專利名稱：一種吲哚取代的苯醌類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明目的在于提供一種吲哚取代的苯醌類化合物。
本發(fā)明的又一目的在于提供一種制備上述化合物的方法。
背景技術(shù)：
隨著人們對環(huán)境保護(hù)的日益重視和對可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略的要求，綠色化學(xué)正在成為科技領(lǐng)域的研究熱點。以水為介質(zhì)的有機(jī)反應(yīng)是綠色化學(xué)中的一個重要研究內(nèi)容。與傳統(tǒng)有機(jī)溶劑相比，水作為反應(yīng)介質(zhì)有許多優(yōu)點，如操作簡便，安全，成本低廉，不會污染環(huán)境，可以省略很多保護(hù)和脫保護(hù)等合成步驟，利用水的獨特性質(zhì)，如氫鍵，疏水親脂效應(yīng)，溶劑化，酸堿易調(diào)等可以實現(xiàn)比有機(jī)相更好的反應(yīng)活性和選擇性。
醌類化合物在染料、化學(xué)傳感器、醫(yī)藥等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，特別引人注目的，在天然產(chǎn)物中廣泛存在的吲哚基取代的醌類化合物具有多種生物活性，應(yīng)用前景廣泛。其中，asterriquinone類化合物更顯示出多樣的生物活性，如抗腫瘤活性，HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑等[2]。尤其是發(fā)現(xiàn)demethylasterriquinone B1(DAQ B1)可作為一種非肽類口服胰島素的替代物，及神經(jīng)生長遺傳因子受體興奮劑后，對吲哚取代醌類化合物，特別是雙吲哚取代醌類化合物的合成引起了化學(xué)家們的關(guān)注。吲哚與醌直接反應(yīng)被認(rèn)為是合成吲哚取代的醌類化合物最簡便的方法。對于單吲哚取代的醌類化合物，有關(guān)的反應(yīng)都是在有機(jī)溶劑中以酸催化進(jìn)行的。所用的反應(yīng)介質(zhì)有乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈等。催化劑可以是質(zhì)子酸，如鹽酸(Org.Lett.2001，3，365-7)、硫酸和醋酸(J.Org.Chem.2002，67，8374-8388)等；路易斯酸，如三氟甲磺酸鉍(Tetrahedron Lett.2003，44，9121-9124)、三溴化銦(Synthesis，2004，1，106-110)等以及蒙脫土(J.Chem.Res.(S).1997，424-425)。但是，從吲哚與醌直接反應(yīng)得到雙吲哚取代醌類化合物，特別是不同吲哚基雙取代醌類化合物的報道很少。直到2005年，Pirrung等才報道了有機(jī)溶劑中酸催化下吲哚衍生物與醌的分步反應(yīng)，合成了不同吲哚基雙取代的苯醌類化合物(J.Org.Chem.2005，70，2537-2542；J.Am.Chem.Soc.2005，127，4609-4624)。但是，該方法反應(yīng)條件苛刻，合成的吲哚醌種類有限。為了篩選出生物活性更好的吲哚醌類化合物，有必要發(fā)展多樣性的吲哚醌類組合庫，以及合成這些吲哚醌類化合物的操作簡便，環(huán)境友好的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種雙吲哚取代的苯醌類化合物。
本發(fā)明的又一目的在于提供一種制備上述化合物的方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的雙吲哚取代的苯醌類化合物，其結(jié)構(gòu)如式1所示 式中X、Y為3′-吲哚基，Z為羥基或氯。
所述的化合物，其苯醌類化合物包括對羥基苯醌類化合物和對氯苯醌。
所述的化合物，其中X、Y為不同3′-吲哚基取代的苯醌類化合物，其結(jié)構(gòu)如式2所示 式中R1，R1’為氫或烷基；R2，R2’為氫、烷基或苯基；R3，R3’為氫、烷基、鹵素或甲氧基；R4，R4’為氫或烷基。
本發(fā)明提供的制備上述吲哚取代的對氯苯醌化合物的方法，其步驟為a)將吲哚和對氯苯醌在室溫下按1∶1-2當(dāng)量加入水中，反應(yīng)3-24小時；b)以二氯甲烷萃取步驟a的水相反應(yīng)液，加入無水硫酸鈉干燥，過濾；再加入20-80％當(dāng)量的氧化銀，反應(yīng)8-20小時，濃縮，得雙吲哚取代的對氯苯醌化合物；或者c)將步驟b的產(chǎn)物加入10％NaOH水溶液和甲醇按體積比1∶2的混和溶液中水解0.5-5小時，得到雙吲哚取代的苯醌類化合物。
其中步驟b和步驟c的產(chǎn)物加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)硅膠柱層析提純。
其中步驟a的水相反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，過濾，濃縮，得到的產(chǎn)物與第二種吲哚按1∶1-2當(dāng)量加入水中，反應(yīng)3-24小時，再繼續(xù)步驟b得到不同吲哚基的雙吲哚取代的對氯苯醌；在得到的產(chǎn)物中加入10％NaOH水溶液和甲醇按體積比1∶2的混和溶液中水解0.5-5小時，得到不同吲哚基的雙吲哚取代的苯醌類化合物。
本發(fā)明所采用的水為蒸餾水。
本發(fā)明中硅膠柱層析所使用的洗脫劑是石油醚和乙酸乙酯(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1至8∶1)。
本發(fā)明得到的目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)分離提純后的產(chǎn)率在45-80％。所得產(chǎn)物經(jīng)核磁共振(1HNMR，13CNMR)，質(zhì)譜(MS)，紅外光譜(IR)分析，結(jié)構(gòu)無誤。
本發(fā)明所采用的醌和大部分吲哚原料均為商品獲得，也可以按公知方法合成，如2-叔丁基吲哚可以根據(jù)文獻(xiàn)方法合成(Tetrahedron，1986，42，2957)。本發(fā)明提供了不同吲哚基雙取代醌類化合物的組合庫，以及在純水中合成吲哚醌類化合物，特別是不同吲哚基雙取代醌類化合物的簡易而環(huán)境友好的方法。反應(yīng)過程中不加任何酸催化劑，也無需隔氧的操作，安全，簡便，成本低廉。
具體實施例方式
實施例1在一個攪拌均勻的反應(yīng)瓶中，向2毫升水中依次加入7-甲基吲哚(26mg，0.2mmol)、2，5-二氯-1，4-苯醌(70.8mg，0.4mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)24小時，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全。以二氯甲烷(6毫升×3)萃取，無水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝6∶1)得到產(chǎn)品，2，5-二氯-3-(7’-甲基吲哚-3’-基)-1，4-苯醌，46mg藍(lán)色固體，產(chǎn)率75％。
在一個攪拌均勻的反應(yīng)瓶中，向2毫升水中依次加入2，5-二甲基吲哚(28.3mg，0.2mmol)、2，5-二氯-3-(7’-甲基吲哚-3’-基)-1，4-苯醌(40mg，0.13mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全。以二氯甲烷(6毫升×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，加入氧化銀(12mg，0.05mmol)，室溫攪拌過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到產(chǎn)品2，5-二氯-3-(2’，5’-二甲基-1’H-吲哚-3’-基)-6-(7’-甲基-1’H-吲哚-3’-基)-1，4-苯醌，48mg紫色固體，產(chǎn)率82％。
在一個攪拌均勻的反應(yīng)瓶中，加入4.5mL 10％NaOH水溶液和9mL甲醇，再加入2，5-二氯-3-(2’，5’-二甲基-1’H-吲哚-3’-基)-6-(7’-甲基-1’H-吲哚-3’-基)-1，4-苯醌(62mg，0.14mmol)，水解半小時，加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到產(chǎn)品2，5-二羥基-3-(2’，5’-二甲基-1’H-吲哚-3’-基)-6-(7’-甲基-1’H-吲哚-3’-基)-1，4-苯醌，45mg紫色固體，產(chǎn)率70％。
產(chǎn)物的理化指標(biāo)1HNMR(DMSO)δ2.23(3H，s)，2.31(3H，s)，2.50(3H，s)，6.81-6.95(4H，m)，7.16(1H，d，J＝8.1Hz)，7.25-7.29(1H，m)，7.49(1H，d，J＝2.6Hz)，10.63(2H，s)，10.98(1H，s)，11.34(1H，d，J＝1.7Hz).13CNMR(DMSO)δ13.1，16.8，21.3，101.5，104.8，110.1，110.9，111.4，118.8，119.1，119.2，120.4，121.4，121.5，126.2，126.7，126.9，128.3，133.6，135.1，135.2.IR(KBr)3399，3269，2918，1629，1433，1336，1282，1021，991cm-1.HRMS(FAB)m/z calcd.for C25H20N2O4[M+]412.1423，found 412.1407.
實施例2在一個攪拌均勻的反應(yīng)瓶中，向2毫升水中依次加入2-甲基-5-甲氧基吲哚(31.4mg，0.2mmol)、2，5-二氯-3-(7’-甲基吲哚-3’-基)-1，4-苯醌(40mg，0.13mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全。以二氯甲烷(6毫升×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，加入氧化銀(24mg，0.1mmol)，室溫攪拌過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到產(chǎn)品2，5-二氯-3-(2’-甲基-5’-甲氧基-1’H-吲哚-3’-基)-6-(7’-甲基-1’H-吲哚-3’-基)-1，4-苯醌，51mg紫色固體，產(chǎn)率85％。
在一個攪拌均勻的反應(yīng)瓶中，加入4.5mL 10％NaOH水溶液和9mL甲醇，再加入2，5-二氯-3-(2’-甲基-5’-甲氧基-1’H-吲哚-3’-基)-6-(7’-甲基-1’H-吲哚-3’-基)-1，4-苯醌(20mg，0.04mmol)，水解半小時，加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到產(chǎn)品2，5-二羥基-3-(2’-甲基-5’-甲氧基-1’H-吲哚-3’-基)-6-(7’-甲基-1’H-吲哚-3’-基)-1，4-苯醌，11mg紫色固體，產(chǎn)率62％。
產(chǎn)物的理化指標(biāo)1HNMR(DMSO)δ2.21(3H，s)，2.48(3H，s)，3.67(3H，s)，6.62-6.66(2H，m)，6.87-6.89(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，m)，7.47(1H，d，J＝2.6Hz)，10.97(2H，m)，11.33(1H，m)，11.34(1H，m).13CNMR(DMSO)δ13.6，17.2，55.9，102.4，102.6，105.3，110.1，111.4，111.8，119.2，119.7，120.9，121.9，126.7，127.4，129.0，130.9，135.7，136.3，153.5.IR(KBr)3383，3329，2924，1628，1483，1336，1285，1016，987cm-1.HRMS(FAB)m/zcalcd.for C25H20N2O5[M+]428.1372，found 428.1365.
實施例3在一個攪拌均勻的反應(yīng)瓶中，向2毫升水中依次加入2，5-二甲基吲哚(50mg，0.3mmol)、2，5-二氯-1，4-苯醌(61mg，0.3mmo1)，室溫下攪拌反應(yīng)，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全。以二氯甲烷(6毫升×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，加入24mg氧化銀，室溫攪拌過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)得到產(chǎn)品，2，5-二氯-3，6-雙(2’，5’-二甲基-1’H-吲哚-3’-基)-1，4-苯醌，66mg紫色固體，產(chǎn)率83％。
產(chǎn)物的理化指標(biāo)m.p.190-92℃.IR(KBr)ν3379，3023，1667，1622，1569，1422，1264，1197，1038，801，703cm-1.1HNMR(acetone-d6)δ2.36(6H，s)，2.39(6H，s)，6.93(2H，d，J＝8.2Hz)，7.07-7.12(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，10.48(2H，s)；13CNMR(acetone-d6)δ13.8，21.8，105.7，105.75，111.5，120.5，120.6，123.6，128.8，129.4，129.5，135.1，135.2，138.0，138.1，140.7，140.9，178.4.HRMS(FAB)m/z calcd.for C24H20Cl2N2O2(M+)462.0902，found 462.0899.
上述各實施例只是用作對本發(fā)明的詳細(xì)描述，本發(fā)明還包括以下結(jié)構(gòu)式所示的吲哚取代的苯醌類化合物
權(quán)利要求
1.一種雙吲哚取代的苯醌類化合物，其結(jié)構(gòu)如式1所示 式中X、Y為3′-吲哚基，Z為羥基或氯。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，苯醌類化合物包括對羥基苯醌類化合物和對氯苯醌。
3.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，X、Y為不同3′-吲哚基取代的苯醌類化合物，其結(jié)構(gòu)如式2所示 式中R1，R1’為氫或烷基；R2，R2’為氫、烷基或苯基；R3，R3’為氫、烷基、鹵素或甲氧基；R4，R4’為氫或烷基。
4.制備權(quán)利要求1所述吲哚取代的對氯苯醌化合物的方法，其步驟為a)將吲哚和對氯苯醌在室溫下按1∶1-2當(dāng)量加入水中，反應(yīng)3-24小時；b)以二氯甲烷萃取步驟a的水相反應(yīng)液，加入無水硫酸鈉干燥，過濾；再加入20-80％當(dāng)量的氧化銀，反應(yīng)8-20小時，濃縮，得雙吲哚取代的對氯苯醌化合物；或者c)將步驟b的產(chǎn)物加入10％NaOH水溶液和甲醇按體積比1∶2的混和溶液中水解0.5-5小時，得到雙吲哚取代的苯醌類化合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于，步驟b和步驟c的產(chǎn)物加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾濃縮，經(jīng)硅膠柱層析提純。
6.權(quán)利要求4的方法，其特征在于，步驟a的水相反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，過濾，濃縮，得到的產(chǎn)物與第二種吲哚按1∶1-2當(dāng)量加入水中，反應(yīng)3-24小時，再繼續(xù)步驟b得到不同吲哚基雙取代的對氯苯醌。
7.權(quán)利要求6的方法，其特征在于，在得到的產(chǎn)物中加入10％NaOH水溶液和甲醇按體積比1∶2的混和溶液中水解0.5-5小時，得到不同吲哚基的雙吲哚取代的苯醌類化合物。
全文摘要
一種雙吲哚取代的苯醌類化合物及其制備方法，a)將吲哚和對氯苯醌在室溫下按1∶1當(dāng)量加入水中，反應(yīng)3－24小時；b)以二氯甲烷萃取步驟a的水相反應(yīng)液，加入無水硫酸鈉干燥，過濾；再加入20－80％當(dāng)量的氧化銀，反應(yīng)8－20小時，濃縮，得雙吲哚取代的對氯苯醌化合物；或者c)將步驟b的產(chǎn)物加入10％NaOH水溶液和甲醇按體積比1∶2的混和溶液中水解0.5－5小時，得到雙吲哚取代的苯醌類化合物。
文檔編號C07D209/08GK1923811SQ20051008631
公開日2007年3月7日 申請日期2005年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日
發(fā)明者王東, 張海波, 劉利, 陳擁軍 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所