甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法，以化合物Ⅰ為反應(yīng)物，經(jīng)氰醇化反應(yīng)，保護(hù)反應(yīng)，低溫反應(yīng)和水解反應(yīng)制得甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體，即化合物Ⅴ，本發(fā)明生產(chǎn)成本低廉，收率高，反應(yīng)路線如下：
【專利說明】甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及留體藥物中間體的制備方法，具體是甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]潑尼松龍是一種重要的留體激素。中國發(fā)明專利申請，專利號:ZL200810059713.X公開了一種甲基潑尼松龍的合成方法，以霉菌氧化物為起始原料，依次經(jīng)普氏氧化，上溴，脫溴，6位次甲基化，6位甲基化，縮酮保護(hù)，11位還原，縮酮水解，I, 2位脫氫，21位上碘，21位置換，21位水解反應(yīng)得到甲基潑尼松龍。其通過上碘反應(yīng)在21位碳原子上加上碘原子，通過置換反應(yīng)得到置換物，上碘反應(yīng)使用碘，毒性較大，且價(jià)格昂貴，生產(chǎn)成本偏高，通過實(shí)驗(yàn)得知，上碘、置換步驟不能使用其他鹵素比如氯或者溴代替。該專利申請選擇霉菌氧化物作為起始原料，其需要通過薯蕷皂素經(jīng)開環(huán)、乙?；⒀趸?、水解、消除、環(huán)氧化、氧化等步反應(yīng)制得，原料成本高。該專利申請的反應(yīng)路線復(fù)雜，經(jīng)12步反應(yīng)制得甲基潑尼松龍，操作繁瑣，報(bào)道收率為40.7%，收率較低。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種生產(chǎn)成本低廉，收率高的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法。
[0004]本發(fā)明的方法是以化合物I為原料，經(jīng)氰醇化反應(yīng)，保護(hù)反應(yīng)，低溫反應(yīng)和水解反
應(yīng)制得甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體或其衍生物V，反應(yīng)路線如下:
[0005]
【權(quán)利要求】
1.一種甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征是，以化合物I為反應(yīng)物，經(jīng)氰醇化反應(yīng)，保護(hù)反應(yīng)，低溫反應(yīng)和水解反應(yīng)制得甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體V，反應(yīng)路線如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征是，所述氰醇化反應(yīng)為氰化鹽與化合物I在有機(jī)堿和有機(jī)溶劑中反應(yīng)得化合物II。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征是，所述有機(jī)堿為三乙胺或二異丙胺，有機(jī)溶劑為丙酮、丙酮水溶液、甲醇或乙醇中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征是，所述氰化鹽為氰化鈉，氰化鉀或異氰酸鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征是，所述保護(hù)反應(yīng)為化合物II與三甲基氯硅烷在咪唑和有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得化合物III。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征是，有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征是，低溫反應(yīng)為化合物III與正丁基鋰在有機(jī)溶劑四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃中反應(yīng)，得化合物IV。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征是，低溫反應(yīng)中還加入三甲基氯硅烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征是，水解反應(yīng)是使用無機(jī)酸水解。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的甲基潑尼松龍關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征是，所述無機(jī)酸為鹽酸或者硫酸。
【文檔編號】C07J7/00GK103601786SQ201310594750
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月22日
【發(fā)明者】劉喜榮 申請人:湖南新合新生物醫(yī)藥有限公司