專利名稱：甲基潑尼松龍醋丙酸酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甲基潑尼松龍醋丙酸酯的合成方法，以甲基潑尼松龍為起始原料。
背景技術(shù)：
甲基潑尼松龍醋丙酸酯為激素類原料藥的重要中間體。
美國發(fā)明專利US4567172中，公開了一種甲基潑尼松龍醋丙酸酯的合成方法，該方法以甲基潑尼松龍為起始原料經(jīng)丙酸化、環(huán)酯水解、醋酸化三步，在環(huán)酯水解過程中采用草酸作為催化劑，但該方法中采用草酸作為催化劑的環(huán)酯水解過程產(chǎn)品收率比較低，使此技術(shù)產(chǎn)業(yè)化成本高，另外由于催化效果不好，一些環(huán)酯水解的副產(chǎn)物給下一步的醋酸化反應(yīng)帶來很大影響，使丙酸化、環(huán)酯水解、醋酸化三步總收率只有58％，最終產(chǎn)品純度也不好，要得到高純度的產(chǎn)品必須采用損失量很大的提純方法。
如何提高甲基潑尼松龍醋丙酸酯的合成收率、降低成本、提高產(chǎn)品純度也是一直困擾本領(lǐng)域技術(shù)人員的難題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定性好、收率高、生產(chǎn)成本低、適合工業(yè)化的甲基潑尼松龍醋丙酸酯的化學(xué)合成方法。
本發(fā)明的甲基潑尼松龍醋丙酸酯的化學(xué)合成方法的反應(yīng)原理為以甲基潑尼松龍(I)為起始原料，經(jīng)丙酸化反應(yīng)得到環(huán)酯中間體(II)，環(huán)酯中間體(II)經(jīng)過水解得到丙酸甲基潑尼松龍(III)，再經(jīng)過乙酸化反應(yīng)得到甲基潑尼松龍醋丙酸酯(IV)。反應(yīng)式如下 一種甲基潑尼松龍醋丙酸酯合成方法，以甲基潑尼松龍為起始原料，包括丙酸化、環(huán)酯水解、醋酸化，環(huán)酯水解過程中采用硅膠作為催化劑。
所述的硅膠為200-300目的G型硅膠，如青島勝?；び邢薰旧a(chǎn)的G型硅膠。
所述的合成方法由以下步驟組成物料以重量份計(1)丙酸化取甲基潑尼松龍1份，加入原丙酸三乙酯0.5-1.5份，二甲基甲酰胺2-5份，對甲苯磺酸0.1-0.5份，60-80℃反應(yīng)3-6小時后分離出環(huán)酯中間體。
(2)環(huán)酯水解加入1份環(huán)酯中間體，30-40份甲醇，0.3-0.5份硅膠，回流反應(yīng)4-6小時，得水解物(丙酸甲基潑尼松龍)分離并烘干。
(3)醋酸化將步驟(2)中得到的所有水解物投入反應(yīng)器，并加入5-10份三乙胺，0.5-1.0份醋酐，5-20份二氯甲烷，混合后在5-10℃下，反應(yīng)1-3小時，進行后處理分離出甲基潑尼松龍醋丙酸酯。
所述的步驟(2)環(huán)酯水解中，硅膠的重量份數(shù)優(yōu)選為0.4。
本發(fā)明技術(shù)硅膠催化劑具選擇性好，副產(chǎn)物少等特點，反應(yīng)收率也明顯提高。獲得的甲基潑尼松龍醋丙酸酯產(chǎn)品純度高(高達(dá)98％以上)，并且合成方法操作簡單、反應(yīng)條件溫和、易于實現(xiàn)工業(yè)化。
具體實施例方式
實施例1(1)丙酸化稱取甲基潑尼松龍10g，加入原丙酸三乙酯12g，二甲基甲酰胺35ml份，對甲苯磺酸4g，60-80℃反應(yīng)5h后，加300ml乙酸乙酯和3％碳酸氫鈉溶液200ml，攪拌30分鐘，分層，水洗至中性，減壓濃縮干，加20ml甲醇二次濃縮干，加300ml水，攪拌30分鐘，過濾，水洗至中性得環(huán)酯中間體。
(2)環(huán)酯水解加入10g環(huán)酯中間體，400ml甲醇，4g硅膠，回流反應(yīng)4.5小時，過濾，減壓濃縮，留約10g母液，加300ml水析，攪拌30分鐘，過濾，水洗至中性得水解物(丙酸甲基潑尼松龍)并烘干。
(3)醋酸化將步驟(2)得到的所有水解物投入反應(yīng)器，并加入50ml三乙胺，10ml醋酐，500ml二氯甲烷，混合后在7℃下，反應(yīng)2小時后進行后處理分離出甲基潑尼松龍醋丙酸酯，得率67％，純度99.1％。
實施例2(1)丙酸化稱取甲基潑尼松龍20g，加入原丙酸三乙酯24g，二甲基甲酰胺70ml，對甲苯磺酸8g，75℃反應(yīng)4.5h后，加600ml乙酸乙酯和3％碳酸氫鈉溶液250ml，攪拌30分鐘，分層，水洗至中性，減壓濃縮干，加45ml甲醇二次濃縮干，加600ml水，攪拌30分鐘，過濾，水洗至中性得環(huán)酯中間體。
(2)環(huán)酯水解加入5g環(huán)酯中間體，240ml甲醇，1.5g硅膠，回流反應(yīng)6小時，過濾，減壓濃縮，留約5g母液，加400ml水析，攪拌40分鐘，過濾，水洗至中性得水解物(丙酸甲基潑尼松龍)并烘干。
(3)醋酸化將步驟(2)得到的所有水解物投入反應(yīng)器，并加入50ml三乙胺，10ml醋酐，200ml二氯甲烷，混合后在7℃下，反應(yīng)2小時后進行后處理分離出甲基潑尼松龍醋丙酸酯，得率65％，純度99％。
權(quán)利要求
1.一種甲基潑尼松龍醋丙酸酯的合成方法，以甲基潑尼松龍為起始原料，包括丙酸化、環(huán)酯水解、醋酸化，其特征在于所述的環(huán)酯水解反應(yīng)中采用硅膠作為催化劑。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的硅膠為200-300目的G型硅膠。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于由以下步驟組成，其中所有物料以重量份計(1)丙酸化取甲基潑尼松龍1份，加入原丙酸三乙酯0.5-1.5份，二甲基甲酰胺2-5份，對甲苯磺酸0.1-0.5份，60-80℃反應(yīng)3-6小時后分離出環(huán)酯中間體；(2)環(huán)酯水解加入1份環(huán)酯中間體，30-40份甲醇，0.3-0.5份硅膠，回流反應(yīng)4-6小時，得到水解物分離并烘干；(3)醋酸化將步驟(2)中得到的所有水解物投入反應(yīng)器，并加入5-10份三乙胺，0.5-1.0份醋酐，5-20份二氯甲烷，混合后在5-10℃溫度下，反應(yīng)1-3小時，進行后處理分離出甲基潑尼松龍醋丙酸酯。
4.如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的步驟(2)環(huán)酯水解中，硅膠的重量份數(shù)為0.4。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甲基潑尼松龍醋丙酸酯的合成方法，以甲基潑尼松龍為起始原料，包括丙酸化、環(huán)酯水解、醋酸化，所述的環(huán)酯水解反應(yīng)中采用200－300目的G型硅膠作為催化劑。本發(fā)明的合成方法副產(chǎn)物少，獲得的甲基潑尼松龍醋丙酸酯產(chǎn)品純度高(高達(dá)98％以上)，并且合成方法操作簡單、反應(yīng)條件溫和、易于實現(xiàn)工業(yè)化。
文檔編號C07J5/00GK1931870SQ200610053788
公開日2007年3月21日 申請日期2006年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月11日
發(fā)明者汪家振 申請人:汪家振