專利名稱：7－氯－2－氧代庚酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種7-氯-2-氧代庚酸的合成方法。
背景技術(shù)：
分子式如1所示的7-氯-2-氧代庚酸，可以作為合成西司他丁(一種腎脫氫二肽酶抑制劑)的中間體，取代現(xiàn)有技術(shù)中所用的7-溴-2-氧代庚酸(分子式2)?，F(xiàn)有的合成7-溴-2-氧代庚酸的技術(shù)如下Graham等(J.Med Chem.1987，30，1074)用2，2-二乙氧基乙酸乙酯與1，3-丙二硫醇反應(yīng)得到1，3-二噻烷-2-羧酸乙酯，再與1，5-二溴戊烷在鈉氫存在下反應(yīng)，然后氧化、水解得到7-溴-2-氧代庚酸，總收率49％。該路線要經(jīng)過四大步合成，步驟較長，原料不易得，成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供一種工藝簡單、成本低、可用于取代7-溴-2-氧代庚酸的7-氯-2-氧代庚酸的合成方法。
本發(fā)明為達(dá)到以上目的，是通過這樣的技術(shù)方案來實現(xiàn)的以1-溴-5-氯-戊烷為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成(1)、將1-溴-5-氯-戊烷與鎂在醚類溶劑中制得格氏試劑，所述1-溴-5-氯-戊烷與鎂的摩爾比為1∶1～3；再將所述格氏試劑與草酸二乙酯在溶劑中進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-60℃～0℃，反應(yīng)時間為0.5h～2h，所述1-溴-5-氯-戊烷與草酸二乙酯的摩爾比為1∶0.9～1.1；(2)、用與1-溴-5-氯-戊烷摩爾當(dāng)量的鹽酸終止上述加成反應(yīng)后，經(jīng)中和、洗滌得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的粗品，所述鹽酸的濃度為4mol/L；再將所述7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品在濃度為4～10mol/L的酸性溶液中于50℃～100℃的溫度下水解反應(yīng)1h～4h，再依次經(jīng)有機溶劑萃取、堿性溶液萃取、洗滌、酸化、萃取、洗滌、干燥、濃縮。
本發(fā)明的合成方法，其合成路線如下 本發(fā)明的合成方法，步驟(1)中，所用格氏試劑是1-溴-5-氯-戊烷的單格氏試劑，溶劑為醚類溶劑，醚類溶劑可選擇乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇中的一種或兩種以上的混合物。步驟(2)中，終止反應(yīng)時反應(yīng)體系溫度為0℃以下，所用酸性溶液為無機酸的水溶液，或者是有機酸與無機酸的混合水溶液；無機酸可選擇鹽酸、硫酸，有機酸可選擇醋酸。
用本發(fā)明的合成方法，是將1-溴-5-氯-戊烷制成單格氏試劑后與草酸二乙酯進(jìn)行加成反應(yīng)，然后水解得到7-氯-2-氧代庚酸。反應(yīng)只需兩步，工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，成本較低，總收率可達(dá)到43.0％。


圖1是本發(fā)明的中間體7-氯-2-氧代庚酸乙酯質(zhì)譜圖。
具體實施例方式
設(shè)備準(zhǔn)備如下三口燒瓶接機械攪拌、冷凝管(帶干燥管)、平衡滴液漏斗和氮氣保護(hù)，反應(yīng)器需要徹底干燥。
實施例一一種7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，以1-溴-5-氯-戊烷為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成步驟(1)、先按照格氏試劑的常規(guī)步驟制造1-溴-5-氯-戊烷的單格氏試劑。將鎂2.40g(0.1mol)加入反應(yīng)器中，再加入10ml無水乙醚和0.2ml溴乙烷，攪拌引發(fā)反應(yīng)。1-溴-5-氯戊烷18.6g(0.1mol)與70ml無水乙醚混合后緩慢滴加，滴加速度以保持乙醚緩慢回流為準(zhǔn)。滴畢，加熱反應(yīng)至鎂粉完全溶化。所制成的單格氏試劑密封冷卻待用。再進(jìn)行加成反應(yīng)。草酸二乙酯13.1g(0.09mol)與30ml無水乙醚加入干燥的反應(yīng)瓶中，機械攪拌，氮氣保護(hù)，降溫至-15℃，滴加格氏試劑。滴加過程中反應(yīng)溫度控制在-15℃～-10℃，一小時內(nèi)滴完，再繼續(xù)反應(yīng)30分鐘。
步驟(2)、滴加25ml鹽酸(4mol/L)終止上述反應(yīng)，滴加過程中溫度控制在0℃以下。反應(yīng)液分出有機層，水層用乙醚(30ml×2)萃取后，合并有機層。有機層用碳酸氫鈉飽和溶液中和，飽和食鹽水洗至中性，減壓蒸出溶劑，得7-氯-2-氧代庚酸乙酯的粗品19.4g。再將所得粗品加入50ml濃鹽酸(4mol/L)，在70℃下水解1小時。加入二氯甲烷萃取，有機層用水洗至中性，再用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取(30ml×3)，萃取液二氯甲烷洗滌(20ml×3)后用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1，二氯甲烷萃取(30ml×3)，有機層用飽和食鹽水洗至中性，蒸出溶劑，得7-氯-2-氧代庚酸4.07g，總收率22.8％(以1-溴-5-氯-戊烷計)。
實施例二一種7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，以1-溴-5-氯-戊烷為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成步驟(1)、先按照格氏試劑的常規(guī)步驟制造1-溴-5-氯-戊烷的單格氏試劑。鎂2.88g(0.12mol)加入反應(yīng)瓶中，再加入10ml無水乙醚和0.2ml溴乙烷，攪拌引發(fā)反應(yīng)。1-溴-5-氯戊烷18.6g(0.1mol)與70ml無水乙醚混合后緩慢滴加，滴加速度以保持乙醚緩慢回流為準(zhǔn)。滴畢，加熱反應(yīng)至鎂粉溶完。格氏試劑密封冷卻待用。再進(jìn)行加成反應(yīng)。草酸二乙酯14.6g(0.1mol)與30ml無水乙醚加入干燥的反應(yīng)瓶中，機械攪拌，氮氣保護(hù)，降溫至-15℃，滴加格氏試劑。滴加過程中反應(yīng)溫度控制在-15℃～-10℃，一小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)30分鐘。
步驟(2)、滴加25ml鹽酸(4mol/L)終止反應(yīng)，滴加過程中溫度控制在0℃以下。反應(yīng)液分出有機層，水層用乙醚(30ml×2)萃取后，合并有機層。有機層用碳酸氫鈉飽和溶液中和，飽和食鹽水洗至中性，減壓蒸出溶劑，得粗品21.0g。再將所得粗品加入75ml混酸水溶液(由濃鹽酸與醋酸按照1∶2的體積比溶于水中配制，濃度10mol/L)，在90℃下水解2小時。減壓(循環(huán)水式真空泵)蒸出醋酸和水，殘余物加入二氯甲烷溶解，用水洗至中性。用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取(30ml×3)，萃取液二氯甲烷洗滌(20ml×3)后用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1，二氯甲烷萃取(30ml×3)，有機層用飽和食鹽水洗至中性，蒸出溶劑，得7-氯-2-氧代庚酸7.68g，以1-溴-5-氯-戊烷計，總收率43.0％。
實施例三一種7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，以1-溴-5-氯-戊烷為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成步驟(1)、先按照格氏試劑的常規(guī)步驟制造1-溴-5-氯-戊烷的單格氏試劑。鎂3.12g(0.13mol)加入反應(yīng)瓶中，再加入10ml無水乙醚和0.2ml溴乙烷，攪拌引發(fā)反應(yīng)。1-溴-5-氯戊烷18.6g(0.1mol)與70ml無水乙醚混合后緩慢滴加，滴加速度以保持乙醚緩慢回流為準(zhǔn)。滴畢，加熱反應(yīng)至鎂粉溶完。格氏試劑密封冷卻待用。再進(jìn)行加成反應(yīng)。草酸二乙酯16.1g(0.11mol)與30ml無水乙醚加入干燥的反應(yīng)瓶中，機械攪拌，氮氣保護(hù)，液氮降溫至-60℃，滴加格氏試劑。滴加過程中反應(yīng)溫度控制在-50℃～-60℃，一小時內(nèi)滴完。繼續(xù)反應(yīng)10分鐘。
步驟(2)、滴加25ml鹽酸(4mol/L)終止反應(yīng)，滴加過程中溫度控制在0℃以下。反應(yīng)液分出有機層，水層用乙醚(30ml×2)萃取后，合并有機層。有機層用碳酸氫鈉飽和溶液中和，飽和食鹽水洗至中性，減壓蒸出溶劑，得粗品16.5g。再將所得粗品加入50ml濃鹽酸(10mol/L)，在90℃下水解4小時。加入二氯甲烷萃取，有機層用水洗至中性，再用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取(30ml×3)，萃取液二氯甲烷洗滌(20ml×3)后用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1，二氯甲烷萃取(30ml×3)，有機層用飽和食鹽水洗至中性，蒸出溶劑，得7-氯-2-氧代庚酸4.53g，總收率25.4％(以1-溴-5-氯-戊烷計)。
以上所述僅為本發(fā)明的若干個具體實施方式
，應(yīng)當(dāng)指出，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，還可以做出許多變型和改進(jìn)，例如用乙醚、四氫呋喃的混合物來代替乙醚，所有的變型或改進(jìn)均應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，其特征在于以1-溴-5-氯-戊烷為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成(1)、將1-溴-5-氯-戊烷與鎂在醚類溶劑中制得格氏試劑，所述1-溴-5-氯-戊烷與鎂的摩爾比為1∶1～3；再將所述格氏試劑與草酸二乙酯在溶劑中進(jìn)行加成反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-60℃～0℃，反應(yīng)時間為0.5h～2h，所述1-溴-5-氯-戊烷與草酸二乙酯的摩爾比為1∶0.9～1.1；(2)、用與1-溴-5-氯-戊烷摩爾當(dāng)量的鹽酸終止上述加成反應(yīng)后，經(jīng)中和、洗滌得到7-氯-2-氧代庚酸乙酯的粗品，所述鹽酸的濃度為4mol/L；再將所述7-氯-2-氧代庚酸乙酯粗品在濃度為4～10mol/L的酸性溶液中于50℃～100℃的溫度下水解反應(yīng)1h～4h，再依次經(jīng)有機溶劑萃取、堿性溶液萃取、洗滌、酸化、萃取、洗滌、干燥、濃縮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，其特征在于所述步驟(1)中的格氏試劑是1-溴-5-氯-戊烷的單格氏試劑，所用溶劑為醚類溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，其特征在于所述醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇中的一種或兩種以上混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中終止反應(yīng)時反應(yīng)體系溫度為0℃以下。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，其特征在于所述步驟(2)中的酸性溶液為無機酸的水溶液，或者是有機酸與無機酸的混合水溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的7-氯-2-氧代庚酸的合成方法，其特征在于所述無機酸為鹽酸、或硫酸，所述有機酸為醋酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種7－氯－2－氧代庚酸的合成方法，以1－溴－5－氯－戊烷為主要起始原料，其合成路線如圖用本發(fā)明的合成方法，是將1－溴－5－氯－戊烷制成單格氏試劑后與草酸二乙酯進(jìn)行加成反應(yīng)，然后水解得到7－氯－2－氧代庚酸。反應(yīng)只需兩步，工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，成本較低，總收率可達(dá)到43.0％。
文檔編號C07C59/00GK1587248SQ200410053098
公開日2005年3月2日 申請日期2004年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月17日
發(fā)明者陳新志, 石曉華, 金放鳴, 李成明 申請人:浙江大學(xué)