專利名稱：4－甲基－7－氧－1－氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚－2－烯－2－羧酸類衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸類衍生物的制備方法，具體涉及反應(yīng)過(guò)程、溶劑和提純方法。
背景技術(shù)：
4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸類衍生物有很多成為β-內(nèi)酰胺抗生素，具有良好的抗菌效果，比如美羅培南(如式1a所示)、比阿培南(如式1b所示)、多利培南(如式1c所示)等已經(jīng)在全世界多個(gè)國(guó)家上市。
所述及的實(shí)際應(yīng)用中的4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸類衍生物具有如下式(1)所示結(jié)構(gòu) 其中R1＝-OH，-OSi(CH3)2C(CH3)3或-OSi(CH3)3
文獻(xiàn)報(bào)道(J of Antibiotics 1990，43(5)519；Chem Pharm Bull1996，44(12)2326；EP 256,377)，4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸類衍生物由下式所示的化合物(2)或(3)等化合物在水和四氫呋喃的混合溶液中用磷酸鹽或甲基嗎啉磺酸鹽(MOPS)做緩沖劑催化氫化脫保護(hù)基，然后經(jīng)過(guò)離子交換柱層析分離，最后冷凍干燥或高壓反滲透膜除去水分得到目標(biāo)化合物，這些化合物結(jié)構(gòu)式中，R3、R4表示保護(hù)基。

前述的文獻(xiàn)所述方法中，都使用了甲基嗎啉磺酸鹽(MOPS)或者其他磷酸鹽緩沖液，以調(diào)節(jié)反應(yīng)過(guò)程中的pH值，反應(yīng)結(jié)束后要除去緩沖劑和其他雜質(zhì)，都需要進(jìn)行柱層析分離，而反應(yīng)后需要用冷凍干燥和高壓下反滲透膜膜除去多余的水分，最后得到產(chǎn)品。這些方法在工業(yè)化生產(chǎn)上要求比較高，相對(duì)難以實(shí)現(xiàn)。因此，4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸類衍生物在進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)通常代價(jià)較高，有必要找出更為適合的生產(chǎn)工藝路線。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸類衍生物的制備方法，在此方法中通過(guò)改變反應(yīng)條件和后處理的方法，避免現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述缺點(diǎn)，使所述化合物更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。
在對(duì)4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸類衍生物的性質(zhì)進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些化合物的水溶性都比較好，在酸性或堿性條件下不穩(wěn)定，溶液狀態(tài)下長(zhǎng)時(shí)間保存或者溫度過(guò)高也易發(fā)生分解。
因此，在本發(fā)明的方案中，采用兩相溶劑作為催化氫化的反應(yīng)媒介，將式(I)所示化合物在水和與水不相溶的有機(jī)溶劑組成的兩相溶劑中催化氫化脫去保護(hù)基。所述方法中，需要脫保護(hù)基的4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸類衍生物化合物通式如下式(I)所示 式中R1＝-OH，-OSi(CH3)2C(CH3)3或-OSi(CH3)3；
其中R3、R4為保護(hù)基，保護(hù)基包括 其特征在于，將式(I)所示化合物在水和與水不相溶的有機(jī)溶劑形成的兩相溶劑中催化氫化脫去保護(hù)基。
上述兩相溶劑中其中一相是與水不相混溶的有機(jī)溶媒，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、醋酸丁酯、醋酸異丁酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或者其混合物，所用量為原料的10倍到200倍，優(yōu)選為30倍到100倍。另一相為水，所用量為原料的5至80倍，優(yōu)選10倍到50倍。催化劑為5％～10％鈀碳，所用量為原料的0.2倍～2倍，優(yōu)選0.5倍。反應(yīng)溫度為0～30℃，優(yōu)選20℃。反應(yīng)中催化氫化的壓力范圍是0～50kg/cm2，優(yōu)選2～10kg/cm2。
上述氫化反應(yīng)后，分離出所述的兩相溶劑中的水相，向其中加入與水混溶的有機(jī)溶劑，例如丙酮、四氫呋喃、乙醇、甲醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇等，其用量為水的重量的0.5倍至20倍，優(yōu)選1至5倍。使水相中的產(chǎn)品形成結(jié)晶，然后經(jīng)過(guò)過(guò)濾，干燥即可得到純化的產(chǎn)品結(jié)晶。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，由于采用了兩相溶劑，并避免使用了緩沖劑，使得反應(yīng)中產(chǎn)生的雜質(zhì)溶于有機(jī)相，水相中的雜質(zhì)非常少，從而避免了分離緩沖劑需要用離子交換柱層析的操作步驟，僅需要收集反應(yīng)后的水相就能得到純度高的產(chǎn)品水溶液。加入與水相混溶的有機(jī)溶劑后就可以得到產(chǎn)品結(jié)晶。從而避免了冷凍干燥或者高壓反滲透膜除水的步驟。這使工藝步驟大為簡(jiǎn)化，非常有利于工業(yè)上大規(guī)模的生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。下列實(shí)施例所采用的分析儀器為下列型號(hào)元素分析CARLO ERBA STRUMETAZIONE ELEMENTAL ANALYIER MOD-1109紅外NICOLET-670-FTIR核磁共振INOVA-600核磁共振儀，內(nèi)標(biāo)TMS實(shí)施例1(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-(二甲基胺?；?-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物(式1a)的制備將(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-1-(對(duì)硝基芐氧羰?；?-5-(二甲基胺酰基)-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯(2a)40g(0.067mol)加入乙酸乙酯2000ml和水400ml，溶解后和5％的鈀碳10g置于5L氫化釜中，通入氫氣，加壓至5kg/cm2，室溫下攪拌至反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾后分層，水層用乙酸乙酯洗滌。然后加入丙酮1200ml，室溫下攪拌一小時(shí)，過(guò)濾，丙酮洗滌，真空干燥得淡黃色固體(1a)15g(0.034mol)，收率51.2％。
元素分析計(jì)算值C46.47；H7.14；N9.60測(cè)定值C46.68；H7.22；N9.44IR(KBr)cm-13405.46，1750.36，1654.691H NMR(D2O)δ1.25(3H，d)；1.33(3H，d)；2.01(1H，m)；3.02(3H，s)；3.08(4H，m)；3.38(1H，m)；3.50(2H，m)，3.80(1H，dd)，4.08(1H，m)，4.28(2H，d)；4.83(1H，t)實(shí)施例21a的制備將(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-1-(對(duì)硝基芐氧羰酰基)-5-(二甲基胺?；?-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯(式2a)5g(0.0084mol)加入二氯甲烷200ml和水250ml，溶解后和5％的鈀碳1.5g置于1L氫化釜中，通入氫氣，加壓至2kg/cm2，室溫下攪拌至反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾后分層，水層用乙酸乙酯洗滌。然后加入四氫呋喃200ml，室溫下攪拌一小時(shí)，過(guò)濾，四氫呋喃洗滌，真空干燥得淡黃色固體(1a)1.6g(0.0036mol)，收率43.2％。
元素分析計(jì)算值C46.47；H7.14；N9.60測(cè)定值C46.52；H7.31；N9.53實(shí)施例3(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-(氨基磺酰胺基)甲基-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(式1c)的制備將(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-1-(對(duì)硝基芐氧羰?；?-5-((氨基磺酰胺基)甲基-3-吡咯烷)硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯15g(0.02mol)加入乙酸乙酯2500ml和水450ml，溶解后和5％的鈀碳7.5g置于5L氫化釜中，通入氫氣，加壓至10kg/cm2，室溫下攪拌至反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾后分層，水層用乙酸乙酯洗滌。然后加入乙醇800ml，室溫下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，乙醇洗滌，真空干燥得類白色固體(1c)5.1g(0.012mol)，收率60.7％。
元素分析計(jì)算值C42.86；H5.71；N13.33測(cè)定值C42.99；H5.69；N13.41實(shí)施例4式1c化合物的制備將(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-1-(對(duì)硝基芐氧羰?；?-5-((氨基磺酰胺基)甲基-3-吡咯烷)硫-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸對(duì)硝基芐酯15g(0.02mol)加入甲苯1500ml和水300ml，溶解后和5％的鈀碳7.5g置于5L氫化釜中，通入氫氣，加壓至2kg/cm2，室溫下攪拌至反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾后分層，水層用乙酸乙酯洗滌。然后加入甲醇800ml，室溫下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，甲醇洗滌，真空干燥得類白色固體(1c)5.1g(0.012mol)，收率60.7％。
元素分析計(jì)算值C42.86；H5.71；N13.33測(cè)定值C42.99；H5.69；N13.41
實(shí)施例56-[[(4R，5S，6S)-2-羧基-6-((R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-3-]硫]-6，7-二氫-5H-哌唑[1，2-a][1，2，4]三唑-4-內(nèi)鹽(式1b)的制備將6-[[(4R，5S，6S)-2-甲酸對(duì)硝基芐酯-6-((R)-1-羥乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-3-]硫]-6，7-二氫-5H-哌唑[1，2-a][1，2，4]三唑鹽酸鹽(2b)5g(0.01mol)加入乙酸乙酯300ml和水20ml，溶解后和5％的鈀碳2.5g置于1L氫化釜中，通入氫氣，加壓至2kg/cm2，室溫下攪拌至反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾后分層，水層用乙酸乙酯洗滌。然后加入丙酮300ml，室溫下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，丙酮洗滌，真空干燥得類白色固體(1b)2.10g(0.006mol)，收率60.0％。
元素分析計(jì)算值C51.42；H5.18；N15.99測(cè)定值C51.63；H5.40；N15.78實(shí)施例6式1a化合物的制備將2a 4g(0.0067mol)加入乙酸乙酯150ml、二氯甲烷100和水40ml，溶解后和5％的鈀碳1g置于1L氫化釜中，通入氫氣，加壓至5kg/cm2，室溫下攪拌至反應(yīng)完全。反應(yīng)液過(guò)濾后分層，水層用乙酸乙酯洗滌。然后加入丙酮40ml，室溫下攪拌一小時(shí)，過(guò)濾，丙酮洗滌，真空干燥得淡黃色固體(1a)1.2g(0.0027mol)，收率40.6％。
元素分析計(jì)算值C46.47；H7.14；N9.60測(cè)定值C46.71；H7.41；N9.8權(quán)利要求
1.一種4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸類衍生物的制備方法，用于脫去如通式(I)所示化合物的保護(hù)基 式中R1＝-OH，-OSi(CH3)2C(CH3)3或-OSi(CH3)3； 其中R3、R4為保護(hù)基，包括 其特征在于，將式(I)所示化合物在水和與水不相溶的有機(jī)溶劑組成的兩相溶劑中催化氫化脫去保護(hù)基后得到產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中與水不相混溶的有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、醋酸丁酯、醋酸異丁酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯或者其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中水的用量為式(I)化合物重量的10倍至50倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中與水不相混溶的有機(jī)溶劑的用量為式(I)化合物的重量的30倍至100倍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于還包括下列步驟在經(jīng)過(guò)反應(yīng)的水相中加入與水相混溶的有機(jī)溶劑使目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)晶，然后過(guò)濾、干燥得到成品，所用的有機(jī)溶劑包括丙酮、四氫呋喃、乙醇、甲醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中有機(jī)溶劑的用量為水的重量的0.5倍至20倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中有機(jī)溶劑的用量為水的重量的1至5倍。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種4－甲基－7－氧－1－氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚－2－烯－2－羧酸類衍生物的制備方法。本發(fā)明以兩相溶劑作為催化氫化的溶劑，簡(jiǎn)化了分離純化的操作方法。本發(fā)明對(duì)設(shè)備及反應(yīng)條件的要求相對(duì)較低，適合大規(guī)模的生產(chǎn)。另外本方法僅涉及常用的原材料及試劑，所得產(chǎn)品的成本相對(duì)較低，也有利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D519/00GK1995040SQ20061002312
公開(kāi)日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月5日
發(fā)明者王小妹, 隋強(qiáng), 王哲烽, 王鵬, 時(shí)惠麟 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院