專利名稱：：亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種制藥領(lǐng)域，具體來說，涉及一種抗菌消炎藥亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯及其制備方法。
背景技術(shù)：
：亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯(又叫蓮必治)是將一種從中藥穿心蓮中提取的藥用活性成分——穿心蓮內(nèi)酯與亞硫酸氫納加成后制得的水溶性磺酸鹽。藥理研究及臨床應(yīng)用表明具有抗菌、抗病毒等作用，臨床對菌痢、腮腺炎、喉炎、扁桃體炎、胃腸炎、肺炎、膽囊炎及上呼吸道感染等有很好的療效，被譽為天然抗生素藥物。目前，亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯生產(chǎn)的具體工藝為1)取穿心蓮內(nèi)酯100g，加95%乙醇1500ml加熱溶解；2)取lmol/L的Na2S04400ml,加2。/。H2S04480ml混合，加水至800ml;3)將穿心蓮內(nèi)酯溶液倒入步驟2)的溶液中，搖勻，加熱回流30分鐘后，力Q2n/。H2S04使PH為6-7，回收乙醇至無醇味，用等體積氯仿提取3次，分出水層，并蒸出水至小體積。加醇1000ml，溶解并過濾，濾液減壓回收醇至至干，真空干燥，得白色加成物。但是，這種方法制備的蓮必治輸液在儲存中不穩(wěn)定，防止一段時間后PH值會有明顯下降，從而影響療效。為此，本領(lǐng)域曾進行了許多研究。例如，申請?zhí)枮?00310111332和申請?zhí)?00310112722的兩個中國專利申請，幾乎同時提出了通過將蓮必治制成凍干粉針制劑，從而解決了制劑穩(wěn)定性的問題。但是，凍干粉針雖然便于保藏，但是在生產(chǎn)中提高了成本，臨床上也增加了操作的難度。
發(fā)明內(nèi)容鑒于
背景技術(shù)：
存在的問題，本發(fā)明的目的之一是提供一種雜質(zhì)少、純度高、穩(wěn)定性好，又不降低療效的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的制備方法。本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的制備方法，包括以下步驟1)取穿心蓮內(nèi)酯Akg，6SA^12，優(yōu)選8^\$10，更優(yōu)選A-IO,并加入95%的乙醇120—165L加熱攪拌溶解，并保持在70~85°C;2)取亞硫酸氫鈉BKg，2.2^B^3.2,優(yōu)選B-2.5，加水至73L86L，攪拌溶解；3)將步驟l)的穿心蓮內(nèi)酯乙醇溶液倒入步驟2)的硫酸氫鈉水溶液中，均勻混合并加熱到65~85°C;然后回流2336分鐘后，回收乙醇直至無醇味，置于rC9"C的冷庫中冷藏12~48小時，并用適量氯仿萃取多次，優(yōu)選4次，過濾后將濾液真空濃縮；4)將步驟3)的濃縮液置于結(jié)晶鍋中，采用夾套冷卻水冷卻，在3。C19。C下攪拌并靜置結(jié)晶，再抽濾，將濾餅真空干燥，得白色亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯加成物。其中，步驟4)中的結(jié)晶鍋帶有攪拌漿，并且其中所述的攪拌為攪拌漿攪拌。本發(fā)明的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的制備方法，與傳統(tǒng)的工藝相比，具有如下的技術(shù)效果所制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯雜質(zhì)少、純度高、穩(wěn)定性好，具體來說，本發(fā)明制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯純度在99.5%以上，以前的工藝制造的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯純度僅為90%以下。圖1顯示了采用原有技術(shù)制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的色譜圖。圖2顯示了本發(fā)明的實施例之一制造的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的色譜圖。具體實施方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步地說明，以便對本發(fā)明作更詳細地的了解。以下所述僅為用以解釋本發(fā)明的優(yōu)選實施例，并非據(jù)以對本發(fā)明作任何形式上的限制，故凡是在本發(fā)明的創(chuàng)作精神基礎(chǔ)上所作的任何形式修飾或變更，皆應(yīng)屬于本發(fā)明的保護范疇。實施例1稱取穿心蓮內(nèi)酯6kg，并加入95%的乙醇120L，加熱攪拌溶解，并保持在70。C;然后取亞硫酸氫鈉2.2Kg，加水至73L，攪拌溶解；將步驟1)的穿心蓮內(nèi)酯乙醇溶液倒入步驟2)的硫酸氫鈉水溶液中，均勻混合并加熱到70。C;然后回流36分鐘后，回收乙醇直至無醇味，置于1°C~9°C的冷庫中冷藏1248小時，并用適量氯仿萃取3次，過濾后將濾液真空濃縮；將步驟3)的濃縮液置于有攪拌漿結(jié)晶鍋中，采用夾套冷卻水冷卻，在3。C19。C下攪拌漿攪拌并靜置結(jié)晶，再抽濾，將濾餅真空干燥，即得白色亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯加成物。采用液相色譜法測量可知其純度為99.6%。實施例2稱取穿心蓮內(nèi)酯10kg,并加入95%的乙醇145L，加熱攪拌溶解，并保持在80。C;然后取亞硫酸氫鈉2.5Kg，加水至80L，攪拌溶解；將步驟l)的穿心蓮內(nèi)酯乙醇溶液倒入步驟2)的硫酸氫鈉水溶液中，均勻混合并加熱到85°C;然后回流30分鐘后，回收乙醇直至無醇味，置于rC9'C的冷庫中冷藏12~48小時，并用適量氯仿萃取4次，過濾后將濾液真空濃縮；將步驟3)的濃縮液置于有攪拌漿結(jié)晶鍋中，采用夾套冷卻水冷卻，在3"C19'C下攪拌漿攪拌并靜置結(jié)晶，再抽濾，將濾餅真空干燥，得白色亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯加成物。采用液相色譜法測量可知其純度為99.8%。實施例3稱取穿心蓮內(nèi)酯12kg，并加入95%的乙醇165L，加熱攪拌溶解，并保持在85。C;然后取亞硫酸氫鈉3.2Kg，加水至86L，攪拌溶解；將步驟l)的穿心蓮內(nèi)酯乙醇溶液倒入步驟2)的硫酸氫鈉水溶液中，均勻混合并加熱到65。C;然后回流36分鐘后，回收乙醇直至無醇味，置于rC9"C的冷庫中冷藏1248小時，并用適量氯仿萃取4次，過濾后將濾液真空濃縮；將步驟3)的濃縮液置于有攪拌漿結(jié)晶鍋中，采用夾套冷卻水冷卻，在3t:19t:下攪拌漿攪拌并靜置結(jié)晶，再抽濾，將濾餅真空干燥，得白色亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯加成物，采用液相色譜法測量可知其純度為99.74%(如圖2所示)。通過液相色譜法對獲得的白色亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的色譜圖進行測試，測試條件如下使用儀器類型液相色譜法；梯度方式恒流；積分方法面積歸一法；儀器型號LC-10ATVP;檢測器紫外；波長220nm;柱溫30。C;柱型號Shimpack-VPODS。圖1是采用原有技術(shù)制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的色譜圖，其對應(yīng)分析結(jié)果示于表1中。圖2是本發(fā)明的實施例3所制造的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的色譜圖，其對應(yīng)分析結(jié)果示于表2中。通過對比兩者可知，原由技術(shù)制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯純度最高僅約為77.43%(對應(yīng)于12.915的保留時間)；而本發(fā)明方法一實施例制備的亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的純度高達99.74%(對應(yīng)于約相同的保留時間12.865)。表1對應(yīng)于原有技術(shù)所制備的硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的色譜圖的分析<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求1、一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯的制備方法，包括以下步驟1)取穿心蓮內(nèi)酯Akg，6≤A≤12，并加入95％的乙醇120-165L加熱攪拌溶解，并保持在70～85℃；2)取亞硫酸氫鈉BKg，2.2≤B≤3.2，加水至73L～86L，攪拌溶解；3)將步驟1)的穿心蓮內(nèi)酯乙醇溶液倒入步驟2)的硫酸氫鈉水溶液中，均勻混合并加熱到65～85℃；然后回流23～36分鐘后，回收乙醇直至無醇味，置于1℃～9℃的冷庫中冷藏12～48小時，并用適量氯仿萃取多次，過濾后將濾液真空濃縮；4)將步驟3)的濃縮液置于結(jié)晶鍋中，采用夾套冷卻水冷卻，在8℃～19℃下攪拌并靜置結(jié)晶，再抽濾，將濾餅真空干燥，得白色亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯。2、如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟l)中的A為8SAS10。3、如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟I)中的A等于IO。4、如權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于，B=2.5。5、如權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于，步驟3)中的氯仿萃取多次為萃取4次。6、如權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其特征在于，步驟4)中所述的結(jié)晶鍋帶有攪拌漿，并且其中所述的攪拌為攪拌漿攪拌。全文摘要本發(fā)明提供一種亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，該方法通過將亞硫酸氫鈉水溶液加入到穿心蓮內(nèi)酯的乙醇溶液中，均勻混合后再加熱回流，回收乙醇直至無醇味，并在冷庫中冷藏，再用適量氯仿萃取多次，過濾后將濾液真空濃縮，并對濃縮液結(jié)晶，抽濾，將濾餅真空干燥，得白色亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯加成物。該亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯雜質(zhì)少、純度高、穩(wěn)定性好，易于運輸、同時又不降低療效，有很廣泛的用途。文檔編號C07D307/58GK101148441SQ20071011097公開日2008年3月26日申請日期2007年6月12日優(yōu)先權(quán)日2007年6月12日發(fā)明者吳凌云,冰夏,克孫申請人:孫克;吳凌云;夏冰