專利名稱：制備硫酯化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備制備硫酯化合物的方法。
背景技術(shù)：
已知幾種取代的2-(2-吡啶基甲基)亞磺?；?1H-苯并咪唑化合物為胃質(zhì)子泵抑制劑。這些化合物包括奧美拉唑(5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)、蘭索拉唑(2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑)、潘妥拉唑(5-(二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)和雷貝拉唑(2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)。例如，奧美拉唑是一種市售的質(zhì)子泵抑制劑，用于治療胃潰瘍。該化合物公開于歐洲專利No.5318中。
已報(bào)道的這些取代的2-(2-吡啶基甲基)亞磺?；?1H-苯并咪唑化合物的合成大抵都包括將硫醚部分氧化以形成式A所示的化合物中的硫酯部分。

已知有各種不同的方法采用不同的氧化劑來進(jìn)行該氧化反應(yīng)。例如，加拿大專利NO.1,263,119描述了在釩催化劑(如五氧化二釩、釩酸鈉、乙酰丙酮絡(luò)釩)表面用過氧化氫的方法，加拿大專利NO.1,127,158同樣描述了高酸、高酯、臭氧等的應(yīng)用。公開號為NO.533,264的歐洲專利申請中描述了單過鄰苯二甲酸鎂作為氧化劑的應(yīng)用，公開號為NO.WO91/18895的PCT專利描述了間氯過氧苯甲酸作為氧化劑的應(yīng)用。英國專利No.2,069,492一般地描述了該酸和其它過氧酸在氧化取代的(苯硫甲基)吡啶中的應(yīng)用。
人們已經(jīng)建議在進(jìn)行各種有機(jī)氧化時(shí)采用叔丁基過氧化氫(TBHP)作為氧化劑。Sharpless等在Aldrichimica Acta 1263(1979)中綜述了TBHP作為氧化劑的應(yīng)用并與氫過氧化物和其它過酸進(jìn)行了比較。Sharpless等描述了在催化劑VO(acac)2或Mo(CO)5存在下對烯醇環(huán)氧化時(shí)TBHP的應(yīng)用，但沒有硫化物氧化的描述。
在努力開發(fā)一種選擇性地將硫代物氧化為亞砜的方法中，Choudray等在J.Mol.Catalysts，75L7-L12(1992)中描述了在柱狀礬土存在下TBHP的應(yīng)用。結(jié)果表明上述催化劑優(yōu)先氧化成亞砜而不是氧化成砜的選擇性遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于已知的TBHP/釩催化劑。使用VO(acac)2或V2O5導(dǎo)致在終產(chǎn)物中主要產(chǎn)物是砜而不是亞砜。
長期以來，人們都感覺需要一種高效安全的方法用于選擇性地將式B中的硫醚部分氧化為式A中的硫酯部分。本發(fā)明提供了制備各種取代的2-(2-吡啶基甲基)亞磺?；?1H-苯并咪唑化合物的高效安全的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種制備式A所示的硫酯化合物的方法
其中，R1，R2和R4分別選自氫，取代或未取代的低級烷基和取代或未取代的低級烷氧基；R3選自氫和取代或未取代的低級烷基。
本方法包括將式B所示的硫醚化合物與氧化劑反應(yīng)，將式B所示的硫醚化合物進(jìn)行選擇性氧化形成式A所示的硫酯化合物 其中，R1到R4與式A相同。
本發(fā)明還提供了一種制備式A所示的硫酯化合物的方法，包括將式B所示的硫醚化合物與Oxone(過硫酸氫鉀制劑)反應(yīng)。
本發(fā)明還提供了一種制備式A所示的硫酯化合物的方法，包括將式B所示的硫醚化合物與叔丁基過氧化氫(TBHP)在催化劑的存在下反應(yīng)，該催化劑選自四乙酰丙酮絡(luò)氧釩IV，偏釩酸鈉和五氧化二釩。
以本發(fā)明方法制備的取代的2-(2-吡啶基甲基)亞磺?；?1H-苯并咪唑化合物可以較高的收率得到想要的化合物，只得到少量的副產(chǎn)物即相應(yīng)的砜。
本發(fā)明的目的之一就是提供一種選擇性氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(MPB)的改進(jìn)的方法。本方法采用一種無害的氧化劑，選擇性地得到了5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(奧美拉唑)，也就是說，得到了相應(yīng)的亞砜，而僅得到少量的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種選擇性氧化2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)的改進(jìn)方法。本方法采用一種無害的氧化劑，選擇性地得到了2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(蘭索拉唑)，也就是說，得到了相應(yīng)的亞砜，而僅得到少量的2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]磺?；鵠-1H-苯并咪唑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種選擇性氧化5-(二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)的改進(jìn)方法。本方法采用一種無害的氧化劑，選擇性地得到了5-(二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(潘妥拉唑)，也就是說，得到了相應(yīng)的亞砜，而僅得到少量的5-(二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑)。
本發(fā)明的另一目的是提供一種選擇性氧化2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑的改進(jìn)方法。本方法采用一種無害的氧化劑，選擇性地得到了5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑)，也就是說，得到了相應(yīng)的亞砜，僅得到少量的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備奧美拉唑的改進(jìn)方法，當(dāng)該反應(yīng)完成時(shí)，副產(chǎn)物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺?；鵠-1H-苯并咪唑(SOMP)的量典型在約1％-4.5％之間(按粗品混合物的重量計(jì))。
本發(fā)明的另一目的是提供蘭索拉唑的改進(jìn)方法，當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，副產(chǎn)物2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]磺?；鵠-1H-苯并咪唑的量典型地在約1％~4.5％之間(按粗品混合物的重量計(jì))本發(fā)明的另一目的是提供一種制備潘妥拉唑的改進(jìn)方法，當(dāng)該反應(yīng)完成時(shí)，副產(chǎn)物5-(二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑的量典型在約1％-4.5％之間(按粗品混合物的重量計(jì)))。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備雷貝拉唑的改進(jìn)方法，當(dāng)該反應(yīng)完成時(shí)，副產(chǎn)物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]碘?；鵠-1H-苯并咪唑的量典型在約1％-4.5％之間(按粗品混合物的重量計(jì))。
定義如下文中用到的，用到了下列簡寫“VO(acac)2”是二乙酰丙酮釩；“TBHP”是叔丁基過氧化氫；“NaVO3”是偏釩酸鈉；“V2O5”是五氧化二釩；“MPB”是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]苯并咪唑；“OMP”是奧美拉唑；“SOMP”是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑)“Oxone”指代Du Pont公司的一種氧化劑的商品名，其是一種酸性、白色顆粒狀、可自由流動(dòng)的固體，其中包含活性成分過硫酸氫鉀制劑；“TBAB”是溴化叔丁基銨，其為一種季銨鹽，是最常用的相轉(zhuǎn)移催化劑之一；“基本沒有”指副產(chǎn)物砜的量按粗品混合物的量計(jì)，少于約1％-4.5％。
本發(fā)明提供了一種制備式A所示的硫酯化合物的方法 其中，R1，R2和R4分別選自氫，取代或未取代的低級烷基和取代或未取代的低級烷氧基；R3選自氫和取代或未取代的低級烷基。
本方法包括將式B所示的硫醚化合物與氧化劑反應(yīng)，將式B所示的硫醚化合物進(jìn)行選擇性氧化以形成式A所示的硫酯化合物。

其中，R1到R4與式A相同。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供了制備式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亞磺?；?1H-苯并咪唑化合物，其中，R1是甲基；R2是甲氧基；R3是甲基；R4是甲氧基。該化合物是奧美拉唑。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供了制備式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亞磺?；?1H-苯并咪唑化合物，其中，R1是甲基；R2是2-三氟乙氧基；R3是氫；R4是氫。該化合物是蘭索拉唑。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供了制備式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亞磺?；?1H-苯并咪唑化合物，其中，R1是甲氧基；R2是甲氧基；R3是氫；R4是二氟甲氧基。該化合物是潘妥拉唑。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供了制備式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亞磺?；?1H-苯并咪唑化合物，其中，R1是甲基；R2是MeOCH2CH2CH2O；R3是氫；R4是氫。該化合物是雷貝拉唑。
依據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，氧化是在催化劑存在下用叔丁基過氧化氫(TBHP)完成的，該催化劑選自二乙酰丙酮絡(luò)氧釩，偏釩酸鈉和五氧化二釩。優(yōu)選催化劑為二乙酰丙酮絡(luò)氧釩。
依據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，叔丁基過氧化氫和式B化合物的摩爾比在約1.15-4.5的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，式A化合物包括5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)，5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑和2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑。
依據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，二乙酰丙酮絡(luò)氧釩和式B化合物的摩爾比為約0.01到0.6。
依據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，用叔丁基過氧化氫(TBHP)在催化劑存在下進(jìn)行的氧化是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的，有機(jī)溶劑選自甲苯、低級鏈烷醇和乙酸乙酯。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是氧化反應(yīng)在有機(jī)溶劑如甲苯、低級鏈烷醇優(yōu)選異丙醇或乙酸乙酯中進(jìn)行。最優(yōu)選的溶劑是甲苯或異丙醇。
式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亞砜基-1H-苯并咪唑的氧化優(yōu)選在約-10℃-30℃進(jìn)行。
式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亞砜基-1H-苯并咪唑的氧化優(yōu)選在約2-10小時(shí)內(nèi)完成。
依據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，氧化反應(yīng)在Oxone(過硫酸氫鉀制劑)存在下進(jìn)行。
依據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，0xone(過硫酸氫鉀制劑)與化合物B的摩爾比是約1.25-1.6∶1，最優(yōu)選為約1.4-1.6∶1。
依據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，由Oxone(過硫酸氫鉀制劑)進(jìn)行的氧化反應(yīng)在含水有機(jī)溶劑中進(jìn)行，有機(jī)溶劑優(yōu)選丙酮、甲醇或在相轉(zhuǎn)移催化劑(如TBAB)存在下的兩相體系(CH2Cl2/H2O，乙酸乙酯/H2O)，更優(yōu)選該氧化反應(yīng)在約5％甲醇水溶液中進(jìn)行。
式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亞砜基-1H-苯并咪唑的氧化優(yōu)選在選自CH2Cl2/H2O和乙酸乙酯/H2O的兩相體系中進(jìn)行。
式A的取代的2-(2-吡啶基甲基)亞砜基-1H-苯并咪唑的氧化優(yōu)選在溴化叔丁基銨(TBAB)存在下進(jìn)行。
依據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，由Oxone(過硫酸氫鉀制劑)進(jìn)行的氧化反應(yīng)優(yōu)選在約-10℃-30℃下在約2-10小時(shí)內(nèi)完成。
在本發(fā)明的氧化條件下得到式A的化合物，其中砜類衍生物的量少于終產(chǎn)物量的約0.5％(重量百分比)，優(yōu)選少于0.2％(重量百分比)。
優(yōu)選，根據(jù)公開方法制備的純產(chǎn)品包括潘妥拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑和雷貝拉唑。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)在本發(fā)明將通過下列非限制性實(shí)例來舉例說明。
實(shí)施例實(shí)施例1將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑選擇性氧化成5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑(奧美拉唑)在室溫下將1.5mg(0.6％摩爾)VO(acac)2溶于12ml乙醇中，攪拌下向溶液中加入3g5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]苯并咪唑(MPB)，在16-17℃下在5分鐘內(nèi)向溶液中加入1.5ml叔丁基過氧化氫(TBHP)(70％)將該溶液攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液冷至約15℃并用偏硫酸氫鈉水溶液處理。濾出固體產(chǎn)物，用冷乙酸乙酯洗得到類白色固體即為終產(chǎn)物。(2.5g，收率79％)。
實(shí)施例2將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑選擇性氧化成5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑(奧美拉唑)在約5℃下向3g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]苯并咪唑(MPB)在30ml甲苯中的懸浮液中加入15mg(0.6％摩爾)VO(acac)2在5ml甲苯中的溶液。逐滴加入3.5ml叔丁基過氧化氫(TBHP)的甲苯溶液(〔3M，115％〕，反應(yīng)液溫度保持在5-7℃。加畢TBHP，將反應(yīng)液溫度升至22℃，使反應(yīng)逐漸完成(大約3小時(shí))，然后用偏硫酸氫鈉水溶液處理冷卻的產(chǎn)品混合物。濾出固體產(chǎn)品，用冷乙酸乙酯洗，干燥箱干燥。(收率80.7％)實(shí)施例3將2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑選擇性氧化成2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑(蘭索拉唑)在室溫下將1.5mg(0.6％摩爾)VO(acac)2溶于12ml乙醇中，攪拌下向溶液中加入3g 2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，在16-17℃下在5分鐘內(nèi)向溶液中加入1.5ml叔丁基過氧化氫(TBHP)(70％)，并將該溶液攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液冷至約15℃并用偏硫酸氫鈉水溶液處理。濾出固體產(chǎn)物，用冷乙酸乙酯洗得到類白色固體即為終產(chǎn)物。(2.5g，收率79％)。
實(shí)施例4將5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)選擇性氧化成5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)(潘妥拉唑)在室溫下將1.55mg(0.6％摩爾)VO(acac)2溶于12ml乙醇中，攪拌下向溶液中加入3g 5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)，在16-17℃下在5分鐘內(nèi)向溶液中加入1.5ml叔丁基過氧化氫(TBHP)(70％)，并將該溶液攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液冷至約15℃并用偏硫酸氫鈉水溶液處理。濾出固體產(chǎn)物，用冷乙酸乙酯洗得到類白色固體即為終產(chǎn)物。(2.5g，收率79％)。
實(shí)施例5將2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑選擇性氧化成2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑)在室溫下將1.5mg(0.6％摩爾)VO(acac)2溶于12ml乙醇中，攪拌下向溶液中加入3g2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，在16-17℃下在5分鐘內(nèi)向溶液中加入1.5ml叔丁基過氧化氫(TBHP)(70％)，并將該溶液攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液冷至約15℃并用偏硫酸氫鈉水溶液處理。濾出固體產(chǎn)物，用冷乙酸乙酯洗得到類白色固體即為終產(chǎn)物。(2.5g，收率79％)。
實(shí)施例6實(shí)施條件和收率的變化采用下表I所示的條件重復(fù)了實(shí)施例1和2的方法，得到如下結(jié)果。
表I

實(shí)施例7與加拿大專利1,263,119公開的方法進(jìn)行比較在室溫下下向9g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑(MPB)在66ml乙醇中的懸浮液中加入4mg(0.06％摩爾)VO(acac)2，在室溫下向反應(yīng)液中加入35ml 35％過氧化氫水溶液(150％mol)，無明顯放熱。然后攪拌混合物。12小時(shí)后反應(yīng)混合物中仍包含65％的未反應(yīng)的MPB，只有32％的奧美拉唑。延長反應(yīng)時(shí)間沒有使奧美拉唑進(jìn)一步生成。
實(shí)施例8用Oxone將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑選擇性氧化成5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑(奧美拉唑)將3g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]苯并咪唑(MPB)，3gNaHCO3和20ml甲醇水溶液的混合物冷至-2℃，加入3.5ml(5.69mmol)Oxone。將混合物在0℃攪拌4小時(shí)，再加入1g(mmol)Oxone，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。在5-10分鐘內(nèi)逐滴向反應(yīng)液中加入0.8g偏亞硫酸氫鈉在20ml水中的溶液。進(jìn)一步攪拌后，濾出最終的沉淀物，按次序用水和50％甲醇水溶液洗滌，干燥。
得到2.7g產(chǎn)品，84％(純度98.1％)，SOMP 0.15％實(shí)施例9實(shí)驗(yàn)條件和收率的改變采用下表II所示的條件重復(fù)了實(shí)施例8的方法，得到如下結(jié)果。
表II

實(shí)施例10用Oxone將2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑選擇性氧化成2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(蘭索拉唑)將3g2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，3gNaHCO3和20ml甲醇水溶液的混合物冷至-2℃，加入3.5ml(5.69mmol)Oxone。將混合物在0℃攪拌4小時(shí)，再加入1g(mmol)Oxone，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。在5-10分鐘內(nèi)逐滴向反應(yīng)液中加入0.8g偏亞硫酸氫鈉在20ml水中的溶液。進(jìn)一步攪拌后，濾出最終的沉淀物，按次序用水和50％甲醇水溶液洗滌，干燥。純度為98.1％。
實(shí)施例11用Oxone將5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)選擇性氧化成5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)(潘妥拉唑)將3g 5-(二氟甲氧基)-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1H-苯并咪唑)，3gNaHCO3和20ml甲醇水溶液的混合物冷至-2℃，加入3.5ml(5.69mmol)Oxone。將混合物在0℃攪拌4小時(shí)，再加入1g(mmol)Oxone，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。在5-10分鐘內(nèi)逐滴向反應(yīng)液中加入0.8g偏亞硫酸氫鈉在20ml水中的溶液。進(jìn)一步攪拌后，濾出最終的沉淀物，按次序用水和50％甲醇水溶液洗滌，干燥。純度為98.1％。
實(shí)施例12用Oxone將2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑選擇性氧化成2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(雷貝拉唑)將3g 2-[[[4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]硫代]-1H-苯并咪唑，3gNaHCO3和20ml甲醇水溶液的混合物冷至-2℃，加入3.5ml(5.69mmol)Oxone。將混合物在0℃攪拌4小時(shí)，再加入1g(mmol)Oxone，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。在5-10分鐘內(nèi)逐滴向反應(yīng)液中加入0.8g偏亞硫酸氫鈉在20ml水中的溶液。進(jìn)-步攪拌后，濾出最終的沉淀物，按次序用水和50％甲醇水溶液洗滌，干燥。純度為98.1％。
上面已經(jīng)描述了本發(fā)明的許多實(shí)施方案。本發(fā)明并不受這里所描述的特殊實(shí)施方案的范圍限制。應(yīng)當(dāng)理解，在不偏離本發(fā)明范圍和精神的條件下，可以進(jìn)行各種改進(jìn)。這里引用了許多出版物，其公開內(nèi)容在這里以其全體引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種制備式A的硫酯化合物的方法 其中，R1，R2和R4分別選自氫、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、MeOCH2CH2CH2O-和2-三氟乙氧基；R3選自氫和甲基；該方法包括將式B所示的硫醚化合物 其中，R1到R4與式A相同；與氧化劑反應(yīng)，以便將式B所示的硫醚化合物進(jìn)行選擇性氧化形成式A所示的硫酯化合物，其中所述氧化劑是Oxone。
2.權(quán)利要求1的方法，其中Oxone與式B化合物的摩爾比為1.25-1.6∶1。
3.權(quán)利要求1的方法，其中Oxone與式B化合物的摩爾比為1.4-1.6∶1。
4.權(quán)利要求1的方法，其中氧化反應(yīng)在含水有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
5.權(quán)利要求1的方法，其中氧化反應(yīng)在選自丙酮、甲醇和其混合物的至少一種溶劑中進(jìn)行。
6.權(quán)利要求1的方法，其中氧化反應(yīng)在5％的甲醇水溶液中進(jìn)行。
7.權(quán)利要求1的方法，其中氧化反應(yīng)在選自(CH2Cl2/H2O)和(乙酸乙酯/H2O)的兩相體系中進(jìn)行。
8.權(quán)利要求7的方法，其中氧化反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑為溴化叔丁基銨。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式A的硫酯化合物的方法，其中，R
文檔編號C07D213/32GK1781918SQ20051008609
公開日2006年6月7日 申請日期2002年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月2日
發(fā)明者I·阿夫魯托夫, M·門德羅維茨 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司