專利名稱：工業(yè)合成取代的噻吩甲酸酯的新方法和該化合物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成5-氨基-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸的甲基二酯的方法和該化合物在工業(yè)生產(chǎn)阮內(nèi)酸(ranelic acid)的二價(jià)鹽及其水合物中的應(yīng)用。
更具體地講，本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成式(I)化合物的新方法 根據(jù)本發(fā)明方法得到的式(I)化合物可用于合成阮內(nèi)酸、式(II)的其鍶鹽、鈣鹽或鎂鹽 其中M代表鍶、鈣或鎂，以及所述鹽的水合物。
阮內(nèi)酸的二價(jià)鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)和治療性能，尤其是顯著的抗骨質(zhì)疏松性能，使得這些化合物可用于治療骨疾病。
阮內(nèi)酸的二價(jià)鹽，更尤其是阮內(nèi)酸鍶，其制備及其治療用途已公開(kāi)在歐洲專利說(shuō)明書(shū)EP 0 415 850中。
該專利說(shuō)明書(shū)描述了阮內(nèi)酸鍶由式(III)的乙基四酯開(kāi)始的合成
式(III)化合物本身可由式(IV)的乙基二酯開(kāi)始而得到 式(IV)中間體的合成已描述在出版物Bull.Soc.Chim.France 1975，pp1786-1792和出版物J.Chem.Tech.Biotechnol.1990，47，pp.39-46中，其通過(guò)使3-氧代戊二酸二乙酯、丙二腈和硫在乙醇中在嗎啉或二乙基胺存在下相互反應(yīng)得到。
該方法的優(yōu)點(diǎn)在于使用容易得到的原料，并且實(shí)踐簡(jiǎn)單；然而當(dāng)應(yīng)用于幾百公斤的規(guī)模時(shí)，式(IV)化合物不能以大于70％的轉(zhuǎn)化率得到。
考慮到阮內(nèi)酸鍶的藥學(xué)價(jià)值和生產(chǎn)噸位，重要的是能以優(yōu)異的純度和至少77％的產(chǎn)率合成5-氨基-3-羧甲基-4-氰基-2-噻吩甲酸的二酯，并且這在工業(yè)規(guī)模上可再現(xiàn)。
申請(qǐng)人現(xiàn)在已開(kāi)發(fā)出一種能使式(I)的甲基二酯以至少77％的產(chǎn)率和大于97％的純度得到的有效工業(yè)合成方法。
由此得到的式(I)化合物尤其可用于合成阮內(nèi)酸，其鍶鹽、鈣鹽或鎂鹽以及所述鹽的水合物，更尤其是阮內(nèi)酸鍶及其水合物，其中使式(I)化合物與溴乙酸的酯反應(yīng)，得到相應(yīng)的四酯，然后將該四酯轉(zhuǎn)化成阮內(nèi)酸或其鍶鹽、鈣鹽或鎂鹽。
更具體地講，本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成式(I)化合物的方法，該方法特征在于使式(V)的3-氧代戊二酸二甲酯 與式(VI)的丙二腈
在甲醇中，在大于0.95mol/mol式(V)化合物的嗎啉存在下反應(yīng)，得到式(VII)化合物 然后使式(VII)化合物與大于0.95mol/mol式(V)化合物的硫反應(yīng)；然后將反應(yīng)混合物加熱回流；以及通過(guò)在水存在下的沉淀和隨后的過(guò)濾分離由此得到的式(I)化合物。
因此，通過(guò)使用這些非常具體的條件并尤其通過(guò)式(VII)化合物(需要的話，可分離出來(lái))的中間體形成而改進(jìn)的該方法允許式(I)化合物以優(yōu)異的純度和至少77％的產(chǎn)率得到，并且這在幾百公斤的規(guī)模上可再現(xiàn)，由于阮內(nèi)酸鍶的大生產(chǎn)噸位，這大大增加了產(chǎn)量。
甲醇量?jī)?yōu)選為1-3ml/g式(V)化合物。
式(V)和(VI)化合物之間的反應(yīng)的溫度優(yōu)選低于50℃。
加入硫后的回流反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為1小時(shí)30分鐘到3小時(shí)。
式(I)的5-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯和式(VII)中間體是可在化學(xué)或制藥工業(yè)中，尤其在合成阮內(nèi)酸鍶中用作合成中間體的新化合物，并因而形成本發(fā)明的整體部分。
因此，本發(fā)明還涉及一種合成阮內(nèi)酸，其鍶鹽、鈣鹽或鎂鹽以及所述鹽的水合物的方法，其由式(I)化合物開(kāi)始 使式(I)化合物與溴乙酸的酯反應(yīng)，得到相應(yīng)的四酯，然后將該四酯轉(zhuǎn)化成阮內(nèi)酸或其鍶鹽、鈣鹽或鎂鹽，該方法的特征在于式(I)化合物通過(guò)本發(fā)明合成式(I)化合物的方法得到。本發(fā)明進(jìn)而尤其涉及一種合成阮內(nèi)酸鍶及其水合物的方法，其由式(I)化合物開(kāi)始 使式(I)化合物與溴乙酸的酯反應(yīng)，得到相應(yīng)的四酯，然后將該四酯轉(zhuǎn)化成阮內(nèi)酸鍶，該方法的特征在于式(I)化合物通過(guò)本發(fā)明合成式(I)化合物的方法得到。
下文中的實(shí)施例闡述本發(fā)明，但絕不限制本發(fā)明。
實(shí)施例15-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯向反應(yīng)器中加入400kg 3-氧代戊二酸二甲酯、158kg丙二腈和560升甲醇，然后在將反應(yīng)混合物的溫度保持在40℃以下的同時(shí)加入199.6kg嗎啉。
然后加入73.6kg硫，并隨后將所得混合物回流。
在反應(yīng)2小時(shí)后，停止回流，并加入水直到發(fā)生沉淀。濾除所得沉淀，洗滌并干燥。
由此得到5-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯，產(chǎn)率為77％，化學(xué)純度為98％。
實(shí)施例25-氨基-4-氰基-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸甲酯向反應(yīng)器中加入400kg 3-氧代戊二酸二甲酯、158kg丙二腈和560升甲醇，然后在將反應(yīng)混合物的溫度保持在40℃以下的同時(shí)加入199.6kg嗎啉。
在將所得混合物冷卻后，通過(guò)過(guò)濾分離由此得到的式(VII)化合物或3-(二氰基亞甲基)-5-羥基-5-甲氧基-4-戊烯酸甲酯與嗎啉的加成鹽，然后使其與73.6kg硫在甲醇中反應(yīng)。
然后將所得混合物回流。
在反應(yīng)2小時(shí)后，停止回流，并加入水直到發(fā)生沉淀。濾除所得沉淀，洗滌并干燥。
權(quán)利要求
1.式(VII)化合物
全文摘要
工業(yè)合成式(I)化合物的方法；以及該化合物在合成阮內(nèi)酸的二價(jià)鹽，更尤其是阮內(nèi)酸鍶及其水合物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D333/38GK1817869SQ20061000733
公開(kāi)日2006年8月16日 申請(qǐng)日期2003年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月24日
發(fā)明者L·韋斯-呂多, J-P·勒庫(kù)夫, P·朗格盧瓦 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室