于100微克/千克患者體重。上述的有效劑量通常表示作為單一劑量給 藥的量，或者作為在24小時內(nèi)以一個或多個劑量給藥的量。
對于人類患者，化合物的有效劑量可要求給藥至少約1毫克/24小 時/患者，但是最多為約1000毫克/24小時/患者，通常最多為約500毫 克/24小時/患者的量的化合物。
所述花合物業(yè)可以以混入了其它成分，例如用來配制診斷組合物 的那些類型的成份的復(fù)合組合物給予。可用作診斷試劑的組合物可以 如在Elmalch等人的U.S專利號5,853,696和London等人的5,969,144 中所列舉的那樣使用，其內(nèi)容并入本文參考。
所述化合物也可以與其它治療用化合物聯(lián)合配制和/或給予，例如 用于治療和/或預(yù)防CNS疾病的那些化合物。
US優(yōu)先申請序列號60/746,808和60/746,821以全文并入本文參考。
14VI:實施例
實施例l:兩種多晶型形式的分析
如在實施例4中所述的那樣制備多晶型A和B。
A.方法
使用PANalytical X'Pert Pro MPD衍射儀從1至60°的26在有或 無內(nèi)標(biāo)參考的情況下進(jìn)行96分鐘的X-射線粉末衍射分析。按照標(biāo)準(zhǔn) 值校正26角，然后將其換算為d-值(距離值)。d-值可以在最后一 位小數(shù)位上在土2的范圍內(nèi)變動。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行樣品制備，例如在 Giacovazzo, C.等人 (1995) ， Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. ( 1996) , Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. ( 1948) ， Chemical Crystallography, Clarendon Press, London or Klug, H. P. & Alexander, L. E. ( 1974) ， X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York中描述的那些。
本文使用的術(shù)語"穩(wěn)定性"包括化學(xué)穩(wěn)定性和固態(tài)穩(wěn)定性。
"化學(xué)穩(wěn)定性"意在包括有可能在正常的儲藏條件下儲存本發(fā)明 的鹽，該鹽為分離形式，或為該鹽與可藥用的載體、稀釋劑或助劑混 合的制劑形式(如口服劑型，如片劑，膠囊等)，而無顯著程度的化 學(xué)降解或分解。
"固態(tài)穩(wěn)定性"意在包括有可能在正常的儲藏條件下儲存本發(fā)明 的鹽，該鹽為分離的固體形式，或為該鹽與可藥用的載體、稀釋劑或 助劑混合的固體制劑形式(如口服固體劑型，如片劑，膠囊等)，而 無顯著程度的固體轉(zhuǎn)變(例如結(jié)晶，重結(jié)晶，固態(tài)相轉(zhuǎn)變，水合，脫 水，溶劑合或脫溶劑作用)。
15"正常的儲藏條件"的例子包括溫度從-8(TC到50°C (優(yōu)選0-40
°c，更優(yōu)選室溫，如i5r到3(rc)，壓力從o.i到2巴(優(yōu)選在大氣
壓力下)，相對濕度為5到95% (優(yōu)選10到60%)，和/或暴露在460 勒克司的UV/可見光下，持續(xù)延長時段(即，大于或等于六個月)。 在這種條件下，本發(fā)明的鹽可被發(fā)現(xiàn)具有低于15%，更優(yōu)選低于10%， 和特別是低于5%的化學(xué)降解/分解，或固態(tài)轉(zhuǎn)變，視情況而定。本領(lǐng)域 技術(shù)人員可理解的是，上面關(guān)于溫度、壓力和相對濕度的上限和下限 表示正常的儲藏條件的極端值，并且這些極端值的某些組合(例如50 'C的溫度和0.1巴的壓力)在正常儲存時不會被經(jīng)歷到。
B.結(jié)果
多晶型A的表征
提供純凈的多晶型A的樣品并由XRPD測試"As-Is"并在表1中說明。
多晶型B的表征
提供純凈的多晶型B的樣品并由XRPD測試"As-Is"并在表2中說明。
研究兩種多晶型形式的衍射能力和優(yōu)選取向來測定是否可以在不 提高無定形體的含量或改變多晶型形式的情況下開發(fā)一種最小化優(yōu)選 取向的方法。該研究包括嘗試使樣品提供無規(guī)化以便在收集數(shù)據(jù)期間 粉末圖形強(qiáng)度保持相當(dāng)恒定。所述結(jié)晶必須減小至模擬其它樣品的大 小。表l.選擇的多晶型A的獨特的X-射線粉末衍射峰
三后的29距離9A相對強(qiáng)度
6.413.9vw
7.611.7vs
8.210.7w
10.28.6vw
14.76.0vw
15.25.8s
16.45.4vw
17.75.00vw
18.14.89vw
19.04.67w
19.74.51m
21.94.05vw
22.24.01vw
22.63.93vw
22.83.89vw
23.53.79m
23.83.73vw
24.23.68vw
27.23.28w
28.53.13vw
30.62.92m
34.92.57vw
36.62.46vw使用的定義
相對強(qiáng)度％* 定義
100-50 VS (非常強(qiáng))
50-10 s (強(qiáng))
10-2 m (中等)
2-0.7 w (弱)
0.7〉 vw (非常弱)
本發(fā)明的實 施方案為顯示至少以下的特征X射線粉末衍射峰(用 26°表示)的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺對
羥基苯甲酸鹽
(1) 7.6和15.2和19.7，或
(2) 6.4、 7.6、 15.2和19.7，或
(3) 6.4、 7.6、 15.2、 19.7禾B 30.6，或
(4) 6.4、 7.6、 8.2、 10.2、 15.2、 19.7禾口 30.6。
*相對強(qiáng)度得自使用可變裂隙領(lǐng)IJ得的衍射圖形。表2.選擇的多晶型B的獨特的X-射線粉末衍射峰
校正后的2e距離9人相對強(qiáng)度
7.711.4s
8.011.0vs
9.69.2m
10.58.4vw
15,55.7m
16.15.5s
16.95.2m
18.44.82w
19.04.66w
21.14.20vw
21.94.05vw
22.93.87vw
23.53.79vw
23.73.75vw
27.03.30vw
使用的定義 相對強(qiáng)度％*
100-70 70-40 40-10 10-5
5〉
定義
vs (非常強(qiáng))
s (強(qiáng))
m (中等)
w (弱)
vw (非常弱)
*相對強(qiáng)度得自使用可變裂隙測得的衍射圖形。
本發(fā)明的實施方案為顯示至少以下的特征X射線粉末衍射峰(用 26°表示)的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺對
羥基苯甲酸鹽。(1) 8.0、 9.6和16.1，或
(2) 8.0、 9.6、 16.1和16.9，或
(3) 8.0、 9.6、 16.1、 16.9和18.4，或
(4) 8.0、 9.6、 10.5、 16.1、 16.9和18.4。
實施例2:測定對相關(guān)受體部位的結(jié)合力
根據(jù)Mazurov等的美國專利6,953,855中所述技術(shù)確定化合物與相 關(guān)受體部位的結(jié)合，抑制常數(shù)(Ki值)(用nM表示)使用Cheng等， Biochem， Pharmacol. 22:3099(1973)的方式從IC5Q值計算。低結(jié)合常數(shù) 表示本發(fā)明的化合物與某些CNS煙堿受體具有良好的高的親合力。
實施例3: (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-
胺對羥基苯甲酸鹽的合成
根據(jù)在US申請11/270,018中所述的過程制備(2S)-(4E)-N-甲基 -5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺對羥基苯甲酸鹽。
實施例4:多晶型A和B的制備 多晶型A:
將10 g (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺對 羥基苯甲酸鹽的樣品溶解于回流的丙酮(81 ml)和0.94ml水中。將 溶液冷卻到48t:并加入100 mg所述化合物的晶種，使獲得的淤漿于 48 。C下結(jié)晶50分鐘。然后將其在3小時內(nèi)冷卻到0。C并在0"C下過夜。 通過真空過濾收集重結(jié)晶的物質(zhì)，使用40 ml丙酮洗滌并在真空烘箱 中于6(TC干燥24小時提供多晶型A。
多晶型B:
將10 g (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺對 羥基苯甲酸鹽的樣品溶解于回流的丙酮(81 ml)和0.94ml水中。將 溶液冷卻到48"并加入100mg所述化合物的晶種，在lml丙酮中形
20成淤漿且另外使用lml丙酮洗滌。使獲得的淤漿于48 "C下結(jié)晶50分 鐘。然后將其在3小時內(nèi)冷卻到0'C并在0。C下過夜。通過真空過濾收 集重結(jié)晶的物質(zhì)，使用40ml丙酮洗滌并在真空烘箱中于6(TC干燥72 小時提供多晶型B。在最后一步中還將該鹽形式干燥高達(dá)1周。
上文用于描述本發(fā)明，不被認(rèn)為對本發(fā)明構(gòu)成限制。本發(fā)明由權(quán) 利要求書及其等價體的范圍來限定。
權(quán)利要求
1. (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺對羥基苯甲酸鹽的結(jié)晶多晶型A，顯示具有用2-θ°表示的在約7.6、15.2和19.7處的特征峰的X-射線粉末衍射圖形。
2. pS)-(犯)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺對羥基 苯甲酸鹽的結(jié)晶多晶型B，顯示具有用2-e°表示的在約8.0、9.6禾B 16.1處的特征峰的X-射線粉末衍射圖形。
3. 多晶型的混和物，以5: 95至95: 5的比包含權(quán)利要求1的多 晶型A和權(quán)利要求2的多晶型B。
4. (2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺對羥基苯甲酸鹽的多晶型，其中多晶型通過從乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、 乙酸乙酯和/或乙腈中重結(jié)晶被分離出。
5. 具有與表l所示實質(zhì)上相同的X-射線粉末衍射圖形的結(jié)晶多晶 型A。
6. 具有與表2所示實質(zhì)上相同的X-射線粉末衍射圖形的結(jié)晶多晶型B。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的多晶型，其用于治療。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的多晶型在制備用來治療中樞神 經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥物中的用途。
9. 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，包括給予有需要的哺乳動物治 療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的多晶型。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中所述病癥選自年齡相關(guān)性記憶損傷、 輕度認(rèn)知障礙、早老性癡呆(早期發(fā)病的阿爾茨海默氏病)、老年性 癡呆(阿爾茨海默氏病癡呆)、萊維體癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、AIDS癡呆綜合征、注意缺陷障礙、注意缺陷多動障礙、 誦讀困難、精神分裂癥、分裂樣精神病和分裂情感障礙。
11. 權(quán)利要求9的方法，其中所述病癥選自輕度至中度阿爾茨海 默氏病癡呆、注意缺陷障礙、輕度認(rèn)知障礙和年齡相關(guān)性記憶損傷。
12. 藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任 一項的多晶型作為活性成分以及一種或多種可藥用的稀釋劑、賦形劑 和/或惰性載體。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其用來治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。
14. 用來治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1 至6中任一項的多晶型作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明公開了(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺對羥基苯甲酸鹽的多晶型形式，及其制備方法，包含所述多晶型的藥物組合物，及其用途。所述多晶型可以給予易患或罹患病況和病癥如中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的患者，用來治療和/或預(yù)防這種病癥。
文檔編號C07D213/63GK101472893SQ200780016807
公開日2009年7月1日 申請日期2007年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月9日
發(fā)明者加里·毛里斯·杜爾, 朱里奧·A·穆諾茲 申請人:塔加西普特公司