專利名稱：制備5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的方法
4-氯-2-噻吩甲酸的結(jié)構(gòu)為
它是合成藥物化合物的重要中間體，例如，Ehrgott等人在美國專利5,047,554實施例72中公開的5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺。
J.Iriarte等人在J.Heterocyclic Chem.，13 393(1976)上，發(fā)表了4-氯-2-噻吩甲酸(這里，為了方便簡寫為“CTCA”)的合成。該文報導(dǎo)了用氧化銀氧化相應(yīng)的2-醛得到定量產(chǎn)率CTCA的粗品。報導(dǎo)了粗品酸熔點(mp)為124-126℃。進一步指出此產(chǎn)物“用甲醇或二氯甲烷反復(fù)結(jié)晶”熔點為131-132℃。Iriarte等人在同一篇文章中又報導(dǎo)了用4-氯噻吩-2-甲酸乙酯在氫氧化鉀甲醇溶液中皂化，這里的甲酸酯是在三氯化鋁存在下，由噻吩-2-甲酸乙酯直接氯代得到的，制備的CTCA熔點為125-126℃。
Lemaire等人在J.Electroanal.Chem.，281，293，(1990)中特別報導(dǎo)了采用格氏試劑方法制備3-氯-2-三甲基甲硅烷基噻吩，產(chǎn)物用于電聚合以制備聚(3-氯噻吩)。不論是CTCA還是任何合成它的方法均未被公開。出CTCA，這種方法將潛在的反應(yīng)位置保護起來，因此阻止了副產(chǎn)物生成。
從最廣泛的方面來看，本發(fā)明提供了一個制備4-氯-2-噻吩甲酸的方法，它包括從式IVa化合物中脫去甲硅烷基-SiR3，
其中每個R基獨立地選自(C1-C6)烷基、芐基和苯基。
上面制備4-氯-2-噻吩甲酸方法的一種變異方法包括從式IVb化合物中脫去甲硅烷基-SiR2-
其中R的定義如前面所述。
更詳細地，制備4-氯-2-噻吩甲酸的方法包括下列步驟1)在溫度低于約-50℃條件下，用堿處理3-氯噻吩，隨后用式為R3SiX甲硅烷基化合物處理，其中X代表離去基，每個R基獨立地選自(C1-C6)烷基、芐基和苯基，結(jié)果生成式Ia化合物
2)在溫度低于約-50℃條件下，用足夠量的堿處理步驟(1)的產(chǎn)物，使氯代噻吩環(huán)5位去質(zhì)子，因此相應(yīng)地生成式IIa的負離子
3)在溫度低于-50℃條件下，用二氧化碳處理步驟(2)的產(chǎn)物，相應(yīng)地生成式IIIa的一元羧酸鹽
4)將步驟(3)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酸(即式IVa的酸)；和5)脫去硅烷基-SiR3。
緊接上述制備4-氯-2-噻吩甲酸的另一種方法包括下列步驟1)在溫度低于約-50℃條件下，用堿處理3-氯噻吩，隨后用式R2SiX2甲硅烷化合物處理，其中X和R如產(chǎn)面所述，因此生成式Ib化合物
2)在溫度低于約-50℃條件下，用足夠量堿處理步驟(1)的產(chǎn)物，使二噻吩環(huán)的5位和5′位去質(zhì)子，因此相應(yīng)地生成式IIb的二負離子
3)在溫度低于-50℃條件下，用二氧化碳處理步驟(2)的產(chǎn)物，生成式IIIb相應(yīng)的二元羧酸鹽
4)將步驟(3)的式IIIb產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的二元酸(即化學(xué)式IVb化合物)；和5)脫去甲硅烷基-SiR2-。
作為離去基“X”常用的是鹵基(包括氯、溴和碘)、三氟甲磺酸酯基、三氟乙酸酯基、乙酰胺基、三氟乙酰胺基、1，2，4-三唑基和咪唑基，以及本領(lǐng)域已知的其它基團。優(yōu)選氯和三氯甲烷磺酸酯基，由于它們是容易得到的商品。
作為C1-C6烷基的R的具體實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基和正己基。
用上述方法制備的CTCA是相當(dāng)純的，熔點為138℃，表明了這種方法比先有技術(shù)方法制備出的產(chǎn)品純度高得多，先有技術(shù)方法即使經(jīng)過反復(fù)重結(jié)晶，熔點僅為131-132℃。
本發(fā)明進一步提供了制備5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺(反應(yīng)路線1下方結(jié)構(gòu)式VIII)的多種方法(它們是變異方法)，它們包括在堿存在下，將5-氟-6-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺(反應(yīng)路線中結(jié)構(gòu)式VII)與按照上面描述的任一方法制備的4-氯-2-噻吩甲酸的活化形式(例如其酰氯、?；溥蚧蚣柞?進行反應(yīng)。最好應(yīng)用由CTCA與羰基二咪唑反應(yīng)制備的活化?；溥蚧蛘哂蒀TCA與亞硫酰氯反應(yīng)制得的酰氯。這兩種優(yōu)選的活化的衍生物都可以用常規(guī)的方法制得。
制備5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的再一方法包括下面步驟(1)在堿存在下，將5-氟-6-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺與式IVc的活化的一元羧酸反應(yīng)
(其中Y代表氯、1-咪唑基或甲基)，因此相應(yīng)地生成式Va的5-氟-6-氯-3-(4-氯-3-三取代的甲硅烷基-2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺
(2)脫去甲硅烷基-SiR3。
緊接上述方法的一種變異方法包括下面步驟(1)堿存在下，將5-氟-6-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺與式IVd的活性二元羧酸反應(yīng)
(其中Y如前面所述)，因此相應(yīng)地生成式Vb化合物
(2)脫去甲硅烷基-SiR2-。
化學(xué)式IVa和IVb化合物也是新化合物，因此它提供了本發(fā)明的又一個特征。
以式R3SiX為例，本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)可以概述成總反應(yīng)路線如下反應(yīng)路線I
本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道在反應(yīng)路線I中，應(yīng)用式R2SiX2甲硅烷化合物來替代式R3SiX的甲硅烷化合物時，其相應(yīng)的結(jié)果是用前述的化學(xué)式Ib的二聚的3-氯噻吩來替代式Ia的一元衍生物，用前述的式Ⅳb的二元酸來替代式IVa的一元酸和用前述的式Vb的二元衍生物來替代式Va的一元衍生物。
首先，值得注意的是所有下面說明的反應(yīng)必須在惰性氣氛中進行，優(yōu)先選用氬氣或氮氣。為了方便起見，下面把甲硅烷保護基R3Si-(和-R2Si-)簡稱為“保護基”，把該甲硅烷基化合物簡稱為“保護試劑”。還要注意當(dāng)指定溫度為低于約-50℃，優(yōu)選低于-70℃時，最好選用溫度-78℃，因為它用干冰/丙酮浴很容易實現(xiàn)。更低溫度也是做得到的，例如用液氮冷卻己烷浴，可以達到-94℃溫度，但是沒有顯著的優(yōu)越性。
2位保護物3-氯噻吩可以這樣制備首先用等量的強堿(如烷基鋰)，處理3-氯噻吩，溫度低于-50℃，優(yōu)選低于-70℃，這樣去質(zhì)子作用是區(qū)域選擇性的且有利于2位。堿優(yōu)先選用正丁基鋰，由于它已經(jīng)商品化。將3-氯噻吩和堿分別溶于惰性溶劑(“惰性”是相對于所應(yīng)用的反應(yīng)條件而言)中，如四氫呋喃(THF)和己烷。把反應(yīng)混合物進行攪拌，時間的范圍由半小時到數(shù)小時。這時可以加入等量或略微過量(10％)的保護試劑。經(jīng)幾分鐘到數(shù)小時后，將反應(yīng)混合物加熱到室溫左右或小于室溫，加入水和/或鹽水終止反應(yīng)。然后把保護的產(chǎn)物萃取到一個適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑中，通常情況下為乙酸乙酯，然后干燥、和用傳統(tǒng)蒸發(fā)方法分離。
然后在一個適當(dāng)?shù)臒o水溶劑[如四氫呋喃(THF)]中，將2-保護的-3-氯噻吩與堿(等量或略過量)反應(yīng)，溫度低于-50℃，優(yōu)選低于-70℃，使噻吩的硫原子鄰近的未保護的那個碳原子上選擇性脫去質(zhì)子。在保持溫度低于-50℃的同時，用二氧化碳處理脫去質(zhì)子的中間體。因此使中間體捕捉二氧化碳產(chǎn)生式IIIa或IIIb的4-氯-5-保護的-2-噻吩羧酸鹽。專業(yè)人員知道應(yīng)選用適當(dāng)?shù)膲A，這個堿具有比保護基較弱的親核性，因此它不進攻或取代已連接在噻吩環(huán)上的保護基。這個步驟有用的堿的實例包括二烷基胺化鋰類，它們可以直接用二烷基與烷基鋰化合物反應(yīng)非常方便地制得。例如，在前述步驟生成的2-保護的-3-氯噻吩引入之前，把正丁基鋰在四氫呋喃中于0℃與等量的二烷基胺(如二異丙基胺)反應(yīng)，因此生成二異丙基胺化鋰。然后將溫度適當(dāng)降到低于-50℃，進行二氧化碳捕捉。用酸性水溶液(例如鹽酸水溶液)終止反應(yīng)，把該羧酸鹽轉(zhuǎn)變成酸。然后分離出有機層、萃取水溶液部分(例如，用乙酸乙酯)，并分離出該酸。
這時，用氟化物處理產(chǎn)物，可以脫去保護基生成4-氯-2-噻吩甲酸。此酸可被活化，而且與5-氟-6-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺(本文也稱為甲酰胺母體)反應(yīng)，生成藥物5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺。
另外，保護基不需要脫去，使保護的酸活化，直接地與甲酰胺母體反應(yīng)，生成相應(yīng)的保護的藥物(Va)或(Vb)。
如上所述，在兩種情況下，都是用氟化物負離子處理脫去保護基，用酸水溶液(如鹽酸)終止反應(yīng)，分離出最終的藥物。氟化物離子源要求并不苛刻，可以使用相當(dāng)廣泛圍的含氟化物試劑，其中包括堿金屬氟化物(例如，氟化鈉、氟化鉀、氟化鋰和氟化銫)；堿土金屬氟化物(例如，氟化鎂和氟化鈣)；氟化氫(包括自由形式(HF)和結(jié)合形式例如，氟化氫吡啶鎓)和四(低級烷基)氟化銨。優(yōu)選四(低級烷基)氟化銨，其中四(正丁基)氟化銨特別優(yōu)選，由于它已商品化?？梢允褂眠^量氟化物(即2-3倍相當(dāng)?shù)牧?以加速反應(yīng)。
應(yīng)用5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的方法在Ehrgott的美國專利No5,047,554中提出過。
下述實施例解釋本發(fā)明的各個方面，但決不是以任何形式限制本發(fā)明范圍。在這些實施例中，NMR數(shù)據(jù)是用Brooker AM250和AM300儀器得到的。1H(質(zhì)子)核磁共振譜應(yīng)用的頻率為250MHz或300MHz。13C核磁共振譜是在62.5MHz或75MHz下得到的。
實施例1a2-三甲基甲硅烷基-3-氯噻吩
在不斷攪拌和-72℃(丙酮/干冰浴)的條件下，向溶于50ml四氫呋喃的3-氯噻吩(5.0g，42.16mmol)中，在15分鐘內(nèi)，加入16.8ml 2，5M的正丁基鋰的己烷溶液。加入期間，反應(yīng)溫度保持低于-70℃。當(dāng)全部加入正丁基鋰溶液后不久，生成白色沉淀。在低于-70℃下攪拌40分鐘后，慢慢地在5分鐘內(nèi)加入5.88ml的氯代三甲基甲硅烷。加入后，溶液瞬息間變清，隨后生成氯化鋰付產(chǎn)物，溶液又轉(zhuǎn)為渾濁。10分鐘后，將反應(yīng)溶液溫度加熱到0℃。在0℃條件下，加入5ml水，隨后再加入25ml鹽水，以終止反應(yīng)。然后用乙酸乙酯(2×30ml)萃取水溶液。有機萃取物用硫酸鈉干燥、過濾和蒸發(fā)得到8.0g清油狀標(biāo)題化合物。
物理性質(zhì)質(zhì)譜(EIMS)m/z＝192(M++2，14％)，190(M+，36％)，177(M++2-CH3，41％)，和175(M+-CH3，100％)；1HNMR(CDCl3)δ7.49(1H，d，J＝4.7Hz)，7.07(1H，d，J＝4.7Hz)，和0.46(9H，s)；13CNMR(CDCl3)δ132.0，130.2，130.1，129.8，和-0.7。
實施例1b4-氯-5-三甲基甲硅烷基-2-噻吩甲酸
將少量(4mg)的二苯基乙酸樣品溶于50ml四氫呋喃中，并在室溫下攪拌。向這個溶液中慢慢滴加2.5M正丁基鋰的己烷溶液，直到生成二苯基乙酸二負離子，溶液變?yōu)闇\黃色。這個方法必需保證溶液是無水的。這里將溶液冷卻到-72℃(丙酮/干冰浴)。在這個溫度條件下，加入462ml(11.542mmol)2.5M正丁基鋰的己烷溶液，隨后再加入1.76ml(12.592mmol)的二異丙基胺，為了生成二異丙基銨鋰，把反應(yīng)溶液溫度升到0℃(冰浴)，20分鐘后，再降到-72℃。在20分鐘時間內(nèi)，向這個冷卻的反應(yīng)溶液中加入2.0g(10.493mmol)2-三甲基甲硅烷基-3-氯噻吩溶于5ml四氫呋喃的溶液。反應(yīng)釜溫度保持低于-70℃，以便保證區(qū)域選擇性去質(zhì)子作用。反應(yīng)30分鐘后，使二氧化碳氣體以汽泡通過黃色溶液。鼓泡時，反應(yīng)溫度維持低于-55℃。二氧化碳處理延續(xù)10分鐘。二氧二碳的加入，溶液溫度逐漸升到0℃，此時用50ml 1N鹽酸終止反應(yīng)，有部分氣體逸出。在加入酸性溶液時，反應(yīng)溫度升至室溫。再加入50ml的鹽水。分離出有機層，水溶液層用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并有機萃取物，用鹽水洗滌(1×50ml)，干燥(硫酸鈉)，過濾，蒸發(fā)得到2.38克的白色固體。粗產(chǎn)物用庚烷重結(jié)晶得到1.67g純的白色小針狀標(biāo)題化合物，熔點mp＝206-210℃。
物理性質(zhì)質(zhì)譜(LSIMS)m/z＝237(M+H++2，12％)，和235(M+H+，10％)；1HNMR(CDCl3)δ7.74(1H，s)和0.41(9H，s)；13CNMR(CDCl3+CD3OD)δ163.1，141.2，137.8，134.7，131.6和-1.4。
實例1c4-氯-2-噻吩甲酸
把300mg(1.278mmol)的4-氯-5-三甲基甲硅烷基-2-噻吩甲酸的樣品溶于10ml四氫呋喃和0.3ml水中，并冷卻到-5℃(冰/鹽水浴)。將2.6ml的1M四正丁基氟化銨的四氫呋喃溶液慢慢地加入到反應(yīng)溶液中。四小時后，把反應(yīng)物倒入50ml 5％的碳酸氫鈉水溶液中。將全部反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，并用乙酸乙酯(2×25ml)洗滌。堿性水溶液用濃鹽酸酸化到pH＝2，然后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)得到216mg白色固體產(chǎn)物。用熱的正庚烷重結(jié)晶得到85mg純的結(jié)晶狀產(chǎn)物，熔點mp＝138℃。
物理性質(zhì)質(zhì)譜(EIMS)m/z 164(M++2，30％)，和162(M+，100％)；1HNMR(CDCl3)δ10.9(1H，br s，可交換的)，7.74(1H，d，J＝1.5Hz)，和7.43(1H，d，J＝1.5Hz)；13CNMR(CDCl3)δ166.1，134.6，133.2，128.3，和126.5。
實例2a5-氟-6-氯-2，3-二氫-3-[羥基-2-(4-氯-5-三甲基甲硅烷基噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺
把375mg(1.60mmol)的4-氯-5-三甲基甲硅烷基-2-噻吩甲酸的樣品與5ml亞硫酰氯混合，并加熱回流。1.5小時后，反應(yīng)完全。把燒瓶慢慢地冷卻到室溫。蒸出過量的亞硫酰氯，得到預(yù)期的棕色油狀酰氯。將棕色油狀物溶于5ml的N，N-二甲基甲酰胺中，并把它慢慢地加入到5-氟-6-氯-2，3-二氫-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺(500mg，2.24mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(708mg，5.80mmol)的15ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，于0℃時攪拌1小時后，把反應(yīng)物倒入30ml 1N鹽酸溶液中，使產(chǎn)物沉淀為紅褐色固體。將粗產(chǎn)物過濾和用熱乙酸重結(jié)晶，得到307mg(0.69mmol)純的黃色結(jié)晶狀固體標(biāo)題化合物，熔點mp＝200℃。
物理性質(zhì)質(zhì)譜(LSIMS)m/z 470(M-H++Na++4，4％)，468(M-H++Na+2，16％)，466(M-H+Na+，21％)，448(M++4，17％)，446(M++2，74％)，444(M+，100％)，405(M+-CONH+4，8％)，403(M+-CONH+2，28％和401(M+-CONH，39％)；1HNMR(DMSO-d5)δ 8.97(1H，可交換的)，8.51(1H，s)，8.11(1H，d，JH-F＝7.3Hz)，7.96(1H，d，JH-F＝1，1.0Hz)，7.30(1H，可交換的)，6.21(1H，可交換的)，和0.37(9H，s)。
實例2b5-氟-6-氯-2，3-二氫-3-[羥基-2-(4-氯噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺
把50mg(0.11mmol)5-氟-6-氯-2，3-二氫-3-[羥基-2-(4-氯-5-三甲基甲硅烷基噻吩基)亞甲基]-2-氧代-1H-吲哚-1-甲酰胺的樣品溶于2ml四氫呋喃中，并冷卻到5℃。用針筒取0.56ml的1M四正丁基氟化銨的四氫呋喃溶液注入到攪拌著的冷卻的吲哚底物的溶液中。1小時后，向這個反應(yīng)物中加入0.25ml的水。再過30分鐘后，加入5ml 1N鹽酸溶液終止反應(yīng)，然后將反應(yīng)物傾入到15ml的水中。這引起沉淀出產(chǎn)物，過濾得到25mg預(yù)期的黃色固體標(biāo)題化合物，將它用乙酸重結(jié)晶得產(chǎn)物晶體，熔點mp＝234-237℃。
物理性質(zhì)1H NMR(DMSO-d6)δ9.10(1H，可交換的)，8.69(1H，d，J＝1.5Hz)，8.10(1H，d，JH-F＝7.4Hz)，8.06(1H，d，JH-F＝11.4Hz)，7.65(1H，d，J＝1.5Hz)，和7.26(1H，可交換的)。
權(quán)利要求
1.制備5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的方法，它包括(1)在堿存在下，將5-氟-6-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺與下式IVa的一元羧酸或其活化衍生物反應(yīng)
其中每個R獨立地選自C1-C6烷基、芐基和苯基，從而相應(yīng)地生成5-氟-6-氯-3-(4-氯-3-取代的甲硅烷基-2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺，然后再脫去甲硅烷基-SiR3；或者(2)在堿存在下，將5-氟-6-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺與下式IVb的二元羧酸或其活化衍生物反應(yīng)
其中每個R獨立地選自C1-C6烷基、芐基和苯基，然后從得到的產(chǎn)物中脫去甲硅烷基-SiR2-。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中每個R是甲基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的式IVa或IVb化合物的活化衍生物是其酰氯、酰基咪唑或甲基酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備5-氟-6-氯-3-(4-氯-2-噻吩甲酰)-2-羥基吲哚-1-甲酰胺的新方法，其特征在于使5氟-6-氯-2-羥基吲哚-1-甲酰胺與下列IVa或IVb的化合物或其活化的衍生物反應(yīng)，然后脫去甲硅烷基。式中每個R是C
文檔編號C07DGK1158853SQ9611445
公開日1997年9月10日 申請日期1996年11月8日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月23日
發(fā)明者L·E·貝吉斯, G·R·舒爾特 申請人:美國輝瑞有限公司