專利名稱：1－羥乙胺基－1－脫氧－d－山梨醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及-種抗糖尿病藥物米格列醇的中間體1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇的制備方法。
背景技術(shù)：
1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇是抗糖尿病藥物米格列醇生產(chǎn)的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式如下 1935年授權(quán)的美國專利US 2016962公開了一種1-氨基-1-脫氧-D-山梨醇的合成方法；1992年公開的歐洲專利EP 0477160則提供了一種1-N-丁基-1-脫氧-D-山梨醇的制備方法。上述兩項專利涉及的化合物均與本發(fā)明中的1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇相關(guān)，但如果將這兩種方法用于制備本發(fā)明中的1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇卻并不適合，因為按此兩種方法并不能得到所需產(chǎn)物1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇，其實用性較差。
此外，中國專利CN 1611485A公開了一種N-(2-羥乙基)-葡糖胺(即1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇)的合成方法，該方法以D-葡萄糖和乙醇胺為原料、70-95％醇類為溶劑、5％Pd-CaCO3-1～5％Pb作催化劑，所得產(chǎn)物收率為82--90％，N-(2-羥乙基)-葡糖胺純度≥98％。但該法采用的鈀(Pd)催化劑不僅價高，且由于活性太強而需加入1～5％鉛(Pb)使其部分中毒，使得制備方法復(fù)雜、生產(chǎn)周期較長(反應(yīng)時間20～24小時)；且該方法使用的70-95％醇類溶劑為含水溶劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇的制備方法，該方法采用低價催化劑和無水溶劑，可簡化工藝，縮短周期，使生產(chǎn)成本降低，且可提高產(chǎn)物收率、同時產(chǎn)物純度≥98％。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇的制備方法，包括下述主要步驟(1)、投料在高壓反應(yīng)斧中，按摩爾比為1∶1加入D-葡萄糖和乙醇胺，再加入重量為D-葡萄糖3.5～5倍的無水醇類作為溶劑，及重量為D-葡萄糖2～15％的Ni-Co催化劑；(2)、反應(yīng)密閉反應(yīng)斧，用氮氣(N2)置換后升溫至50～70℃，通入氫氣(H2)，使壓力升至4.0～7.0MPa，以300～500rpm的轉(zhuǎn)速攪拌，反應(yīng)4～8小時；(3)純化處理反應(yīng)結(jié)束，用氮氣置換，取出反應(yīng)液，濾除Ni-Co催化劑后，將濾液在濃縮器中濃縮至漿狀，加入無水醇類適量，25～40℃結(jié)晶，過濾，晶體烘干，即得產(chǎn)物1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇。
其中，(1)步中所用的溶劑無水醇類優(yōu)選為無水甲醇或無水乙醇。
(1)步中催化劑的用量優(yōu)選為D-葡萄糖重量的10～15％。
(3)步中結(jié)晶純化所用的無水醇類優(yōu)選為無水甲醇或無水乙醇。本發(fā)明制備方法涉及的反應(yīng)方程式如下 本發(fā)明制備方法中所用的Ni-Co(鎳-鈷)催化劑，可直接從市場購買含鈷的鋁鎳合金等，也可通過下述方法制備取100gRe-Ni，置于500ml水中懸浮，加入CoCl2(以鈷計2％w/w，相當(dāng)於CoCl2.6H2O 8.06g)，攪拌溶解15分鐘，流加濃度為10％(w/w)的醋酸鈉溶液，使PH升至約7.5，置于高壓斧中，30～45℃，3.0～8.0MPa，氫化反應(yīng)4～8小時，取出水洗至無氯離子，即可。用前用醇洗去水。
反應(yīng)后的Ni-Co催化劑可采用下述方法回收，以重復(fù)使用取從反應(yīng)液中濾出的Ni-Co催化劑20Kg加入到容積為200L的容器中，加入濃度為2mol/L的NaOH溶液120L，加熱至約95℃，攪拌約3小時后，去除氫氧化鈉液，將固體物用純化水洗至PH＝7～8，即可。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇的制備方法采用低價催化劑和無水溶劑，可簡化工藝，縮短周期(反應(yīng)時間僅需4～8小時)，使生產(chǎn)成本降低，且可使反應(yīng)付產(chǎn)物降低，提高產(chǎn)物收率至≥92％，同時產(chǎn)物純度≥98％，經(jīng)適當(dāng)處理，即可用于下一步米格列醇的合成。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。
但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實施例1本實施例1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇的制備方法為包括下述主要步驟(1)、投料在2L高壓反應(yīng)斧中，加入無水葡萄糖350g(1.94mol)和乙醇胺118.8g(1.94mol)，再加入無水甲醇1.5L作為溶劑，及Ni-Co催化劑50g；(2)、反應(yīng)密閉反應(yīng)斧，用真空，N2置換三次，升溫至60～70℃，通入H2，使壓力升至4.0～5.0MPa，以500rpm的轉(zhuǎn)速攪拌，反應(yīng)4小時；(3)純化處理反應(yīng)結(jié)束，用N2置換三次后，取出反應(yīng)液，濾除Ni-Co催化劑，將濾液在旋轉(zhuǎn)濃縮器中濃縮至漿狀，加入無水乙醇1500ml，25～40℃結(jié)晶，次日過濾，晶體烘干，得到產(chǎn)物1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇410g，HPLC法測純度98.6％；收率為93.4％。
實施例2本實施例1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇的制備方法為包括下述主要步驟(1)、投料在50L高壓反應(yīng)斧中，加入無水葡萄糖9Kg(50mol)和乙醇胺3.05Kg(50mol)，再加入無水乙醇45L作為溶劑，及Ni-Co催化劑1.0Kg；(2)、反應(yīng)密閉反應(yīng)斧，用真空，N2置換三次，升溫至50～55℃，通入H2，使壓力升至6.5～7.0MPa，以400rpm的轉(zhuǎn)速攪拌，反應(yīng)7小時；(3)純化處理反應(yīng)結(jié)束，用N2置換三次后，取出反應(yīng)液，濾除Ni-Co催化劑，將濾液在濃縮器中濃縮至漿狀，加無水乙醇適量，在25～40℃攪拌結(jié)晶，次日過濾，晶體烘干，得到產(chǎn)物1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇10.5Kg，HPLC法測純度98.2％；收率為92.44％。
實施例3本實施例1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇的制備方法為包括下述主要步驟(1)、投料在200L高壓反應(yīng)斧中，加入無水葡萄糖36Kg(200mol)和乙醇胺12.22Kg(200mol)，再加入無水甲醇160L作為溶劑，及Ni-Co催化劑4.0Kg；(2)、反應(yīng)密閉反應(yīng)斧，用N2置換后升溫至55～60℃，通入H2，使壓力升至6.0～6.5MPa，以300rpm的轉(zhuǎn)速攪拌，反應(yīng)8小時；(3)純化處理反應(yīng)結(jié)束，用N2置換，取出反應(yīng)液，濾除Ni-Co催化劑后，將濾液在濃縮器中濃縮至漿狀，加無水乙醇適量，在25～40℃攪拌結(jié)晶，次日過濾，晶體烘干，得到產(chǎn)物1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇41.9Kg，HPLC法測純度98.3％，收率為92.3％。
權(quán)利要求
1.1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇的制備方法，包括下述主要步驟(1)、投料在高壓反應(yīng)斧中，按摩爾比為1∶1加入D-葡萄糖和乙醇胺，再加入重量為D-葡萄糖3.5～5倍的無水醇類作為溶劑，及重量為D-葡萄糖2～15％的Ni-Co催化劑；(2)、反應(yīng)密閉反應(yīng)斧，用氮氣置換后升溫至50～70℃，通入氫氣，使壓力升至4.0～7.0MPa，以300～500rpm的轉(zhuǎn)速攪拌，反應(yīng)4～8小時；(3)純化處理反應(yīng)結(jié)束，用氮氣置換，取出反應(yīng)液，濾除Ni-Co催化劑后，將濾液在濃縮器中濃縮至漿狀，加入無水醇類適量，在25～40℃結(jié)晶，過濾，晶體烘干，即得產(chǎn)物1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇的制備方法，其特征在于所述的(1)步中作為溶劑的無水醇類為無水甲醇或無水乙醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇的制備方法，其特征在于所述的(1)步中催化劑的用量為D-葡萄糖重量的10～15％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-羥乙胺基-1-脫氧-D-山梨醇的制備方法，其特征在于所述的(3)步中結(jié)晶純化所用的無水醇類為無水甲醇或無水乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1－羥乙胺基－1－脫氧－D－山梨醇的制備方法，包括下述主要步驟(1)投料在高壓反應(yīng)斧中，加入摩爾比為1∶1的D－葡萄糖和乙醇胺，重量為D－葡萄糖3.5～5倍的無水醇類，及重量為D－葡萄糖2～15％的Ni－Co催化劑；(2)反應(yīng)密閉反應(yīng)斧，50～70℃，壓力4.0～7.0MPa，300～500rpm轉(zhuǎn)速攪拌，反應(yīng)4～8小時；(3)純化處理反應(yīng)結(jié)束，取出反應(yīng)液，濾除催化劑，將濾液濃縮后加入無水醇適量，結(jié)晶，烘干，即得。該方法采用低價催化劑和無水溶劑，可簡化工藝，縮短周期，使生產(chǎn)成本降低；且可使反應(yīng)副產(chǎn)物降低，提高產(chǎn)物收率至≥92％，同時產(chǎn)物純度≥98％。
文檔編號C07C213/02GK1962610SQ200610022369
公開日2007年5月16日 申請日期2006年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月30日
發(fā)明者詹世偉, 鄧天德, 周祝萍, 李云 申請人:四川維奧制藥有限公司