專利名稱：可用作蛋白激酶抑制劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供制備本發(fā)明化合物的方法、包含這些化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些化合物和組合物治療各種障礙的方法。
背景技術(shù)：
近年來，更好地理解與疾病有關(guān)的酶和其他生物分子的結(jié)構(gòu)，大大有助于尋求新的治療劑。已經(jīng)成為廣泛研究的主題的一類重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶構(gòu)成一大家族在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，它們負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程(參見Hardie，G.and Hanks，S.The ProteinKinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，CA1995)。蛋白激酶被認(rèn)為從共同的遺傳基因進(jìn)化而來，由于保存了它們的結(jié)構(gòu)和催化功能。幾乎所有的激酶都含有相似的250-300個(gè)氨基酸催化結(jié)構(gòu)功能域。激酶可以根據(jù)它們磷酸化的底物分為若干家族(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。已經(jīng)鑒別了一般對(duì)應(yīng)于每種激酶家族的序列基序(例如參見Hanks，S.K.，Hunter，T.，F(xiàn)ASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J.1994，13，2352-2361)。
一般而言，蛋白激酶通過影響磷酰基從三磷酸核苷轉(zhuǎn)移至參與信號(hào)傳遞途徑的蛋白質(zhì)受體而介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞。這些磷酸化事件充當(dāng)分子開關(guān)，能夠調(diào)控或調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能。這些磷酸化事件最終是響應(yīng)于多種細(xì)胞外與其他刺激而被激發(fā)的。這類刺激的實(shí)例包括環(huán)境與化學(xué)應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)(例如滲透壓休克、熱激、紫外輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素和H2O2)、細(xì)胞因子(例如白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子α(TNF-α))和生長因子(例如粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF))。細(xì)胞外刺激可以影響一種或多種細(xì)胞應(yīng)答，涉及細(xì)胞生長、移行、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。
很多疾病與由上述蛋白激酶介導(dǎo)的事件激發(fā)的異常細(xì)胞應(yīng)答有關(guān)。這些疾病包括但不限于自體免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)與哮喘、阿爾茨海默氏病和激素相關(guān)性疾病。因此，醫(yī)藥化學(xué)界一直努力尋找作為治療劑有效的蛋白激酶抑制劑。
絲氨酸/蘇氨酸激酶的Aurora家族是細(xì)胞增殖所必需的[Bischoff，J.R.& Plowman，G.D.(The Aurora/Ipl1p kinasefamilyregulators of chromosome segregation and cytokinesis)Trends in Cell Biology 9，454-459(1999)；Giet，R.and Prigent，C.(Aurora/Ipllp-related kinases，a new oncogenic family ofmitotic serine-threonine kinases)Journal of Cell Science 112，3591-3601(1999)；Nigg，E.A.(Mitotic kinases as regulatorsof cell division and its checkpoints)Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2，21-32(2001)；Adams，R.R，Carmena，M.，and Earnshaw，，W.C.(Chromosomal passengers and the(aurora)ABCs of mitosis)Trends in Cell Biology 11，49-54(2001)]。Aurora激酶家族抑制劑因此具有阻滯所有腫瘤類型生長的潛力。
三種已知的哺乳動(dòng)物家族成員Aurora-A(″2″)、B(″1″)和C(″3″)是高度同源性蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)染色體分離、有絲分裂紡錘體功能和胞質(zhì)變動(dòng)。Aurora表達(dá)在休止細(xì)胞中是低的或不可檢測的，在循環(huán)細(xì)胞中表達(dá)和活性在G2和有絲分裂期間達(dá)到峰值。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，被提出作為Aurora底物的包括組蛋白H3(參與染色體縮合的蛋白)與CENP-A(肌球蛋白II調(diào)節(jié)性輕鏈)、蛋白磷酸酶1、TPX2，所有它們都是細(xì)胞分化所需要的。
自從1997年以來，發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物Aurora激酶家族與腫瘤發(fā)生密切有關(guān)。這一點(diǎn)最具強(qiáng)制性的證據(jù)是Aurora-A的過度表達(dá)轉(zhuǎn)化嚙齒動(dòng)物的成纖維細(xì)胞(Bischoff，J.R.，等人A homologue of Drosophilaaurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectalcancers.EMBO J.17，3052-3065(1998))。這種激酶水平升高的細(xì)胞含有多個(gè)中心體和多極紡錘體，迅速變?yōu)榉钦扼w。Aurora激酶的致癌活性有可能與這類基因不穩(wěn)定性的生成有關(guān)。事實(shí)上，在乳房和胃腫瘤中已經(jīng)觀察到Aurora-A部位擴(kuò)增與染色體不穩(wěn)定性之間的相互關(guān)系(Miyoshi，Y.，Iwao，K.，Egawa，C.，and Noguchi，S.Association of centrosomal kinase STK15/BTAK mRNA expressionwith chromosomal instability in human breast cancers.Int.J.Cancer 92，370-373(2001).(Sakakura，C.等人Tumor-amplifiedkinase BTAK is amplified and overexpressed in gastric cancerswith possible involvement in aneuploid formation.BritishJournal of Cancer 84，824-831(2001))。據(jù)報(bào)道Aurora激酶在廣泛的人類腫瘤中被過度表達(dá)。已經(jīng)在下列癌癥中檢測到Aurora-A的表達(dá)升高50％以上的結(jié)腸直腸癌(Bischoff，J.R.，等人A homologueof Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in humancolorectal cancers.EMBO J.17，3052-3065(1998))(Takahashi，T.，等人Centrosomal kinases，HsAIRk1 and HsAIRK3，areoverexpressed in primary colorectal cancers.Jpn.J.Cancer Res.91，1007-1014(2000))、卵巢癌(Gritsko，T.M.等人Activationand overexpression of centrosome kinase BTAK/Aurora-A in humanovarian cancer.Clinical Cancer Research 9，1420-1426(2003))和胃癌(Sakakura，C.等人Tumor-amplified kinase BTAK isamplified and overexpressed in gastric cancers with possibleinvolvement in aneuploid formation.British Journal of Cancer84，824-831(2001))，和94％的浸潤性乳腺管腺癌(Tanaka，T.，等人Centrosomal kinase AIK1 is overexpressed in invasive ductalcarcinoma of the breast.Cancer Research.59，2041-2044(1999))。也已報(bào)道在腎、子宮頸、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、胰腺與前列腺腫瘤細(xì)胞系中有高水平的Aurora-A(Bischoff，J.R.，等人A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic andamplified in human colorectal cancers.EMBO J.17，3052-3065(1998)(Kimura，M.，Matsuda，Y.，Yoshioka，T.，and Okano，Y.Cell cycle-dependent expression and centrosomal localizationof a third human Aurora/Ipl1-related protein kinase，AIK3.Journal of Biological Chemistry 274，7334-7340(1999))(Zhou等人Tumour amplified kinase STK15/BTAK induces centrosomeamplification，aneuploidy and transformation Nature Genetics20189-193(1998))(Li等人Overexpression of oncogenicSTK15/BTAK/Aurora-A kinase in human pancreatic cancer ClinCancer Res.9(3)991-7(2003))。在人膀胱癌中觀察到Aurora-A的擴(kuò)增/過度表達(dá)，Auror a-A的擴(kuò)增與非整倍性與攻擊性臨床行為有關(guān)(Sen S.等人″Amplification/overexpression of a mitotickinase gene in human bladder cancer″J.Natl.Cancer Inst.94(17)1320-9(2002))。而且，Aurora-A部位(20q13)擴(kuò)增與結(jié)節(jié)陰性乳腺癌患者預(yù)后較差有相互關(guān)系(Isola，J.J.，等人″Geneticaberrations detected by comparative genomic hybridizationpredict outcome in node-negative breast cancer ″AmericanJournal of Pathology 147，905-911(1995))。Aurora-B在多種人腫瘤細(xì)胞系中被高度表達(dá)，包括白血病細(xì)胞(Katayama等人HumanAIM-1cDNA cloning and reduced expression during endomitosisin megakaryocyte-lineage cells.Gene 2441-7))。在原發(fā)性結(jié)腸直腸癌中，這種酶的水平作為杜克氏階段的函數(shù)而增加(Katayama，H.等人Mitotic kinase expression and colorectal cancerprogression.Journal of the National Cancer Institute 91，1160-1162(1999))。Aurora-C在正常情況下僅見于生殖細(xì)胞，在大部分原發(fā)性結(jié)腸直腸癌中和在多種腫瘤細(xì)胞系中也被過度表達(dá)，包括子宮頸腺癌和乳腺癌細(xì)胞(Kimura，M.，Matsuda，Y.，Yoshioka，T.，and Okano，Y.Cell cycle-dependent expression and centrosomallocalization of a third human Aurora/Ipl1-related proteinkinase，AIK3.Journal of Biological Chemistry 274，7334-7340(1999).(Takahashi，T.，等人Centrosomal kinases，HsAIRk1 andHsAIRK3，are overexpressed in primary colorectal cancers.Jpn.J.Cancer Res.91，1007-1014(2000))。
基于Aurora激酶的已知功能，抑制它們的活性應(yīng)當(dāng)破壞有絲分裂，引起細(xì)胞周期終止。在體內(nèi)，Aurora抑制劑因此延緩腫瘤生長，導(dǎo)致消退。
在廣泛的腫瘤細(xì)胞系中都觀察到所有Aurora家族成員的水平升高。Aurora激酶在很多人類腫瘤中被過度表達(dá)，據(jù)報(bào)道這與乳房腫瘤中的染色體不穩(wěn)定性有關(guān)(Miyoshi等人2001 92，370-373)。
Aurora-2在多種人腫瘤細(xì)胞系中被高度表達(dá)，在原發(fā)性結(jié)腸直腸癌中其水平作為杜克氏階段的函數(shù)而增加[Katayama，H.等人(Mitotic kinase expression and colorectal cancer progression)Journal of the National Cancer Institute 91，1160-1162(1999)]。Aurora-2在控制有絲分裂期間染色體的準(zhǔn)確分離中起作用。細(xì)胞周期的誤調(diào)節(jié)能夠引起細(xì)胞增殖和其他異常。在人結(jié)腸癌組織中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Aurora-2蛋白被過度表達(dá)[Bischoff等人，EMBO J.，17，3052-3065(1998)；Schumacher等人，J.Cell Biol.，143，1635-1646(1998)；Kimura等人，J.Biol.Chem.，272，13766-13771(1997)]。Aurora-2在大多數(shù)轉(zhuǎn)化細(xì)胞中被過度表達(dá)。Bischoff等發(fā)現(xiàn)在96％來源于肺、結(jié)腸、腎、黑素瘤和乳腺腫瘤的細(xì)胞系中存在高水平的Aurora-2(Bischoff等人EMBO J.1998 17，3052-3065)。兩項(xiàng)廣泛的研究顯示，在54％和68％的結(jié)腸直腸腫瘤(Bishoff等人EMBO J.1998 17，3052-3065)(Takahashi等人2000 Jpn J CancerRes.91，1007-1014)和94％的浸潤性乳腺管腺癌(Tanaka等人199959，2041-2044)中存在升高的Aurora-2。
在來源于結(jié)腸、乳腺、肺、黑素瘤、腎、卵巢、胰腺、CNS、胃道和白血病腫瘤的細(xì)胞系中，Aurora-1表達(dá)升高(Tatsuka等人1998 58，4811-4816)。
已經(jīng)在若干腫瘤細(xì)胞系中檢測到高水平的Aurora-3，而在正常組織中它僅限于睪丸(Kimura等人1999 274，7334-7340)。大部分(約50％)結(jié)腸直腸癌中Aurora-3的過度表達(dá)也有文獻(xiàn)報(bào)道(Takahashi等人2000 Jpn J Cancer Res.91，1007-1014)。相反，Aurora家族在大多數(shù)正常組織中被低水平表達(dá)，例外的是分裂細(xì)胞的比例高的組織，例如胸腺和睪丸(Bischoff等人EMBO J.1998 17，3052-3065)。
關(guān)于Aurora激酶在增殖障礙中所起的作用的評(píng)述，參見Bischoff，J.R.&Plowman，G.D.(The Aurora/Ipl1p kinase familyregulators of chromosome segregation and cytokinesis)Trendsin Cell Biology 9，454-459(1999)；Giet，R.and Prigent，C.(Aurora/Ipl1p-related kinases，a new oncogenic family ofmitotic serine-threonine kinases)Journal of Cell Science 112，3591-3601(1999)；Nigg，E.A.(Mitotic kinases as regulatorsof cell division and its checkpoints)Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2，21-32(2001)；Adams，R.R，Carmena，M.，and Earnshaw，W.C.(Chromosomal passengers and the(aurora)ABCs of mitosis)Trends in Cell Biology 11，49-54(2001)；和Dutertre，S.，Descamps，S.，& Prigent，P.(On the role of aurora-A incentrosome function)Oncogene 21，6175-6183(2002)。
細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶(CDK)是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由β-片狀富集的氨基-末端葉和更大的羧基-末端葉組成，后者主要是α-螺旋狀。CDK顯示有11個(gè)被所有蛋白激酶共享的亞結(jié)構(gòu)域，分子質(zhì)量從33至44kD。這個(gè)激酶家族包括CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，需要在對(duì)應(yīng)于CDK2 Thr160的殘基處磷酸化，目的是成為全活性的[Meijer，L.，Drug Resistance Updates，3，83-88(2000)]。
每種CDK復(fù)合物是由調(diào)節(jié)性細(xì)胞周期蛋白亞單位(例如細(xì)胞周期蛋白A、B1、B2、D1、D2、D3和E)和催化性激酶亞單位(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6)所構(gòu)成的。每一不同的激酶/細(xì)胞周期蛋白對(duì)發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞周期不同特定階段的作用，所述階段被稱為G1、S、G2和M期[Nigg，E.，Nature Reviews，2，21-32(2001)；Flatt，P.，Pietenpol，J.，Drug Metabolism Reviews，32，283-305(2000)]。
CDK在細(xì)胞增殖性疾病，特別是癌癥中有牽連。細(xì)胞增殖是細(xì)胞分化周期直接或間接失調(diào)的結(jié)果，CDK在這種周期不同階段的調(diào)節(jié)中起著決定性作用。例如，細(xì)胞周期蛋白D1的過度表達(dá)普遍與大量人類癌癥有關(guān)，包括乳腺、結(jié)腸、肝細(xì)胞癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤[Flatt，P.，Pietenpol，J.，Drug Metabolism Reviews，32，283-305(2000)]。CDK2/細(xì)胞周期蛋白E復(fù)合物在細(xì)胞周期從早期G1期進(jìn)行到S期中起著關(guān)鍵性作用，細(xì)胞周期蛋白E的過度表達(dá)與各種實(shí)體腫瘤有關(guān)。因此，細(xì)胞周期蛋白D1、E或與它們有關(guān)的CDK的抑制劑是可用于癌癥療法的靶[Kaubisch，A.，Schwartz，G.，The Cancer Journal，6，192-212(2000)]。
CDK、尤其是CDK2也在細(xì)胞程序死亡和T-細(xì)胞發(fā)育中起作用。CDK2已被鑒別是胸腺細(xì)胞程序死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[Williams，O.，et al，European Journal of Immunology，709-713(2000)]。CDK2激酶活性的刺激與胸腺細(xì)胞響應(yīng)于特定刺激而細(xì)胞程序死亡的進(jìn)程有關(guān)。抑制CDK2激酶活性可阻滯這種細(xì)胞程序死亡，從而保護(hù)胸腺細(xì)胞。
除了調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞程序死亡以外，CDK還直接參與轉(zhuǎn)錄的過程。大量病毒需要CDK供它們的復(fù)制過程。CDK抑制劑阻止病毒復(fù)制的實(shí)例包括人巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒[Meijer，L.，Drug Resistance Updates，3，83-88(2000)]。
抑制CDK也可用于治療神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。與阿爾茨海默氏病有關(guān)的成對(duì)螺旋絲(PHF)的出現(xiàn)是由CDK5/p25對(duì)τ蛋白的過度磷酸化作用所導(dǎo)致的[Meijer，L.，Drug ResistanceUpdates，3，83-88(2000)]。
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，由α和β同工型組成，各自被不同的基因所編碼[Coghlan等人，Chemistry& Biology，7，793-803(2000)；Kim and Kimmel，Curr.OpinionGenetics Dev.，10，508-514(2000)]。GSK-3在多種疾病中有牽連，包括糖尿病、阿爾茨海默氏病、CNS障礙，例如躁狂-抑郁性精神障礙和神經(jīng)變性疾病，和心肌細(xì)胞肥大[PCT申請(qǐng)No.WO 99/65897；WO00/38675；Haq等人，J.Cell Biol.，151，117-130(2000)]。這些疾病與由GSK-3在其中起作用的某些細(xì)胞信號(hào)傳遞途徑的異常操作有關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GSK-3磷酸化和調(diào)控大量調(diào)節(jié)性蛋白質(zhì)的活性。這些蛋白質(zhì)包括糖原合成酶(它是糖原合成所必要的限速酶)、與微管有關(guān)的τ蛋白、基因轉(zhuǎn)錄因子β-連環(huán)蛋白、翻譯引發(fā)因子e1F2B以及ATP檸檬酸裂解酶、軸蛋白(axin)、熱激因子-1、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB和CEPBα。這些不同的蛋白質(zhì)靶使GSK-3在細(xì)胞代謝、增殖、分化和發(fā)育的很多方面都有牽連。
在與II型糖尿病治療相關(guān)的GSK-3介導(dǎo)途徑中，胰島素-誘導(dǎo)的信號(hào)傳遞引起細(xì)胞葡萄糖攝取和糖原合成。沿著這種途徑，GSK-3是胰島素-誘導(dǎo)信號(hào)的負(fù)性調(diào)節(jié)劑。正常情況下，胰島素的存在導(dǎo)致GSK-3介導(dǎo)的糖原合成酶磷酸化與失活作用的抑制。抑制GSK-3引起糖原合成和葡萄糖攝取增加[Klein等人，PNAS，93，8455-8459(1996)；Cross等人，Biochem.J.，303，21-26(1994)；Cohen，Biochem.Soc.Trans.，21，555-567(1993)；and Massillon等人，Biochem J.299，123-128(1994)]。不過，在糖尿病患者中，若胰島素應(yīng)答受損，盡管有相對(duì)高的血液胰島素水平存在，糖原合成和葡萄糖攝取也不能增加。這引起異常高的血液葡萄糖水平，其急性和長期效應(yīng)可以最終導(dǎo)致心血管疾病、腎衰竭和失明。在這類患者中，正常的胰島素-誘導(dǎo)的GSK-3抑制不能發(fā)生。也有報(bào)道在II型糖尿病患者中GSK-3被過度表達(dá)[參見PCT申請(qǐng)WO 00/38675]。GSK-3的治療性抑制劑因此有可能用于治療患有胰島素應(yīng)答減低的糖尿病患者。
GSK-3活性與阿爾茨海默氏病有關(guān)。這種疾病是以熟知的β-淀粉樣肽和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)物的形成為特征的。神經(jīng)原纖維纏結(jié)物含有過度磷酸化的τ蛋白，其中τ在異常位點(diǎn)上被磷酸化。已知GSK-3磷酸化細(xì)胞和動(dòng)物模型中的這些異常位點(diǎn)。此外，已經(jīng)顯示GSK-3可防止細(xì)胞中τ的過度磷酸化[Lovestone等人，Current Biology 1994，4，1077-86；and Brownlees等人，Neuroreport 1997，8，3251-55]。因此，GSK-3活性促進(jìn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)物的生成和阿爾茨海默氏病的進(jìn)展。
另一種GSK-3底物是β-連環(huán)蛋白，它在磷酸化之后被GSK-3降解。β-連環(huán)蛋白水平降低已經(jīng)見于精神分裂癥患者的報(bào)道，還與其他涉及神經(jīng)元細(xì)胞死亡增加的疾病有關(guān)[Zhong等人，Nature，395，698-702(1998)；Takashima等人，PNA，90，7789-93(1993)；and Pei等人，J.Neuropathol.Exp，56，70-78(1997)]。
GSK-3活性與中風(fēng)有關(guān)[Wang等人，Brain Res，859，381-5(2000)；Sasaki等人，Neurol Res，23，588-92(2001)；Hashimoto等人，J.Biol.Chem，2002，277，32985-32991]。
Janus激酶(JAK)是一類酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成。JAK在細(xì)胞因子信號(hào)發(fā)送中起到?jīng)Q定性作用。JAK家族激酶的下游底物包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)蛋白。JAK/STAT信號(hào)發(fā)送已經(jīng)在很多異常免疫應(yīng)答的介導(dǎo)中有牽連，例如變態(tài)反應(yīng)、哮喘、自體免疫疾病，例如移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化，以及實(shí)體與血液惡性腫瘤，例如白血病和淋巴瘤。對(duì)JAK/STAT途徑的藥物干預(yù)已有評(píng)述[Frank Mol.Med.1999，5，432-456；Seidel等人，Oncogene 2000，19，2645-2656]。
JAK1、JAK2和TYK2被普遍表達(dá)，而JAK3主要在造血細(xì)胞中被表達(dá)。JAK3排他性地結(jié)合公共細(xì)胞因子受體γ鏈(γc)，被IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所活化。由IL-4和IL-9誘導(dǎo)的鼠肥大細(xì)胞增殖和存活事實(shí)上已經(jīng)顯示依賴于JAK3-與γc-信號(hào)發(fā)送[Suzuki等人Blood 2000，96，2172-2180]。
敏感化肥大細(xì)胞的高親和性免疫球蛋白(Ig)E受體的交叉偶聯(lián)引起促炎性介質(zhì)的釋放，包括大量作用于血管的細(xì)胞因子，導(dǎo)致急性變應(yīng)性或即時(shí)性(I型)過敏反應(yīng)[Gordon等人，Nature 1990，346，274-276 and Galli，N.Engl.J.Med.1993，328，257-265]。JAK3在IgE受體-介導(dǎo)的肥大細(xì)胞應(yīng)答中的決定性作用已經(jīng)在體外和體內(nèi)得到確定[Malaviya等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1999，257，807-813]。另外，通過抑制JAK3來預(yù)防由肥大細(xì)胞活化介導(dǎo)的I型過敏反應(yīng)、包括過敏性也有過報(bào)道[Malaviya等人，J.Biol.Chem.1999 274，27028-27038]。用JAK3抑制劑靶向肥大細(xì)胞體外調(diào)控肥大細(xì)胞脫粒，體內(nèi)預(yù)防IgE受體/抗原-介導(dǎo)的過敏性反應(yīng)。
最近有研究描述過成功的JAK3靶向，用于免疫抑制和同種移植物接受。該研究證明了在JAK3抑制劑給藥后Buffalo心臟同種移植物在Wistar Furth接受者中的劑量-依賴性存活，表明了在移植物-宿主疾病中調(diào)節(jié)不希望的免疫應(yīng)答的可能性[Kirken，Transpl.Proc.2001，33，3268-3270]。
IL-4-介導(dǎo)的STAT-磷酸化已經(jīng)成為參與早期與晚期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的機(jī)理。RA滑膜與滑液中促炎性細(xì)胞因子的增量調(diào)節(jié)是該疾病所特有的。已經(jīng)證明，IL-4-介導(dǎo)的IL-4/STAT途徑活化是通過Janus激酶(JAK 1 & 3)介導(dǎo)的，并且與IL-4有關(guān)的JAK激酶在RA滑膜中被表達(dá)[Muller-Ladner等人，J.Immunol.2000，164，3894-3901]。
家族性肌萎縮性側(cè)索硬化(FALS)是一種致命性神經(jīng)變性疾病，影響大約10％的ALS患者。在用JAK3特異性抑制劑處理后，F(xiàn)ALS小鼠的存活率增加。這提示了JAK3在FALS中起作用[Trieu等人，Biochem.B1iophys.Res.Commun.2000，267，22-25]。
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)蛋白尤其受JAK家族激酶的活化。來自最近研究的結(jié)果提示了通過用特異性抑制劑靶向JAK家族激酶來干預(yù)JAK/STAT信號(hào)發(fā)送途徑的可能性，用于治療白血病[Sudbeck等人，Clin.Cancer Res.1999，5，1569-1582]。JAK3特異性化合物抑制JAK3-表達(dá)性細(xì)胞系DAUDI、RAMOS、LC1-19、NALM-6、MOLT-3和HL-60的克隆生長。
在動(dòng)物模型中，TEL/JAK2融合蛋白誘導(dǎo)脊髓增殖和造血細(xì)胞系障礙，TEL/JAK2的引入導(dǎo)致STAT1、STAT3、STAT5的活化和細(xì)胞因子-依賴性生長[Schwaller等人，EMBO J.1998，17，5321-5333]。
抑制JAK3和TYK2取消了STAT3的酪氨酸磷酸化，抑制了蕈樣真菌病的細(xì)胞生長，后者是皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤的一種形式。這些結(jié)果暗示了JAK家族激酶在存在于蕈樣真菌病的組成型活化JAK/STAT途徑中有牽連[Nielsen等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.1997，94，6764-6769]。與之相似，STAT3、STAT5、JAK1和JAK2被證明在最初以LCK過度表達(dá)為特征的小鼠T-細(xì)胞淋巴瘤中組成型活化，從而進(jìn)一步暗示了JAK/STAT在異常細(xì)胞生長中有牽連[Yu等人，J.Immunol.1997，159，5206-5210]。另外，IL-6-介導(dǎo)的STAT3活化被JAK抑制劑所阻滯，引起骨髓瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞程序死亡敏感化[Catlett-Falcone等人，Immunity 1999，10，105-115]。
另一種特別有關(guān)的蛋白激酶家族是Src家族激酶。這些激酶在癌癥、免疫系統(tǒng)功能障礙和骨再造疾病中都有牽連。關(guān)于一般性評(píng)述，參見Thomas and Brugge，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.(1997)13，513；Lawrence and Niu，Pharmacol.Ther.(1998)77，81；Tatosyanand Mizenina，Biochemistry(Moscow)(2000)65，4958；Boschelli等人，Drugs of the Future 2000，25(7)，717。
在哺乳動(dòng)物中，Src家族成員包括下列八種激酶Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck和Blk。它們是無受體的蛋白激酶，分子量從52至62kD。全部都是以共有的結(jié)構(gòu)組織化為特征的，它由六種不同的功能結(jié)構(gòu)域組成Src同源性結(jié)構(gòu)域4(SH4)、一種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域、SH3結(jié)構(gòu)域、SH2結(jié)構(gòu)域、一種催化性結(jié)構(gòu)域(SH1)和C-末端調(diào)節(jié)性區(qū)域。Tatosyan等人Biochemistry(Moscow)65，49-58(2000)。
基于已發(fā)表的研究，Src激酶被視為多種人類疾病的潛在治療靶。缺乏Src的小鼠發(fā)展為骨硬化病或骨形成，因?yàn)槠乒羌?xì)胞使骨吸收受抑制。這提示了抑制Src能夠治療由異常高的骨吸收所導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松。Soriano等人，Cell，69，551(1992)and Soriano等人，Cell，64，693(1991)。
借助CSK在類風(fēng)濕性滑膜細(xì)胞和破骨細(xì)胞中的過度表達(dá)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了對(duì)關(guān)節(jié)炎性骨破壞的抑制。Takayanagi等人，J.Clin.Invest.，104，137(1999)。CSK或C-末端Src激酶磷酸化、由此抑制Src的催化活性。這暗示了抑制Src可以防止類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者所特有的關(guān)節(jié)破壞。Boschelli等人，Drugs of the Future 2000，25(7)，717，(2000)。
Src也在乙型肝炎病毒的復(fù)制中起作用。在病毒繁殖所需的一個(gè)步驟中，病毒編碼的轉(zhuǎn)錄因子HBx激活Src。Klein等人，EMBO J.，18，5019，(1999)and Klein等人，Mol.Cell.Biol.，17，6427(1997)。
大量研究已經(jīng)把Src表達(dá)與癌癥聯(lián)系起來，例如結(jié)腸、乳腺、肝與胰腺癌、某些B-細(xì)胞性白血病和淋巴瘤。Talamonti等人，J.Clin.Invest.，91，53(1993)；Lutz等人，Biochem.Biophys.Res.243，503(1998)；Rosen等人，J.Biol.Chem.，261，13754(1986)；Bolen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，2251(1987)；Masaki等人，Hepatology，27，1257(1998)；Biscardi等人，Adv.CancerRes.，76，61(1999)；Lynch等人，Leukemia，7，1416(1993)。此外，已經(jīng)顯示在卵巢和結(jié)腸腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的反義Src可抑制腫瘤生長。Wiener等人，Clin.Cancer Res.，5，2164(1999)；Staley等人，Cell Growth Diff.，8，269(1997)。
其他SRC家族激酶也是潛在的治療靶。Lck在T-細(xì)胞信號(hào)傳遞中起作用。缺乏Lck基因的小鼠具有較差的胸腺細(xì)胞發(fā)育能力。Lck作為T-細(xì)胞信號(hào)傳遞的正性激活物的功能提示了Lck抑制劑可以用于治療自體免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。Molina等人，Nature，357，161(1992)。Hck、Fgr和Lyn已被鑒別是骨髓白細(xì)胞中整聯(lián)蛋白信號(hào)傳遞的重要介質(zhì)。Lowell等人，J.Leukoc.Biol.，65，313(1999)。抑制這些激酶介質(zhì)因此可以用于治療炎癥。Boschelli等人，Drugsof the Future 2000，25(7)，717。
Syk是一種酪氨酸激酶，在FcεRI介導(dǎo)的肥大細(xì)胞脫粒和嗜曙紅細(xì)胞活化中起到?jīng)Q定性作用。因此，Syk激酶在多種變態(tài)反應(yīng)性疾病中有牽連，特別是哮喘。已經(jīng)顯示，Syk經(jīng)由N-末端SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合FcεRI受體的磷酸化γ鏈，是下游信號(hào)發(fā)送所必需的[Taylor等人；Mol.Cell.Biol.1995，15，4149]。
已提出嗜曙紅細(xì)胞的細(xì)胞程序死亡抑制是哮喘中血液與組織嗜曙紅細(xì)胞增多形成的關(guān)鍵機(jī)理。IL-5和GM-CSF在哮喘中被增量調(diào)節(jié)，通過嗜曙紅細(xì)胞的細(xì)胞程序死亡抑制導(dǎo)致血液與組織嗜曙紅細(xì)胞增多。已提出嗜曙紅細(xì)胞的細(xì)胞程序死亡抑制是哮喘中血液與組織嗜曙紅細(xì)胞增多形成的關(guān)鍵機(jī)理。已有報(bào)道Syk激酶是細(xì)胞因子防止嗜曙紅細(xì)胞的細(xì)胞程序死亡所需要的(使用反義序列)[Yousefi等人，J.Exp.Med.1996，183，1407]。
已經(jīng)利用受輻射的由來自Syk-/-胚胎的胎肝細(xì)胞重新構(gòu)成的小鼠嵌合體，確定了Syk在FcγR依賴性與獨(dú)立性骨髓巨噬細(xì)胞應(yīng)答中的角色。Syk缺陷性巨噬細(xì)胞在由FcγR誘導(dǎo)的吞噬作用中是有缺損的，但是響應(yīng)于補(bǔ)體顯示正常的吞噬作用[Kiefer等人，Mol.Cell.Biol.1998，18，4209]。也有報(bào)道氣霧化Syk反義序列抑制Syk表達(dá)和介質(zhì)從巨噬細(xì)胞中釋放[Stenton等人，J.Immunology 2000，164，3790]。
Tec家族無受體酪氨酸激酶在抗原-受體信號(hào)發(fā)送中起到核心作用，例如TCR、BCR和Fcε受體(在Miller A，等人Current Opinionin Immunology 14；331-340(2002)中有評(píng)述。Tec家族激酶是T細(xì)胞活化所必需的。Tec家族的三種成員Itk、Rlk和Tec在T細(xì)胞中的抗原受體銜接下游被活化，傳送信號(hào)至下游效應(yīng)器，包括PLC-γ。小鼠中Itk的缺失導(dǎo)致T細(xì)胞受體(TCR)-誘導(dǎo)的細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IL-10和IFN-γ增殖與分泌減少(Schaeffer et al，Science 284；638-641(1999)，F(xiàn)owell et al，Immunity 11；399-409(1999)，Schaeffer等人Nature Immunology 2，12；1183-1188(2001)))。變應(yīng)性哮喘的免疫學(xué)癥狀在Itk-/-小鼠中減弱了。響應(yīng)于變應(yīng)原OVA的攻擊，肺部炎癥、嗜曙紅細(xì)胞浸潤和粘液產(chǎn)生在Itk-/-小鼠中戲劇性地減少了(Mueller et al，Journal of Immunology 1705056-5063(2003))。Itk也在特應(yīng)性皮炎中有牽連。這種基因據(jù)報(bào)道在來自中等和/或嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎患者的外周血液T細(xì)胞中比在對(duì)照或輕微特應(yīng)性皮炎患者中被更加高度的表達(dá)(Matsumoto etal，Internationalarchives of Allergy and Immunology 129；327-340(2002))。
響應(yīng)于TCR銜接，來自Rlk-/-小鼠的脾細(xì)胞所分泌的IL-2是由野生型動(dòng)物產(chǎn)生的IL-2的一半(Schaeffer et al，Science 284；638-641(1999))，而小鼠中Itk與Rlk的聯(lián)合缺失引起TCR-誘導(dǎo)的應(yīng)答的深刻抑制，包括細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-5和IFN-γ的增殖與產(chǎn)生(Schaeffer等人Nature Immunology 2，12；1183-1188(2001)；Schaeffer et al，Science 284；638-641(1999))。在Itk/Rlk缺陷性T細(xì)胞中發(fā)生TCR銜接之后的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)發(fā)送；肌醇三磷酸的產(chǎn)生、鈣的活動(dòng)、MAP激酶的活化和轉(zhuǎn)錄因子NFAT與AP-1的活化都減少了(Schaeffer et al，Science 284；638-641(1999)，Schaeffer等Nature Immunology 2，12，1183-1188(2001))。
Tec家族激酶也是B細(xì)胞發(fā)育和活化所必需的。Btk突變患者具有B-細(xì)胞發(fā)育的深刻阻滯，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞與漿細(xì)胞的幾乎完全缺乏、Ig水平嚴(yán)重降低和回憶抗原的體液應(yīng)答的深刻抑制(在Vihinen等人Frontiers in Bioscience 5d917-928中有評(píng)述)。Btk缺陷的小鼠也有外周B細(xì)胞的數(shù)量減少和IgM與IgG3水平的大大降低。小鼠中的Btk缺失對(duì)由抗-IgM誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖具有深刻的影響，抑制胸腺-獨(dú)立性II型抗原的免疫應(yīng)答(Ellmeier et al，J Exp Med 1921611-1623(2000))。
通過高親和性IgE受體(FcεRI)，Tec激酶也在肥大細(xì)胞活化中起作用。Itk和Btk在肥大細(xì)胞中被表達(dá)，被FcεRI交叉偶聯(lián)所活化(Kawakami et al，Journal of Immunology；3556-3562(1995))。Btk缺陷性鼠肥大細(xì)胞在FcεRI交叉偶聯(lián)之后，減少了脫粒，降低了促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生(Kawakami等人Journal of leukocytebiology 65286-290)。Btk缺陷也導(dǎo)致巨噬細(xì)胞效應(yīng)器功能的降低(Mukhopadhyay et al，Journal of Immunology；168，2914-2921(2002))。
因此，對(duì)于開發(fā)可用作蛋白激酶抑制劑的化合物存在巨大需求。確切而言，需要開發(fā)可用作GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶抑制劑的化合物，特別是鑒于目前可用于治療許多與它們的活化有關(guān)的疾病的方法尚不充分。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物作為蛋白激酶的抑制劑是有效的。在某些實(shí)施方式中，這些化合物作為GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制劑是有效的。這些化合物具有通式I 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、Cy1、T、n和X是如下所定義的。
這些化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療或預(yù)防多種疾病、障礙或病癥，包括但不限于心臟病、糖尿病、阿爾茨海默氏病、免疫缺陷性疾病、炎性疾病、變應(yīng)性疾病、自體免疫疾病、破壞性骨病(例如骨質(zhì)疏松)、增殖性疾病、感染性疾病、免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病、神經(jīng)變性或神經(jīng)障礙或者病毒性疾病。組合物也可用在預(yù)防細(xì)胞死亡和增生的方法中，因此可以用于治療或預(yù)防中風(fēng)中的再灌注/局部缺血、心臟病發(fā)作和器官缺氧。組合物也可用在預(yù)防凝血酶-誘導(dǎo)的血小板聚集的方法中。
由本發(fā)明提供的化合物也可用于生物學(xué)與病理學(xué)現(xiàn)象中的激酶研究；由這類激酶介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑研究；和新型激酶抑制劑的對(duì)比評(píng)價(jià)。
發(fā)明的詳細(xì)說明1.本發(fā)明化合物的一般說明本發(fā)明涉及式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是可選被取代的C1-C3亞烷基鏈，其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CONR′、NR′CO、SO、SO2、NR′SO2、SO2NR′、O、S或NR′代替；R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中由R1和R2一起構(gòu)成的環(huán)和X的C1-C3亞烷基鏈各自可選地和獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被y次出現(xiàn)的-WRy取代，其中y是0-5；其中由R1和R2一起構(gòu)成的環(huán)的一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子可選地被-R3取代；每次出現(xiàn)的W獨(dú)立地是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；而每次出現(xiàn)的Ry獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-WRy是＝O、＝S或＝NR′；T是CHR′、CH2CH(R′)、-S(＝O)2或C(＝O)；
n是0或1；Cy1是3-7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-10元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中Cy1可選地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被x次獨(dú)立出現(xiàn)的-QRx取代；其中x是0-5；并且在一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子上被-R4取代；其中Q是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rx獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′；每次出現(xiàn)的R3和R4獨(dú)立地是R′、-COR′、-CO2(C1-C6脂族基團(tuán))、-CON(R′)2或-SO2R′；每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自氫或可選被取代的C1-C6脂族基團(tuán)；而每次出現(xiàn)的R′獨(dú)立地選自氫或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8脂族基團(tuán)、C6-C10芳基、具有5-10個(gè)環(huán)原子的雜芳基或具有3-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基，或者其中R和R′與它們所鍵合的原子一起、或者兩次出現(xiàn)的R′與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；而虛線代表單鍵或雙鍵，只要化合價(jià)允許；其條件是a)若n是0，Cy1是可選被取代的芳基或雜芳基，且X是-(C(R)2)2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、CH2-S-、-CH2-N(R)-、-N(R)-CH2-、-CH2SO-、-SOCH2-，其中R是氫或C1-C4烷基，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成可選被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代基、CONR2、CO2R、稠合苯基、NO2或三氟甲基取代的苯基環(huán)；b)若n是0，Cy1是3，4，5-三甲氧基苯基，X是-(CH2)2-，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成未取代的噻吩并環(huán)；
c)若X是-(CH2)2-，n是0，且Cy1是攜帶一個(gè)或多個(gè)下列取代基的苯基-(CH2)2OH、-O(CH2)2OH、-(CH2)2NMe2、-O(CH2)2NHEt、-O(CH2)2NEt2、-OMe和-O(CH2)2OS(O)2-p-Tol，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成甲氧基-取代的吡啶基環(huán)。
在上述化合物的某些其他實(shí)施方式中a)若n是0，Cy1是可選被取代的芳基或雜芳基，且X是-(C(R)2)2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-C(R)2-、-C(R)2-S-、-CH2-N(R)-、-N(R)-CH2-、-CH2SO-、-SOCH2-、-N(R)SO2-、C=O、-CH2-、C＝C、-N(R)N(R)-或N＝N，其中R是氫或C1-C4烷基，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成可選被-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-鹵代基、-CONR2、-CO2R、稠合苯基、-NO2、-NR2、-N(CO)R、-NSO2R、-N(CO)N(R)2、-SCH3、-SR、-CH2OH、-OH、-C(O)H、-OCH2Ph、-N(CO)OR、2-呋喃基或三氟甲基取代的苯基環(huán)；b)若n是0，且Cy1是3、4、5-三甲氧基苯基，則i)若X是-(CH2)2-，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成未取代的噻吩并環(huán)；而ii)若X是-S-CR2-，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成未取代或氯-取代的苯基環(huán)(或者在某些實(shí)施方式中，未取代或取代的苯基)；而iii)若X是-CH2CH2CH2-，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成未取代的苯基環(huán)(或者在某些實(shí)施方式中，取代或未取代的苯基)；而c)若X是-(CH2)2-，n是0，且Cy1是攜帶一個(gè)或多個(gè)下列取代基的苯基-(CH2)2OH、-O(CH2)2OH、-(CH2)2NMe2、-O(CH2)2NHEt、-O(CH2)2NEt2、-OMe和-O(CH2)2OS(O)2-p-Tol，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成甲氧基-取代(或者在某些實(shí)施方式中，取代或未取代的)吡啶基環(huán)；d)若n是1，T是CH2，且X是-OC(H)(OH)-，則Cy不是可選被取代的吡啶基。
在上述化合物的某些其他實(shí)施方式中a)若n是0，Cy1是可選被取代的苯基、苯并三唑基、苯并噻唑基、吲哚基或吡啶基，且X是可選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或C1-C3烷基取代的C1-C2亞烷基，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成吡啶基或噻吩基，此時(shí)該吡啶基或噻吩基是未取代的或者被除3-7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者8-10元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系以外的取代基取代，所述單環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，所述二環(huán)具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；b)若n是0，Cy1是可選被取代的C6-C12單環(huán)或二環(huán)芳族基團(tuán)，且X是可選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或C1-C3烷基取代的C1-C2亞烷基，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成苯基，此時(shí)該苯基是未取代的或者被除3-7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者8-10元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系以外的取代基取代，所述單環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，所述二環(huán)具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；c)若n是0，Cy1是被至少一個(gè)可選被取代的環(huán)脂族或雜環(huán)脂族基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，其中該環(huán)脂族或雜環(huán)脂族基團(tuán)直接與Cy1連接或者通過亞烷基鏈與Cy1連接，且X是可選被取代的C1-C2亞烷基，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成可選被取代的苯基。
在某些其他實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式I化合物，其中含有X的可選被取代的環(huán)是芳族環(huán)(5-或6-元芳族環(huán))，且R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元雜芳基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。在這種實(shí)施方式的優(yōu)選方式中，雜芳基環(huán)是可選被取代的噻吩基或噻唑基環(huán)。應(yīng)當(dāng)理解，這種實(shí)施方式中的可選取代基和其他變量是如上文或本文任意實(shí)施方式所定義的。
2.化合物和定義本發(fā)明化合物包括如上一般性描述的那些，進(jìn)一步闡述為本文所公開的大類、小類和品種。除非另有指示，將適用以下定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素將根據(jù)元素周期表CAS版Handbook ofChemistry and Physics，75thEd進(jìn)行識(shí)別。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述在″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito1999和″March′s Advanced OrganicChemistry″，5thEd.，Ed.Smith，M.B.and March，J.，John Wiley& Sons，New York2001中，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。
正如本文所述，本發(fā)明化合物可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如上面概述所闡述的，或者如本發(fā)明的特定大類、小類和品種所例證的。應(yīng)當(dāng)理解，措辭“可選被取代的”與措辭“取代或未取代的”是可互換使用的。一般而言，術(shù)語“取代”無論前面有無術(shù)語“可選”，都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團(tuán)被指定取代基的原子團(tuán)所代替。除非另有指示，可選被取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)每一可取代的位置上具有取代基，若任意給定結(jié)構(gòu)中一個(gè)以上位置可以被一個(gè)以上選自指定組的取代基所取代，則取代基可以在每個(gè)位置上是相同或不同的。本發(fā)明所關(guān)注的取代基組合優(yōu)選地是能形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那些。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定的”表示在受到用于它們制備、檢測、優(yōu)選回收、純化的條件和用于一種或多種本文所公開的目的時(shí)基本上不變的化合物。在有些實(shí)施方式中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是在沒有水分或其他化學(xué)反應(yīng)性條件的存在下、在40℃或以下的溫度下保持至少一周而基本上不發(fā)生變化的化合物。
本文所用的術(shù)語“脂族”或“脂族基團(tuán)”表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，或者表示單環(huán)烴或二環(huán)烴，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但是不是芳族的(本文也稱之為“碳環(huán)”、“環(huán)脂族”或“環(huán)烷基”)，它具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)。除非另有說明，脂族基團(tuán)含有1-20個(gè)脂族碳原子。在有些實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-10個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-8個(gè)脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-6個(gè)脂族碳原子，在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-4個(gè)脂族碳原子。在有些實(shí)施方式中，“環(huán)脂族”(或者“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)表示單環(huán)C3-C8烴或二環(huán)C8-C12烴，它是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但不是芳族的，它具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意單一的環(huán)是3-7元環(huán)。適合的脂族基團(tuán)包括但不限于直鏈或支鏈的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其雜合物，例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。
本文所用的術(shù)語“亞烷基”表示完全飽和的烴基。
本文所用的術(shù)語“雜脂族”表示其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基團(tuán)。雜脂族基團(tuán)可以是取代或未取代的、直鏈或支鏈的、環(huán)狀或無環(huán)的，包括“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族”或“雜環(huán)的”基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族”或“雜環(huán)的”表示非芳族的、單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選擇的雜原子。在有些實(shí)施方式中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族”或“雜環(huán)的”基團(tuán)具有三至十四個(gè)環(huán)成員，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，該系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。
術(shù)語“雜原子”表示一個(gè)或多個(gè)氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的術(shù)語“不飽和的”意味著該部分具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定義的烷基通過氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子與主體碳鏈連接。
術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”表示被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基、烯基或烷氧基，視情況而定。術(shù)語“鹵素”表示F、Cl、Br或I。應(yīng)當(dāng)理解1)被鹵素取代的脂族基團(tuán)(例如烷基)可能也被稱為鹵代脂族基團(tuán)(例如鹵代烷基，在鹵代基-取代的烷基的情況下)；且2)全氟化基團(tuán)屬于本發(fā)明的范圍。
單獨(dú)或者作為更大基因“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語“芳基”表示具有總計(jì)五至十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。
單獨(dú)或者作為更大基因“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”表示具有總計(jì)五至十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中至少一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)雜原子，并且其中該系統(tǒng)中每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族”互換使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基等)可以含有一個(gè)或多個(gè)取代基，因而可以是“可選被取代的”。在上面和本發(fā)明中，降非另外定義，芳基或雜芳基的不飽和碳原子上適合的取代基一般選自鹵素、-Ro、-ORo、-SRo、1，2-亞甲基二氧基、1，2-亞乙基二氧基、可選被Ro取代的苯基(Ph)、可選被Ro取代的-O(Ph)、可選被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、可選被Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoC(S)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、-NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)N(Ro)2、-C(S)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-C(O)N(ORo)Ro、-C(NORo)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)3Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-N(ORo)Ro、-C(＝NH)-N(Ro)2、或-(CH2)0-2NHC(O)Ro；其中每次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro選自氫、可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)、未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)、(條件是雜環(huán)上的氮原子選擇性地被-R+或-C(O)R+取代，其中R+是(C1-6烷基)，優(yōu)選(C1-4烷基))、苯基(Ph)、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者盡管有如上定義，在相同取代基或不同取代基上的兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro與每個(gè)Ro基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的5-8元具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的雜環(huán)、芳基或雜芳環(huán)或3-8元環(huán)烷基。Ro的脂族基團(tuán)上可選的取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團(tuán))、N(C1-4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、OH、O(C1-4脂族基團(tuán))、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基團(tuán))、O(鹵代C1-4脂族基團(tuán))或鹵代C1-4脂族基團(tuán)，其中Ro的每個(gè)上述C1-4脂族基團(tuán)是未取代的。
脂族或雜脂族基團(tuán)或者非芳族雜環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)取代基。脂族或雜脂族基團(tuán)或者非芳族雜環(huán)的飽和碳原子上適合的取代基選自上面關(guān)于芳基或雜芳基不飽和碳所列舉的那些，并且另外包括下列基團(tuán)＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每個(gè)R*獨(dú)立地選自氫或可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)。R*的脂族基團(tuán)上可選的取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團(tuán))、N(C1-4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、OH、O(C1-4脂族基團(tuán))、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基團(tuán))、O(鹵代C1-4脂族基團(tuán))或鹵代C1-4脂族基團(tuán)，其中R*的每個(gè)上述C1-4脂族基團(tuán)是未取代的。
除非上文和本文另有定義，非芳族雜環(huán)氮上可選的取代基一般選自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氫、可選被取代的C1-6脂族基團(tuán)、可選被取代的苯基(Ph)、可選被取代的-O(Ph)、可選被取代的-CH2(Ph)、可選被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可選被取代的-CH＝CH(Ph)、或未取代的具有一至四個(gè)獨(dú)立選自氧、氮或硫的雜原子的5-6元雜芳基或雜環(huán)，或者盡管有如上定義，在相同取代基或不同取代基上的兩次獨(dú)立出現(xiàn)的R+與每個(gè)R+基團(tuán)所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的5-8元具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的雜環(huán)、芳基或雜芳環(huán)或3-8元環(huán)烷基。R+的脂族基團(tuán)或苯基環(huán)上可選的取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團(tuán))、N(C1-4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1-4脂族基團(tuán)、OH、O(C1-4脂族基團(tuán))、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基團(tuán))、O(鹵代C1-4脂族基團(tuán))或鹵代C1-4脂族基團(tuán)，其中R+的每個(gè)上述C1-4脂族基團(tuán)是未取代的。
術(shù)語“亞烷基鏈”表示直鏈或支鏈碳鏈，它可以是完全飽和的或者具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，并且具有兩個(gè)與分子其余部分連接的點(diǎn)，其中一個(gè)或多個(gè)亞甲基單元可以可選地和獨(dú)立地被下列基團(tuán)代替，包括但不限于CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR。
如上所述，在有些實(shí)施方式中，兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+或任意其他在本文中有類似定義的變量)與每一變量所鍵合的原子一起構(gòu)成5-8-元雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)或者3-8-元環(huán)烷基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+或任意其他在本文中有類似定義的變量)與每一變量所鍵合的原子一起所構(gòu)成的示范性環(huán)包括但不限于下列a)兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+或任意其他在本文中有類似定義的變量)鍵合于同一原子，并且與該原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，例如N(Ro)2，其中出現(xiàn)的兩個(gè)Ro與氮原子一起構(gòu)成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-4-基；和b)兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+或任何其他在本文中有類似定義的變量)鍵合于不同原子，并且與這些原子一起構(gòu)成一個(gè)環(huán)，例如 其中苯基被兩次出現(xiàn)的ORo取代，這兩次出現(xiàn)的Ro與它們所鍵合的氧原子一起構(gòu)成稠合的6-元含氧環(huán) 將被領(lǐng)會(huì)的是，兩次獨(dú)立出現(xiàn)的Ro(或者R+或任意其他在本文中有類似定義的變量)與每一變量所鍵合的原子一起可以構(gòu)成多種其他環(huán)，并且上述詳細(xì)實(shí)例不打算是限制性的。
除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每一不對(duì)稱中心的R與S構(gòu)型，(Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除非另有規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。另外，除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個(gè)或多個(gè)同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物學(xué)測定法中的分析工具或探針。
3.示范性化合物的說明正如上文關(guān)于式I化合物所一般描述的，R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自下列基團(tuán)之一

其中W、Ry、y和R3是如上文和本文種類與小類所一般定義的。應(yīng)當(dāng)理解，環(huán)i至xxi-2相對(duì)于式I的取向如下 在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-1，xiii-2，xiii-3和xiii-4)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)。
將被領(lǐng)會(huì)的是，由R1和R2一起構(gòu)成的環(huán)可選地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被y次獨(dú)立出現(xiàn)的-WRy取代，其中y是0-5；并且可選地在一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子上被-R3取代。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，每次出現(xiàn)的-WRy當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-S(O)2N(R′)2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基或雜芳基。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，-WRy基團(tuán)各自獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-嗎啉基)(包括可選被取代的N-嗎啉基)、-CO(N-哌啶基)(包括可選被取代的N-哌啶基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-嗎啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。在另一種更優(yōu)選的實(shí)施方式中，-WRy基團(tuán)各自獨(dú)立地是CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-嗎啉基)(包括可選被取代的N-嗎啉基)、-CO(N-哌啶基)(包括可選被取代的N-哌啶基)、-CO(吡咯烷基)(包括可選被取代的吡咯烷基)、-CO(N(H)-吡咯烷基)(包括-CO(N-吡咯烷基)，其中每個(gè)吡咯烷基是可選被取代的)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-嗎啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基、呋喃基、吡咯烷基或-N(H)吡咯烷基。在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，y是1，且WRy是可選被取代的芳基或雜芳基?？蛇x被取代的芳基或雜芳基的優(yōu)選取代基包括-VRv；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。在其他實(shí)施方式中，y是1，且WRy是-CH2N(R′)2、-N(R′)2或-CON(R′)2。最優(yōu)選的WRy基團(tuán)及其取代基包括如下表1-8所示那些。在某些實(shí)施方式中，y是0。
優(yōu)選的T基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CO-和-SO2-。作為替代選擇，T基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。在某些其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，n是0，且T不存在。在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，T不存在(n＝0)，或者T是-CO-。
正如上文所一般描述的，Cy1是3-7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-10元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子。在某些實(shí)施方式中，就通式I化合物而言，Cy1選自下列基團(tuán)之一

其中Q、R4和Rx是如上文和本文種類與小類所一般定義的，且x是0-5。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，Cy1選自苯基(a)、吡啶基(b)(優(yōu)選地連接在2-、3-或4-位，如下b-i、b-ii和b-iii所示)、嘧啶基(c)(優(yōu)選地連接在2-、4-或5-位，如下c-i、c-ii和c-iii所示)、咪唑基(g)(優(yōu)選地連接在2-、4-或5-位，如下g-i所示)、噻吩基(l)、噻唑基(o)(優(yōu)選地連接在2-位，如下o-i所示)、環(huán)己基(v)、哌嗪基(aa)、嗎啉基(bb)、硫嗎啉基(ff)、吡咯烷基(gg)、四氫呋喃基(hh)、四氫噻吩基(ii)和環(huán)丙基(kk)
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，Cy1選自苯基(a)、吡啶基(b)(優(yōu)選地連接在2-、3-或4-位，如下b-i、b-ii和b-iii所示)、咪唑基(g)(優(yōu)選地連接在2-、4-或5-位，如下g-i所示)、苯并咪唑-2-基(ll)、噻唑基(o)(優(yōu)選地連接在2-位，如下o-i所示)、苯并噻唑-2-基(mm)和噻吩基(l) 在最優(yōu)選的實(shí)施方式中，Cy1選自苯基(a)，這些化合物具有式I-A 其中X、R1、R2、n、T、Q和Rx是如上文和本文種類與小類所一般定義的，且x是0-5。
如上所述，Cy1可以可選地被至多5次出現(xiàn)的QRx取代。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，x是0-3，因而Cy1被0-3次出現(xiàn)的QRx取代。在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，x是0，且Cy1是未取代的。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，QRx基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)各自獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。作為替代選擇，QRx基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)各自獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、-CF3、芳基、雜芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′、-SO2N＝R′或-SO2N(R′)2。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，QRx基團(tuán)各自獨(dú)立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。最優(yōu)選的QRx基團(tuán)包括如下表1-8所示那些。
正如上文所一般描述的，X是可選被取代的C1-C3亞烷基鏈，其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CONR′、NR′CO、SO、SO2、NR′SO2、SO2NR′、O、S或NR′代替。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，特別有關(guān)的化合物包括這樣的化合物，其中X是可選被取代的亞甲基，這些化合物具有通式II 正如上文所一般描述的，在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，Cy1選自上述a至mm的任意一種(包括某些子集b-i、c-i、b-ii、b-iii、c-ii、c-iii、g-i、ll、o-i或mm)。不過將被領(lǐng)會(huì)的是，就上述式II化合物而言，某些另外的化合物是特別有關(guān)的。例如，在某些示范性實(shí)施方式中，就上述通式II化合物而言，特別有關(guān)的化合物包括這樣的化合物，其中Cy1是可選被取代的苯基，這些化合物具有式II-A
其中X、R1、R2、n、x、T、Q和Rx是如上文和本文種類與小類所一般定義的。
就某些其他有關(guān)化合物而言，R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，這些化合物具有結(jié)構(gòu)II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、II-G、II-H、II-I、II-J、II-K、II-L或II-M之一
將被領(lǐng)會(huì)的是，上述式II和II-A至II-M化合物的某些小類是特別有關(guān)的。
例如，在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，就式II和II-A至II-M化合物而言，Cy1是苯基，可選地被0-3次出現(xiàn)的QRx取代。在上述化合物的更優(yōu)選實(shí)施方式中，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。作為替代選擇，T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，QRx基團(tuán)各自獨(dú)立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，就式II-A化合物而言，x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，QRx基團(tuán)各自獨(dú)立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，就式II-B至II-M化合物而言，y是0-3；且每次出現(xiàn)的WRy獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，-WRy基團(tuán)各自獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-嗎啉基)(包括可選被取代的N-嗎啉基)、-CO(N-哌啶基)(包括可選被取代的N-哌啶基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-嗎啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。作為替代選擇，-WRy基團(tuán)各自獨(dú)立地是CFx、F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-嗎啉基)(包括可選被取代的N-嗎啉基)、-CO(N-哌啶基)(包括可選被取代的N-哌啶基)、-CO(吡咯烷基)(包括可選被取代的吡咯烷基)、-CO(N(H)吡咯烷基)(包括-CO(N-吡咯烷基)，其中每個(gè)吡咯烷基是可選被取代的)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-嗎啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基、呋喃基、吡咯烷基或N(H)吡咯烷基。
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，y是1，且WRy是可選被取代的芳基或雜芳基?？蛇x被取代的芳基或雜芳基的優(yōu)選取代基包括-VRv；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。在其他實(shí)施方式中，y是1，且WRy是-CH2N(R′)2、-N(R′)2或-CON(R′)2。最優(yōu)選的WRy基團(tuán)及其取代基包括如下表1-8所示那些。在某些實(shí)施方式中，y是0。
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物具有通式II-H，一次出現(xiàn)的WRy是可選被取代的芳基或雜芳基，由下式II-H-i中的Ar1表示
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，Ar1是可選被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基?？蛇x被取代的芳基或雜芳基的優(yōu)選取代基包括-VRv；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。
在某些其他實(shí)施方式中，就式II和II-A至II-M化合物而言，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2。作為替代選擇，T是-C(H)(CH3)-C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
在某些其他實(shí)施方式中，就式II和II-A至II-M化合物而言，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。作為替代選擇，T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，QRx基團(tuán)各自獨(dú)立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。最優(yōu)選的QRx基團(tuán)包括如下表1-8所示那些。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，X是可選被取代的C2亞烷基鏈，其中零個(gè)、一個(gè)或兩個(gè)亞甲基單元可選地被S、O或-SO2N(R′)-代替，這些化合物具有結(jié)構(gòu)III、IV、V、VI、VII、VIII或IX之一
其中W、Ry、y和R′是如上文和本文種類與小類所一般定義的；其中虛線表示單鍵或雙鍵，只要化合價(jià)允許。
正如上文所一般描述的，在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，Cy1選自上述a至mm的任意一種(包括某些子集b-i、c-i、b-ii、b-iii、c-ii、c-iii、g-i、ll、o-i或mm)。不過將被領(lǐng)會(huì)的是，就上述式III至VI化合物而言，某些另外的化合物是特別有關(guān)的。例如，在某些示范性實(shí)施方式中，就上述通式II至VI化合物而言，特別有關(guān)的化合物包括這樣的化合物，其中Cy1是可選被取代的苯基，這些化合物具有式III-A至VI-A
其中X、R1、R2、n、x、T、Q和Rx是如上文和本文種類與小類所一般定義的。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，就式III至IX化合物而言，R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，就通式III化合物而言，R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，這些化合物具有式III-B、III-C、III-D、III-E、III-F、III-G、III-H、III-I、III-J、III-K、III-L或III-M之一
應(yīng)當(dāng)理解，取代基穿過一個(gè)以上環(huán)的鍵表明任意這些環(huán)可以被該取代基取代。也就是說，式III-B化合物可以在環(huán)己基或苯基上被WRy取代(其中y1和y2的總數(shù)等于y) 在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，就通式IV化合物而言，R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，這些化合物具有式IV-B、IV-C、IV-D、IV-E、IV-F、IV-G、IV-H、IV-I、IV-J、IV-K、IV-L或IV-M之一
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，就通式V化合物而言，R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，這些化合物具有式V-B、V-C、V-D、V-E、V-F、V-G、V-H、V-I、V-J、V-K、V-L或V-M之一
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，就通式IX化合物而言，R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，這些化合物具有式IX-B、IX-C、IX-D、IX-E、IX-F、IX-G、IX-H、IX-I、IX-J、IX-K、IX-L或IX-M之一
將被領(lǐng)會(huì)的是，上述化合物的某些小類是特別有關(guān)的。
例如，在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，就上述化合物而言，Cy1是苯基，可選地被0-3次出現(xiàn)的QRx取代。在上述化合物的更優(yōu)選實(shí)施方式中，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。作為替代選擇，T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，QRx基團(tuán)各自獨(dú)立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，就上述化合物而言，y是0-3；且每次出現(xiàn)的WRy獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，-WRy基團(tuán)各自獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-嗎啉基)(包括可選被取代的N-嗎啉基)、-CO(N-哌啶基)(包括可選被取代的N-哌啶基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-嗎啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。作為替代選擇，-WRy基團(tuán)各自獨(dú)立地是CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-嗎啉基)(包括可選被取代的N-嗎啉基)、-CO(N-哌啶基)(包括可選被取代的N-哌啶基)、-CO(吡咯烷基)(包括可選被取代的吡咯烷基)、-CO(N(H)吡咯烷基)(包括-CO(N-吡咯烷基)，其中每個(gè)吡咯烷基是可選被取代的)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-嗎啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基、呋喃基、吡咯烷基或N(H)吡咯烷基。
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，y是1，且WRy是可選被取代的芳基或雜芳基?？蛇x被取代的芳基或雜芳基的優(yōu)選取代基包括-VRv；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。在其他實(shí)施方式中，y是1，且WRy是-CH2N(R′)2、-N(R′)2或-CON(R′)2。最優(yōu)選的WRy基團(tuán)及其取代基包括如下表1-8所示那些。在某些實(shí)施方式中，y是0。
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物具有通式III-H、III-L、III-M、IV-H、IV-L、IV-M、V-H、V-L、V-M、IX-H、IX-L或IX-M，一次出現(xiàn)的WRy是可選被取代的芳基或雜芳基，由下列式III-H-i、III-L-i、III-M-i、IV-H-i、IV-L-i、IV-M-i、V-H-i、V-L-i、V-M-i、IX-H-i、IX-L-i或IX-M-i之一中的Ar1表示

在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，Ar1是可選被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基?？蛇x被取代的芳基或雜芳基的優(yōu)選取代基包括-VRv；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNPCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物具有通式III-H、III-L、III-M、IV-H、IV-L、IV-M、V-H、V-L、V-M、IX-H、IX-L或IX-M，一次出現(xiàn)的WRy是-CH2N(R′)2，這些化合物具有下列式III-H-ii、III-L-ii、III-M-ii、IV-H-ii、IV-L-ii、IV-M-ii、V-H-ii、V-L-ii、V-M-ii、IX-H-ii、IX-L-ii或IX-M-ii之一
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物具有通式III-H、III-L、III-M、IV-H、IV-L、IV-M、V-H、V-L、V-M、IX-H、IX-L或IX-M，一次出現(xiàn)的WRy是-N(R′)2，這些化合物具有下列式III-H-iii、III-L-iii、III-M-iii、IV-H-iii、IV-L-iii、IV-M-iii、V-H-iii、V-L-iii、V-M-iii、IX-H-iii、IX-L-iii或IX-M-iii之一

在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物具有通式III-H、III-L、III-M、IV-H、IV-L、IV-M、V-H、V-L、V-M、IX-H、IX-L或IX-M，一次出現(xiàn)的WRy是-CON(R′)2，這些化合物具有下列式III-H-iv、III-L-iv、III-M-iv、IV-H-iv、IV-L-iv、IV-M-iv、V-H-iv、V-L-iv、V-M-iv、IX-H-iv、IX-L-iv或IX-M-iv之一
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，-CH2N(R′)2優(yōu)選地是-CH2N(CH2)3、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2(可選被取代的N-哌嗪基)、-CH2(可選被取代的N-哌啶基)或-CH2(可選被取代的N-嗎啉基)；-N(R′)2優(yōu)選地是-N(CH2)3、-N(CH2CH3)2、-可選被取代的N-哌嗪基、可選被取代的N-哌啶基或-可選被取代的N-嗎啉基；且-CON(R′)2優(yōu)選地是-CON(CH2)3、-CON(CH2CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(可選被取代的N-哌啶基)或-CO(可選被取代的N-嗎啉基)。作為替代選擇，-CH2N(R′)2優(yōu)選地是-CH2N(CH2)3、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2(可選被取代的N-哌嗪基)、-CH2(可選被取代的N-哌啶基)或-CH2(可選被取代的N-嗎啉基)；-N(R′)2優(yōu)選地是-N(CH2)3、-N(CH2CH3)2、-可選被取代的N-哌嗪基、可選被取代的N-哌啶基或-可選被取代的N-嗎啉基；且-CON(R′)2優(yōu)選地是-CON(CH2)3、-CON(CH2CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(可選被取代的N-哌啶基)、-CO(可選被取代的N-嗎啉基)、-CO(可選被取代的吡咯烷基(包括可選被取代的N-吡咯烷基)、-CO(N(H)可選被取代的吡咯烷基)、可選被取代的吡咯烷基或-N(H)(可選被取代的吡咯烷基)。
在某些其他實(shí)施方式中，就上述化合物而言，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2。作為替代選擇，T是-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
在某些其他實(shí)施方式中，就上述化合物而言，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。作為替代選擇，T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，QRx基團(tuán)各自獨(dú)立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。最優(yōu)選的QRx基團(tuán)包括如下表1-8所示那些。
在某些實(shí)施方式中，優(yōu)選的化合物是式IV-H那些(包括其亞屬)。在某些其他實(shí)施方式中，優(yōu)選的化合物是式IV-M那些(包括其亞屬)。
另一特別有關(guān)的種類包括這樣的化合物，其中X是可選被取代的C3亞烷基部分，這些化合物具有通式X 正如上文所一般描述的，在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，Cy1選自上述a至mm的任意一種(包括某些子集b-i、c-i、b-ii、b-iii、c-ii、c-iii、g-i、ll、o-i或mm)。不過將被領(lǐng)會(huì)的是，就上述式III至VI化合物而言，某些另外的化合物是特別有關(guān)的。例如，在某些示范性實(shí)施方式中，就上述通式X化合物而言，特別有關(guān)的化合物包括這樣的化合物，其中Cy1是可選被取代的苯基，這些化合物具有式X-A
在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，就式X化合物而言，R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，就通式VII化合物而言，R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，這些化合物具有式X-B、X-C、X-D、X-E、X-F、X-G、X-H、X-I、X-J、X-K、X-L或X-M之一
將被領(lǐng)會(huì)的是，上述式X-B至X-M化合物的某些小類是特別有關(guān)的。
例如，在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，就式X-B至X-M化合物而言，Cy1是苯基，可選地被0-3次出現(xiàn)的QRx取代。在上述化合物的更優(yōu)選實(shí)施方式中，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。作為替代選擇，T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，QRx基團(tuán)各自獨(dú)立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，就式X-B至X-M化合物而言，y是0-3；每次出現(xiàn)的WRy獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，-WRy基團(tuán)各自獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-嗎啉基)、-CO(N-哌啶基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-嗎啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。作為替代選擇，-WRy基團(tuán)各自獨(dú)立地是CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-嗎啉基)(包括可選被取代的N-嗎啉基)、-CO(N-哌啶基)(包括可選被取代的N-哌啶基)、-CO(吡咯烷基)(包括可選被取代的吡咯烷基)、-CO(N(H)-吡咯烷基)(包括-CO(N-吡咯烷基)，其中每個(gè)吡咯烷基是可選被取代的)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-嗎啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基、呋喃基、吡咯烷基或N(H)吡咯烷基。
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，y是1，且WRy是可選被取代的芳基或雜芳基?？蛇x被取代的芳基或雜芳基的優(yōu)選取代基包括-VRv；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。在其他實(shí)施方式中，y是1，且WRy是-CH2N(R′)2、-N(R′)2或-CON(R′)2。最優(yōu)選的WRy基團(tuán)及其取代基包括如下表1-8所示那些。在某些實(shí)施方式中，y是0。
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物具有通式X-H或X-L之一，一次出現(xiàn)的WRy是可選被取代的芳基或雜芳基，由下列式X-H-i和X-L-i中的Ar1表示 在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，Ar1是可選被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基?？蛇x被取代的芳基或雜芳基的優(yōu)選取代基包括-VRv；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。在其他實(shí)施方式中，y是1，且WRy是-CH2N(R′)2、-N(R′)2或-CON(R′)2。
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物具有通式X-H或X-L之一，W是-CH2-、一條鍵或-CO-，且Ry是-N(R′)2，這些化合物具有下列式X-H-ii和X-L-ii之一 在某些其他實(shí)施方式中，就上述化合物而言，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2。作為替代選擇，T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
在某些其他實(shí)施方式中，就上述化合物而言，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。作為替代選擇，T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，QRx基團(tuán)各自獨(dú)立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。最優(yōu)選的QRx基團(tuán)包括如下表1-8所示那些。
4.一般合成方法本發(fā)明化合物一般可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于制備類似化合物的方法加以制備，如下一般流程和后面的制備例所述。在這些流程中，各變量是如各流程所定義的，或者可以容易地從本發(fā)明化合物導(dǎo)出。
流程I
試劑和條件(a)Br2，AcOH，H2O，-5℃，1小時(shí)；(b)DMF/DMA回流，12小時(shí)；(c)IPA，NaOH，回流，5小時(shí)；(d)Pd(PPh3)4，Na2CO3，DME，EtOH/H2O，微波輻射(120℃)，2小時(shí)。
上述流程I顯示用于制備本發(fā)明化合物7的一般合成途徑，此時(shí)Cy1和WRy是如本文所述的。借助基本上與Pinna，et al，Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1994，29，447所述相似的方法，可以制備溴噻吩2。按照流程I步驟(b)制備中間體3。按照步驟(c)，將化合物3用N-取代的胍4處理。借助基本上與Kaempf，et al，Chem.Ber.1904，32，1682所述相似的方法，使相應(yīng)的胺Cy1NH2與氰酰胺反應(yīng)，可以制備式4胍中間體。這種反應(yīng)適用于多種N-取代的胍，生成式5化合物。
利用本領(lǐng)域熟知的鈴木(Suzuki)偶聯(lián)方法，在鈀催化劑的存在下將溴化物5用代硼酸衍生物處理，實(shí)現(xiàn)雙芳基連接衍生物7的生成。該反應(yīng)適用于多種取代的芳基或雜芳基代硼酸。
流程II
試劑和條件(a)Pd(PPh3)4，Na2CO3，DME，EtOH/H2O，120℃，12小時(shí)；(b)DMF/DMA，回流，12小時(shí)；(c)K2CO3，DMA，120℃，12小時(shí)。
上述流程II顯示另一種用于制備本發(fā)明化合物7的一般合成途徑，此時(shí)Cy1和WRy是如本文所述的。利用本領(lǐng)域熟知的鈴木偶聯(lián)方法，在鈀催化劑的存在下將溴化物2用代硼酸衍生物處理，實(shí)現(xiàn)雙芳基連接衍生物8的生成。該反應(yīng)適用于多種取代的芳基或雜芳基代硼酸。按照流程II步驟(b)制備中間體9。按照步驟(c)，將化合物9用N-取代的胍4處理。借助基本上與Kaempf，et al，Chem.Ber.1904，32，1682所述相似的方法，使相應(yīng)的胺Cy1NH2與氰酰胺反應(yīng)，可以制備式4胍中間體。這種反應(yīng)適用于多種N-取代的胍，生成式7化合物。
流程III 試劑和條件(a)i)SOCl2，CHCl3；ii)MeNHOMe，Et3N，CHCl3；(b)1-溴-3-甲基丁烷，Mg，I2，Et2O；(c)羧基甲氧基胺半鹽酸鹽，NaOH，MeOH；(d)K2S2O8，NaOHaq；(e)Brederick試劑，DME，回流，12小時(shí)；(f)K2CO3，DMA，120℃，12小時(shí)。
上述流程III顯示用于制備本發(fā)明化合物14的一般合成途徑，其中Cy1是如本文所述的。按兩步順序從噻吩-3-羧酸8經(jīng)由Weinreb酰胺9制備中間體10。然后在堿性介質(zhì)中，將化合物10用羧基甲氧基胺半鹽酸鹽處理，生成中間體11。利用Forrester，et al，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1981，984所述方法實(shí)現(xiàn)11的環(huán)化。按照流程III步驟(e)合成中間體13。按照步驟(f)，將化合物13用N-取代的胍4處理。這種反應(yīng)適用于多種N-取代的胍，生成式14化合物。
下表1描繪按照流程I、II和III所述一般方法制備的示范性化合物。
表1.式I化合物實(shí)例


流程IV 試劑和條件(a)DDQ，1，4-二烷，回流，2-3小時(shí)。
上述流程IV顯示用于制備本發(fā)明化合物16的一般合成途徑，此時(shí)Cy1和WRy是如本文所述的。按照流程IV步驟(a)，將三環(huán)15用DDQ處理，實(shí)現(xiàn)16的氧化。
下表2描繪按照流程IV所述一般方法制備的示范性化合物。
表2.式II化合物實(shí)例

流程V 試劑和條件(a)DMF/DMA回流，12小時(shí)；(b)K2CO3，DMA，120℃，12小時(shí)。
上述流程V顯示用于制備本發(fā)明化合物22的一般合成途徑，此時(shí)Cy1和WRy是如本文所述的。借助文獻(xiàn)所述方法Lehmann，et al，Z.Chem1967，7，422，可以制備2-取代的-5，6-二氫-4H-苯并噻唑-7-酮20。按照流程V步驟(a)制備中間體21。按照步驟(b)，將化合物21用N-取代的胍4處理。這種反應(yīng)適用于多種N-取代的胍，生成式22化合物。
下表3描繪按照流程V所述一般方法制備的示范性化合物。
表3.式III化合物實(shí)例
流程VI 試劑和條件(a)DMF/DMA回流，12小時(shí)；(b)K2CO3，DMA，120℃，12小時(shí)。
上述流程VI顯示用于制備本發(fā)明化合物25的一般合成途徑，此時(shí)Cy1和WRy是如本文所述的。借助文獻(xiàn)所述方法Maillard，等人Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1984，19，451，可以制備式23化合物。按照流程VI步驟(a)制備中間體24。按照步驟(b)，將化合物24用N-取代的胍4處理。這種反應(yīng)適用于多種N-取代的胍，生成式25化合物。
流程VII 試劑和條件(a)DMF/DMA 流，12小時(shí)；(b)K2CO3，DMA，120℃，12小時(shí)；(c)KF，TBAFcat，THF；(d)Br2，CHCl3；(e)吡啶，50℃，3小時(shí)。
上述流程VII顯示另一種用于制備本發(fā)明化合物25的一般合成途徑，此時(shí)Cy1和WRy是如本文所述的。2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-環(huán)己-2-烯酮26在文獻(xiàn)中是熟知的(Crimmins，等人Tetrahedron1997，53，8963)。按照流程VII步驟(a)制備中間體27。按照步驟(b)，將化合物27用N-取代的胍4處理。這種反應(yīng)適用于多種N-取代的胍，生成式28化合物。28的去保護(hù)得到29后，將后者用溴處理，生成式30化合物。按照流程VII步驟(e)，將中間體30用硫代酰胺19處理。這種反應(yīng)適用于多種硫代酰胺，生成結(jié)構(gòu)25化合物。
下表4描繪按照流程VI和VII所述一般方法制備的示范性化合物。
表4.式IV化合物實(shí)例

流程VIII 試劑和條件(a)Bredereck試劑，DME，60℃，2小時(shí)；(b)IPA，NaOH，回流，12小時(shí)。
上述流程VIII顯示用于制備本發(fā)明化合物33的一般合成途徑，此時(shí)Cy1是如本文所述的。借助Mandal，等人，J.chem.Soc.，PerkinTrans.1 1999，2639所述方法，可以制備7H-噻吩并[2，3-c]噻喃-4-酮31(WRy＝H)。按照流程VIII步驟(a)合成中間體32。按照步驟(b)，將化合物32用N-取代的胍4處理。這種反應(yīng)適用于多種N-取代的胍，生成式33化合物。
流程IX 試劑和條件(a)NaOH，Δ，然后HCl；(b)三氯亞氨代乙酸叔丁酯，環(huán)己烷，DCM，F(xiàn)3B(Et)2O；(c)DMF/DMA，回流，12小時(shí)；(d)IPA，NaOH，回流12小時(shí)；(e)DDQ，1，4-二烷，回流，2-3小時(shí)。
上述流程IX顯示用于制備本發(fā)明化合物38和39的一般合成方法。借助基本上與Lo，et al，J.Am.Chem.Soc.所述相似的方法實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)34化合物的生成。
流程X 試劑和條件(a)1N NaOH，EtOH或TFA，DCM；(b)EDC，HOBt，DCM/DMF，(R′)2NH。
上述流程X顯示制備本發(fā)明式42化合物的一般方法，此時(shí)X和Cy1是如本文所述的。每一上述步驟都是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
流程XI 試劑和條件(a)硫酸S-甲基異硫脲，Na2CO3，DMA，120℃，2小時(shí)；(b)DDQ，1，4-二烷，回流，2-3小時(shí)；(c)m-CPBA，DCM，1小時(shí)；(d)TFA，DCM；(e)EDC，HOBt，DCM/DMF，RR′NH；(f)TFA，Cy1NH2，1，4-二烷，120℃，16小時(shí)；或者(e)i)Cy1NHCHO，THF，NaH；ii)6N HCl，RT，3小時(shí)。
上述流程XI顯示用于制備本發(fā)明化合物75的一般合成方法。在硫酸S-甲基異硫脲的存在下進(jìn)行式69化合物的環(huán)化，制備中間體70，按照流程XI步驟(b)用DDQ芳構(gòu)化。隨后氧化為砜72和皂化，得到酸73，在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的偶聯(lián)反應(yīng)步驟中用胺RR′NH處理。這種反應(yīng)適用于多種胺RR′NH，生成流程XI的式74化合物。按照流程XI步驟(f)實(shí)現(xiàn)砜被胺Cy1NH2的置換。這種反應(yīng)適用于多種胺Cy1NH2，生成流程XI的式75化合物。
下表5描繪按照流程VIII、IX、X和XI所述一般方法制備的示范性化合物。
表5.式V化合物實(shí)例










流程XII 試劑和條件(a)LiAlH4，THF；(b)CBr4，PPh3，Et2O；(c)R′R′NH，Et3N，DCM。
上述流程XII顯示用于制備本發(fā)明式45化合物的一般合成途徑，其中X和Cy1是如本文所述的。每一上述步驟都是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
下表6描繪按照流程XII所述一般方法制備的示范性化合物。
表6.式VI化合物實(shí)例

流程XIII 試劑和條件(a)i)20eq.DMF-DMA；ii)CH3CN過夜；(b)1.2eq.Bredereck試劑，80℃，過夜；(c)DMF，100℃，過夜。
上述流程XIII顯示用于制備本發(fā)明式58化合物的一般合成途徑，其中X是如本文所一般定義的，Cy1、WRy和y是如本文所述的。每一上述步驟是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
下表7描繪按照流程XIII所述一般方法制備的示范性化合物。
表7.式VII化合物實(shí)例


流程XIV 試劑和條件(a)i)DMF-DMA；ii)CH3CN室溫；(b)R3NHNH2，CH3OH；(c)DMF，100℃。
上述流程XIV顯示用于制備本發(fā)明式62化合物的一般合成途徑，其中Cy1和R3是如本文所述的。每一上述步驟是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
流程XV 試劑和條件(a)i)DMF-DMA；ii)CH3CN室溫；(b)DMF，100℃。
上述流程XV顯示用于制備本發(fā)明式65化合物的一般合成途徑，其中Cy1是如本文所述的。每一上述步驟是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
流程XVI 試劑和條件(a)i)DMF-DMA；ii)CH3CN室溫；(c)DMF，120℃。
上述流程XVI顯示用于制備本發(fā)明式68化合物的一般合成途徑，其中Cy1、WRy和y是如本文所述的。每一上述步驟是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
下表8描繪按照流程XIV、XV和XVI所述一般方法制備的示范性化合物。
表8.式VIII化合物實(shí)例
盡管上文和本文描繪和描述了某些示范性實(shí)施方式，不過將被領(lǐng)會(huì)的是，本發(fā)明化合物可以使用適當(dāng)?shù)脑?、按照上文一般描述的方法加以制備。因此，本發(fā)明的另一種實(shí)施方式提供按照這些方法制備本發(fā)明化合物的過程。
5.用途、制劑和給藥藥學(xué)上可接受的組合物正如上文所討論的，本發(fā)明提供這樣的化合物，它們是蛋白激酶的抑制劑，因而這些化合物可用于治療疾病、障礙和病癥，包括但不限于急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、肥大細(xì)胞病、胃腸基質(zhì)腫瘤(GIST)、癌癥(包括但不限于結(jié)腸、乳腺、肝與胰腺癌、某些B-細(xì)胞白血病和淋巴瘤)、神經(jīng)變性疾病、糖尿病、CNS疾病(例如躁狂抑郁性精神障礙和神經(jīng)變性疾病)、心肌細(xì)胞肥大、免疫系統(tǒng)功能障礙、骨再造疾病、變應(yīng)性疾病(例如哮喘)、自體免疫疾病(例如移植排斥)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供藥學(xué)上可接受的組合物，其中這些組合物包含任意如本文所述的化合物，可選地包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。在某些實(shí)施方式中，這些組合物可選地進(jìn)一步包含一種或多種其他治療劑。
也將被領(lǐng)會(huì)的是，某些本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者酌情為其藥學(xué)上可接受的衍生物。按照本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括但不限于藥學(xué)上可接受的鹽、酯、這類酯的鹽、或者任意其他加合物或衍生物，一旦對(duì)需要的患者給藥即能夠直接或間接提供如本文所述的化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。
本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示這樣的鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適合用于與人體和低等動(dòng)物組織接觸，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱?！八帉W(xué)上可接受的鹽”表示本發(fā)明化合物的任意無毒性鹽或酯鹽，一旦對(duì)接受者給藥，即能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。本文所用的術(shù)語“其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物”意味著其代謝產(chǎn)物或殘余物也是GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制劑。
藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無機(jī)與有機(jī)酸與堿衍生的那些。藥學(xué)上可接受的無毒性酸加成鹽的實(shí)例是與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的氨基鹽，無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機(jī)酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領(lǐng)域所用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團(tuán)的季銨化作用。借助這類季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn)物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。當(dāng)適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，其他藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級(jí)烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
如上所述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑，正如本發(fā)明中所述，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容以外，例如產(chǎn)生任何不可取的生物學(xué)效應(yīng)或者以有害方式相互作用于藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實(shí)例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)，例如血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無毒的可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。
化合物和藥學(xué)上可接受的組合物的用途另一方面，提供治療GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介導(dǎo)疾病或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包括對(duì)需要這種治療的患者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”是就GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介導(dǎo)疾病而言有效的量。根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介導(dǎo)疾病或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的任意量和任意給藥途徑加以給藥。所需確切的量將因受治療者而異，取決于受治療者的種類、年齡與一般狀態(tài)、感染的嚴(yán)重性、特定藥物、其給藥的方式等。本發(fā)明化合物優(yōu)選地被配制成劑量單元形式，有易于給藥和劑量的一致性。本文所用的表達(dá)方式“劑量單元形式”表示物理上離散的藥物單元，對(duì)所治療的患者而言是適當(dāng)?shù)?。不過將被理解的是，本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任意特定患者或生物體的具體有效劑量水平將依賴于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時(shí)間、給藥的途徑和所采用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時(shí)間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其他因素。本文所用的術(shù)語“患者”表示動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以對(duì)人和其他動(dòng)物口服、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰、以口用或鼻用噴霧劑等方式給藥，這依賴于所治療感染的嚴(yán)重性。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以被口服或腸胃外給藥，劑量水平為每天約0.01mg/kg至約50mg/kg、優(yōu)選約1mg/kg至約25mg/kg受治療者體重，一天一次或多次，以獲得所需的治療效果。
口服給藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物還可以包括助劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑，可以按照已知技術(shù)配制可注射制劑，例如無菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上采用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制劑可以這樣進(jìn)行滅菌，例如通過細(xì)菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質(zhì)中。
為了延長本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無定形物質(zhì)的液體懸液來實(shí)現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜Q于它的溶解速率，后者反過來又可能取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇，將化合物溶解或懸浮在油類載體中，實(shí)現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬?chǔ)庫形式是這樣制備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲(chǔ)庫型可注射制劑也可以將化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。
直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以這樣制備，將本發(fā)明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們?cè)诃h(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型還可以包含緩沖劑。
也可以采用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類劑型還可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型還可以包含緩沖劑。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。
本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)⑾磩?、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機(jī)體遞送的附加優(yōu)點(diǎn)。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。還可以使用吸收增強(qiáng)劑以增加化合物穿過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制速率。
正如上文一般性描述的，本發(fā)明化合物可用作蛋白激酶的抑制劑。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物和組合物是一種或多種GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的抑制劑，因而不希望受任意特定理論所限，化合物和組合物特別可用于治療這樣一種疾病、病癥或障礙或者減輕其嚴(yán)重性，其中一種或多種GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的活化在該疾病、病癥或障礙中有牽連。當(dāng)GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)的活化在特定疾病、病癥或障礙中有牽連時(shí)，該疾病、病癥或障礙也可以被稱為“GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介導(dǎo)的疾病”或疾病癥狀。因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療這樣一種疾病、病癥或病癥或者減輕其嚴(yán)重性的方法，其中一種或多種GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)的活化在該疾病狀態(tài)中有牽連。
在本發(fā)明中用作GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)抑制劑的化合物的活性可以在體外、體內(nèi)或細(xì)胞系中加以測定。體外測定法包括測定對(duì)活化GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用。選擇性的體外測定法可定量測定抑制劑與GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)結(jié)合的能力。抑制劑的結(jié)合可以這樣測量，在結(jié)合之前放射性標(biāo)記抑制劑，分離抑制劑/GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)復(fù)合物，再測定所結(jié)合的放射性標(biāo)記的量?；蛘撸种苿┑慕Y(jié)合可以這樣測定，在競爭實(shí)驗(yàn)中，將新抑制劑和與已知放射性配體結(jié)合的GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)一起溫育。
本文所用的術(shù)語“可測量地抑制”表示在包含所述組合物和GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的樣品與包含GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶而沒有所述組合物存在的等同樣品之間GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)活性有可測量的改變。
本文所用的術(shù)語“Aurora-2-介導(dǎo)的疾病”或“Aurora-2-介導(dǎo)的病癥”表示已知Aurora在其中起作用的任意疾病或其他有害病癥。術(shù)語“Aurora-2-介導(dǎo)的疾病”或“Aurora-2-介導(dǎo)的病癥”也表示用Aurora-2抑制劑治療得以減輕的那些疾病或病癥。這類病癥非限制性地包括結(jié)腸、乳腺、胃和卵巢癌。本文所用的術(shù)語“Aurora-2-介導(dǎo)的疾病”表示已知Aurora-2在其中起作用的任意疾病或其他有害病癥或疾病。這類疾病或病癥非限制性地包括癌癥，例如結(jié)腸和乳腺癌。
本文所用的術(shù)語“CDK-2-介導(dǎo)的疾病”或“CDK-2-介導(dǎo)的病癥”表示已知CDK-2在其中起作用的任意疾病或有害病癥。術(shù)語“CDK-2-介導(dǎo)的疾病”或“CDK-2-介導(dǎo)的病癥”也表示用CDK-2抑制劑治療得以減輕的那些疾病或病癥。這類病癥非限制性地包括癌癥、阿爾茨海默氏病、再狹窄、血管生成、腎小球性腎炎、巨細(xì)胞病毒、HIV、皰疹、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、脫發(fā)和自體免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。參見Fischer，P.M.and Lane，D.P.Current Medicinal Chemistry，2000，7，1213-1245；Mani，S.，Wang，C.，Wu，K.，F(xiàn)rancis，R.andPestell，R.Exp.Opin.Invest.Drugs 2000，9，1849；Fry，D.W.and Garrett，M.D.Current Opinion in Oncologic，Endocrine &Metabolic Investigational Drugs 2000，2，40-59。
本文所用的術(shù)語“GSK-3-介導(dǎo)的疾病”表示已知GSK-3在其中起作用的任意疾病或其他有害病癥或疾病。這類疾病或病癥非限制性地包括自體免疫疾病、炎性疾病、代謝性、神經(jīng)性與神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、與AIDS有關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化(AML，Lou Gehrig氏病)、多發(fā)性硬化(MS)、精神分裂癥、心肌細(xì)胞肥大、再灌注/局部缺血、中風(fēng)和禿發(fā)。
本文所用的術(shù)語“JAK-介導(dǎo)的疾病”表示已知JAK家族激酶、特別是JAK-3在其中起作用的任意疾病或其他有害病癥。這類病癥非限制性地包括免疫應(yīng)答(例如變應(yīng)性或I型過敏反應(yīng))、哮喘、自體免疫疾病(例如移植排斥、移植物-宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化)、神經(jīng)變性疾病(例如家族型肌萎縮性側(cè)索硬化(FALS))以及實(shí)體與血液惡性腫瘤(例如白血病和淋巴瘤)。
本文所用的術(shù)語“Lck-介導(dǎo)的疾病”或“Lck-介導(dǎo)的病癥”表示已知Lck在其中起作用的任意疾病狀態(tài)或其他有害病癥。術(shù)語“Lck-介導(dǎo)的疾病”或“Lck-介導(dǎo)的病癥”也表示用Lck抑制劑治療得以減輕的那些疾病或病癥。Lck-介導(dǎo)的疾病或病癥包括但不限于自體免疫疾病，例如移植排斥、變態(tài)反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和白血病。Lck與多種疾病的相互關(guān)系已有描述[Molina等人，Nature，1992，357，161]。
本文所用的術(shù)語“Src-介導(dǎo)的疾病”或“Src-介導(dǎo)的病癥”表示已知一種或多種Src家族激酶在其中起作用的任意疾病狀態(tài)或其他有害病癥。術(shù)語“Src-介導(dǎo)的疾病”或“Src-介導(dǎo)的病癥”也表示用Src家族激酶抑制劑治療得以減輕的那些疾病或病癥。這類疾病或病癥包括高鈣血、再狹窄、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、骨轉(zhuǎn)移的對(duì)癥治療、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病、多發(fā)性硬化、牛皮癬、狼瘡、移植物-宿主疾病、T-細(xì)胞介導(dǎo)的過敏疾病、橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎、格-巴二氏(Guillain-Barre)綜合征、慢性阻塞性肺疾病、接觸性皮炎、癌癥、佩吉特氏病、哮喘、局部缺血或再灌注損傷、變應(yīng)性疾病、特應(yīng)性皮炎和變應(yīng)性鼻炎。Src蛋白激酶及其在多種疾病中的牽連已有描述[Soriano，Cell，1992，69，551；Soriano等人，Cell 1991，64，693；Takayanagi，J.Clin.Invest.1999，104，137；Boschelli，Drugs of the Future 2000，25(7)，717；Talamonti，J.Clin.Invest.1993，Biochem.Biophys.Res.1998，243，503；Rosen，J.Biol.Chem.，1986，261，13754；Bolen，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987，84，2251；Masaki，Hepatology 1998，27，1257；Biscardi，Adv.Cancer Res.1999，76，61；Lynch，Leukemia 1993，7，1416；Wiener，Clin.Cancer Res.1999，5，2164；Staley，Cell Growth Diff.，1997，8，269]。受Src活性影響的疾病確切地包括高鈣血、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、骨轉(zhuǎn)移的對(duì)癥治療和佩吉特氏病。
本文所用的術(shù)語“SYK-介導(dǎo)的疾病”或“SYK-介導(dǎo)的病癥”表示已知SYK蛋白激酶在其中起作用的任意疾病狀態(tài)或其他有害病癥。這類病癥非限制性地包括變應(yīng)性疾病，尤其哮喘。
本文所用的術(shù)語“Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥”表示已知Tec家族激酶在其中起作用的任意疾病或其他有害病癥。這類病癥非限制性地包括自體免疫性、炎性、增殖性與過度增殖性疾病和免疫學(xué)-介導(dǎo)的疾病，包括移植器官或組織的排斥和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
例如，Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥包括呼吸道疾病，非限制性地包括可逆性阻塞性氣道疾病，包括哮喘，例如支氣管、變應(yīng)性、內(nèi)在性、外在性與粉塵性哮喘，特別是慢性或頑固性哮喘(例如晚期哮喘氣道反應(yīng)性過高)和支氣管炎。另外，Tec家族酪氨酸激酶疾病非限制性地包括以鼻粘膜炎癥為特征的那些病癥，包括急性鼻炎、變應(yīng)性與特應(yīng)性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括哮吼性、纖維蛋白性與假膜性鼻炎和瘰癘性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒縮性鼻炎；肉樣瘤??；農(nóng)民肺與相關(guān)疾??；纖維樣肺；和自發(fā)性間質(zhì)性肺炎。
Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括骨和關(guān)節(jié)的疾病，非限制性地包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(中的血管翳形成)、血清反應(yīng)陰性脊椎關(guān)節(jié)病(包括關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特爾氏病)、貝切特氏病、斯耶格倫氏(Sjogren’s)綜合征和系統(tǒng)性硬化。
Tec家族激酶-介導(dǎo)的病癥也包括皮膚的疾病和障礙，非限制性地包括牛皮癬、系統(tǒng)性硬化、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎與其他濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、干皮病、結(jié)節(jié)性脈管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、眼色素層炎、脫發(fā)、簇性與春季結(jié)膜炎。
Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括胃腸道的疾病和障礙，非限制性地包括腹腔疾病、直腸炎、嗜曙紅細(xì)胞性胃腸炎、肥大細(xì)胞病、胰腺炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、遠(yuǎn)離腸胃的食物相關(guān)性變態(tài)反應(yīng)，例如偏頭痛、鼻炎和濕疹。
Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括其他組織的疾病與障礙和全身疾病，非限制性地包括多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多性筋膜炎、IgE過高綜合征、結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、賽塞利綜合征與自發(fā)性血小板減少性紫癜、血管成形術(shù)后再狹窄、腫瘤(例如白血病、淋巴瘤)、動(dòng)脈粥樣硬化和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
Tec家族酪氨酸激酶-介導(dǎo)的病癥也包括同種移植物排斥，非限制性地包括急性與慢性同種移植物排斥，例如繼發(fā)于腎、心、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜的移植術(shù)后；和慢性移植物抗宿主疾病。
在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在需要的患者中增強(qiáng)糖原合成和/或降低血液葡萄糖水平的方法，包含對(duì)所述患者給予治療有效量的包含式I化合物的組合物。這種方法尤其可用于糖尿病患者。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在需要的患者中抑制過度磷酸化τ蛋白產(chǎn)生的方法，包含對(duì)所述患者給予治療有效量的包含式I化合物的組合物。這種方法尤其可用于終止或延緩阿爾茨海默氏病的進(jìn)展。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及在需要的患者中抑制β-連環(huán)蛋白磷酸化的方法，包含對(duì)所述患者給予治療有效量的包含式I化合物的組合物。這種方法尤其可用于治療精神分裂癥。
也將被領(lǐng)會(huì)的是，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以用在聯(lián)合療法中，也就是說，化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以在一種或多種其他所需治療劑或醫(yī)藥程序同時(shí)、之前或隨后給藥。用在聯(lián)合方案中的特定療法組合(治療劑或程序)將考慮所需治療劑和/或程序與所要達(dá)到的所需治療效果的可相容性。也將被領(lǐng)會(huì)的是，所用療法可以對(duì)同一病癥達(dá)到所需效果(例如，本發(fā)明化合物可以與另一種用于治療同一病癥的藥物同時(shí)給藥)，或者它們可以達(dá)到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情況下給藥以治療或預(yù)防特定疾病或病癥的另外的治療劑被稱為“就所治療的疾病或病癥而言是適當(dāng)?shù)摹薄?br> 例如，化療劑或其他抗增殖劑可以與本發(fā)明化合物相聯(lián)合治療增殖性疾病和癌癥。其他可以用于與本發(fā)明抗癌劑組合的療法或抗癌劑包括手術(shù)、放射療法(一些實(shí)例有γ-照射、中子束放射療法、電子束放射療法、質(zhì)子療法、近程療法和系統(tǒng)性放射性同位素，僅舉數(shù)例)、內(nèi)分泌療法、生物應(yīng)答改性劑(干擾素、白介素和腫瘤壞死因子(TNF)，僅舉數(shù)例)、高溫與冷凍療法、減弱任何副作用的藥物(例如止吐劑)和其他經(jīng)過批準(zhǔn)的化療藥，包括但不限于烷基化藥(氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝產(chǎn)物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗劑與嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱)、紡錘體抑制劑(長春花堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(阿霉素、博萊霉素、絲裂霉素)、亞硝基脲(亞硝脲氮芥、環(huán)己亞硝脲)、無機(jī)離子(順鉑、卡鉑)、酶(天冬酰胺酶)、激素(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、GleevecTM、阿霉素、地塞米松和環(huán)磷酰胺。關(guān)于最新癌癥療法的更全面討論，參見http://www.nci.nih.gov/、FDA批準(zhǔn)的腫瘤藥物列表http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm和The Merck Manual，Seventeenth Ed.1999，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。
也可以與本發(fā)明抑制劑聯(lián)合的其他藥物實(shí)例非限制性地包括阿爾茨海默式病的治療劑，例如Aricept和Excelon；帕金森氏病的治療劑，例如左旋多巴/卡比多巴、恩他卡朋、羅匹尼羅、普拉克索、溴隱亭、培高利特、苯海索和金剛烷胺；治療多發(fā)性硬化(MS)的藥物，例如β-干擾素(例如Avonex和Rebif)、Copaxone和米托蒽醌；哮喘的治療劑，例如沙丁胺醇和Singulair；治療精神分裂癥的藥物，例如再普樂、維思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎劑，例如皮質(zhì)甾類、TNF阻滯劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫調(diào)控與免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸嗎乙基麥考酚酯、干擾素、皮質(zhì)甾類、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神經(jīng)營養(yǎng)因子，例如乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻滯劑、利魯唑和抗帕金森劑；治療心血管疾病的藥物，例如β-阻滯劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸酯、鈣通道阻滯劑和他汀類；治療肝疾病的藥物，例如皮質(zhì)類固醇、考來烯胺、干擾素和抗病毒劑；治療血液病的藥物，例如皮質(zhì)類固醇、抗白血病劑和生長因子；和治療免疫缺陷性疾病的藥物，例如γ-球蛋白。
另外的治療劑在本發(fā)明組合物中的含量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選地，另外的治療劑在目前所公開的組合物中的量將是通常的包含該藥物作為唯一治療活性成分的組合物中的含量的約50％至100％。
本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物也可以引入到涂覆可植入醫(yī)藥裝置的組合物中，例如假肢、人工瓣膜、脈管移植物、斯坦特氏印模(支架)和導(dǎo)管。因此，本發(fā)明在另一方面包括涂覆可植入裝置的組合物，其包含如上一般性描述和在本文的大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。在另一方面，本發(fā)明包括涂有組合物的可植入裝置，所述組合物包含如上一般性描述和在本文大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。
脈管斯坦特氏印模(支架)例如已經(jīng)用于克服再狹窄(損傷后血管壁的再狹窄)。不過，使用斯坦特氏印?；蚱渌芍踩胙b置的患者面臨凝塊生成或血小板活化的危險(xiǎn)。通過將該裝置預(yù)先涂覆包含激酶抑制劑的藥學(xué)上可接受的組合物，可以防止或減輕這些所不希望的效果。適合的涂料和涂覆可植入裝置的一般制備方法描述在美國專利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它們的混合物。涂料可以可選地進(jìn)一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。
本發(fā)明的另一方面涉及在生物樣品或患者中抑制GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)活性，該方法包含對(duì)患者給予或者使所述生物樣品接觸式I化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術(shù)語“生物樣品”非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物及其提取物；從哺乳動(dòng)物或其提取物獲得的活組織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。
在生物樣品中抑制GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類目的的實(shí)例包括但不限于輸血、器官移植、生物樣本貯存和生物學(xué)測定。
合成實(shí)施例本文所用的術(shù)語“Rt(min)”表示與化合物有關(guān)的HPLC保留時(shí)間，以分鐘計(jì)。除非另有指示，用于獲得所報(bào)道的保留時(shí)間的HPLC方法如下柱子Ace 5 C8，15cm×4.6mm id梯度0-100％乙腈+甲醇(50∶50)(20mM Tris磷酸鹽，pH7.0)流速1.5ml/min檢測225nm實(shí)施例1 2-溴-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮在-5℃下，向6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(10.0g，65.8mmol)的50％乙酸(100mL)溶液滴加溴(3.4mL，65.8mmol)的乙酸(61.5mL)溶液。將混合物在-5℃下攪拌1小時(shí)。
加入1M NaOAc(aq)溶液，過濾除去所得沉淀。進(jìn)一步用水洗滌，得到標(biāo)題化合物，為灰色粉末(10.8g)。
MS(ES+)232.δH(d6DMSO)2.10(2H，m)，2.47(2H，t)，2.96(2H，t)和7.33(1H，s).
實(shí)施例2
3-(8-溴-5，6-二氫-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯磺酰胺向2-溴-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(7.8g，34.2mmol)的無水甲苯(10mL)溶液加入DMF/DMA溶液(9.2mL，68.4mmol)，使混合物在氮下回流18小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，所得粗的深紅色產(chǎn)物(2-溴-5-二甲氨基亞甲基-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮)無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
將上述產(chǎn)物溶于無水丙-2-醇(30mL)，用3-胍基-苯磺酰胺-氯化氫(10.5g，42.0mmol)和粉碎的氫氧化鈉(1.5g，37.6mmol)處理。使混合物回流5小時(shí)，同時(shí)劇烈攪拌。在反應(yīng)期間生成黃色沉淀，加入更多的醇以維持漿液。
將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮。將所得固體懸浮在熱EtOAc(500mL)中，冷卻后，過濾除去深綠色固體產(chǎn)物(6.5g)。
MS(ES+)439，(ES-)437.δH(d6DMSO)2.91(2H，m)，3.00(2H，m)，7.30(2H，br m)，7.37(1H，m)，7.46(2H，m)，7.70(1H，s)，8.39(1H，s)，8.80(1H，s)和9.91(1H，s).
實(shí)施例3 3-(8-苯基-5，6-二氫-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯磺酰胺在10mL微波反應(yīng)試管中，向3-(8-溴-5，6-二氫-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯磺酰胺(200mg，0.46mmol)加入苯基代硼酸(56mg，0.46mmol)、2M Na2CO3(aq)(920μL，1.84mmol)、Pd(PPh3)4(5.3mg，0.0046mmol)、3∶4 EtOH/H2O(1.5mL)和DME(2.5mL)。
將試管蓋住，在120℃下微波輻射2小時(shí)。冷卻后，從反應(yīng)混合物中分離有機(jī)層，經(jīng)過制備型液相色譜純化。冷凍干燥產(chǎn)物級(jí)分后得到所需化合物(67mg)，為黃色粉末。
MS(ES+)435，(ES-)433.δH(d6DMSO)2.94(2H，m)，3.05(2H，m)，7.30(3H，m)，7.40(4H，m)，7.60(1H，d)，7.80(2H，d)，8.01(1H，s)，8.40(1H，s)，9.10(1H，s)和9.90(1H，s).
借助基本上與實(shí)施例3所述相似的方法制備多種其他式I化合物。這些化合物的鑒別數(shù)據(jù)總結(jié)在下表9中，包括HPLC、LC/MS(觀測)和1H NMR數(shù)據(jù)。
1H NMR數(shù)據(jù)總結(jié)在下表9中，其中除非另外指明，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)一致?；衔锞幪?hào)對(duì)應(yīng)于列在表1中的化合物編號(hào)。
表9.所挑選的式I化合物的鑒別數(shù)據(jù)



實(shí)施例4 2-(3-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮向2-溴-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(5g，21.74mmol)連續(xù)加入3-甲氧基苯酚代硼酸(3.63g，23.92mmol)、2M Na2CO3(aq)(43.5mL，86.98mmol)、Pd(PPh3)4(251mg，0.22mmol)、3∶4 EtOH/H2O(37.5mL)和DME(62.5mL)。將反應(yīng)混合物脫氣，加熱至回流達(dá)12小時(shí)。加入EtOAc(250mL)，粗反應(yīng)混合物用水洗滌(2×100mL)。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用EtOAc:己烷(20∶80)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體，收率95％。
MS(ES+)259.δH(d6DMSO)2.13(2H，quint.)，2.50(2H，m)，3.05(2H，t)，3.81(3H，s)，6.91(1H，m)，7.20-7.22(2H，m)，7.34(1H，m)，7.67(1H，s).
實(shí)施例5 4-[8-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氫-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基]-苯磺酰胺向2-(3-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(0.3g，1.16mmol)加入DMF/DMA溶液(2mL)，使混合物在氮下回流12小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，所得粗產(chǎn)物(5-二甲氨基亞甲基-2-(3-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮)無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
將上述產(chǎn)物溶于無水DMA(3mL)，用4-胍基-苯磺酰胺-氯化氫(297mg，1.18mmol)和粉碎的碳酸鉀(82mg，0.59mmol)處理。將混合物加熱至120℃，同時(shí)劇烈攪拌12小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，經(jīng)過反相制備型HPLC純化[Waters Delta-Pak C18，15μM，100A柱，梯度10％-100％B(溶劑A0.05％TFA水溶液；溶劑BCH3CN)歷經(jīng)10分鐘，流速25mL/min]，得到標(biāo)題化合物(17mg)，為黃色粉末。
MS(ES+)465，(ES-)463.δH(d6DMSO)2.99(2H，t)，3.10(2H，t)，3.85(3H，s)，6.95(1H，dd)，7.13(2H，br s)，7.21(1H，m)，7.27(1H，d)，7.40(1H，t)，7.76(2H，d)，7.87(1H，s)，8.01(2H，d)，8.42(1H，s)，9.90(1H，s).
借助基本上與實(shí)施例5所述相似的方法制備其他式I化合物。這些化合物的鑒別數(shù)據(jù)總結(jié)在下表10中，包括HPLC、LC/MS(觀測)和1H NMR數(shù)據(jù)。
1H NMR數(shù)據(jù)總結(jié)在下表10中，其中除非另有指示，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)一致?；衔锞幪?hào)對(duì)應(yīng)于列在表1中的化合物編號(hào)。
表10.所挑選的式I化合物的鑒別數(shù)據(jù)


實(shí)施例6 8-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氫-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基胺向2-(3-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(1.78g，6.89mmol)加入DMF/DMA溶液(12mL)，使混合物在氮下回流12小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，所得粗產(chǎn)物(5-二甲氨基亞甲基-2-(3-甲氧基苯基)-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮)無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
將上述產(chǎn)物溶于無水DMA(18mL)，用胍-氯化氫(724mg，7.58mmol)和粉碎的碳酸鉀(524mg，3.79mmol)處理。將混合物加熱至120℃，同時(shí)劇烈攪拌12小時(shí)。將混合物冷卻至室溫。加入水，過濾固體，用更多的水沖洗，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)310。
實(shí)施例7 4-叔丁基-N-[8-(3-甲氧基苯基)-(5，6-二氫噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基)-苯甲酰胺將4-叔丁基苯甲酰氯(0.171mL，0.88mmol)加入到8-(3-甲氧基苯基)-(5，6-二氫噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基胺(0.129g，0.42mmol)的吡啶(1mL)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(20mL)，用水(20mL×2)和飽和碳酸氫鈉溶液(20mL×2)洗滌，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為米色固體(75mg，30％收率)。
MS(ES+)470，(ES-)468.δH(d6DMSO)1.32(9H，s)，3.02-3.15(4H，m)，3.83(3H，s)，6.93(1H，dd)，7.17(1H，t)，7.22(1H，d)，7.36(1H，t)，7.54(2H，d)，7.78(1H，s)，7.94(2H，d)，8.56(1H，s)，10.74(1H，s).
借助基本上與實(shí)施例7所述相似的方法制備多種其他式I化合物。這些化合物的鑒別數(shù)據(jù)總結(jié)在下表11中，包括HPLC、LC/MS(觀測)和1H NMR數(shù)據(jù)。
1H NMR數(shù)據(jù)總結(jié)在下表11中，其中除非另有指示，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)一致?；衔锞幪?hào)對(duì)應(yīng)于列在表1中的化合物編號(hào)。
表11.所選擇的式I化合物的鑒別數(shù)據(jù)

實(shí)施例8 3-(8-苯基-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯磺酰胺向3-(8-苯基-5，6-二氫-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯磺酰胺(130mg，0.30mmol)在無水1，4-二烷(7mL)中的深色溶液加入DDQ(75mg，0.33mmol)，使混合物在氮下回流2-3小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，在2M NaOH(25mL)與DCM(25mL)的混合物中研制所得粗殘余物。將所得固體過濾，用DCM和水洗滌，得到50mg(39％收率)標(biāo)題化合物，為淡黃色/綠色粉末MS(ES+)433，(ES-)431.δH(d6DMSO)7.39(2H，br s)，7.41(1H，m)，7.51(4H，br m)，7.72(1H，d)，7.83(1H，d)，7.96(3H，m)，8.68(1H，s)，9.40(1H，s)，9.61(1H，br s)和10.41(1H，s).
借助基本上與實(shí)施例8所述相似的方法制備多種其他式II化合物。這些化合物的鑒別數(shù)據(jù)總結(jié)在下表12中，包括HPLC、LC/MS(觀測)和1H NMR數(shù)據(jù)。
1H NMR數(shù)據(jù)總結(jié)在下表12中，其中除非另有指示，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)一致?；衔锞幪?hào)對(duì)應(yīng)于列在表2中的化合物編號(hào)。
表12.所選擇的式II化合物的鑒別數(shù)據(jù)

實(shí)施例9 3-(4H-3，5-二硫雜-7，9-二氮雜環(huán)戊二烯并[α]-萘-8-基氨基)-苯磺酰胺向7H-噻吩并[2，3-c]噻喃-4-酮(495mg，2.91mmol)的無水DME(5mL)溶液加入Bredereck試劑(0.9mL，4.36mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至60℃達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，在真空中濃縮。所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用EtOAc∶己烷梯度洗脫，得到烯胺酮，為黃色固體，收率58％。
將上述產(chǎn)物(100mg，0.44mmol)溶于無水丙-2-醇(5mL)，用3-胍基-苯磺酰胺-氯化氫(172mg，0.66mmol)和粉碎的氫氧化鈉(20mg，0.49mmol)處理。使混合物回流12小時(shí)，同時(shí)劇烈攪拌。將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮。所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用EtOAc∶己烷(50∶50)洗脫，得到標(biāo)題化合物(25mg)，為黃色固體。MS(ES+)377.
δH(CDCl3)4.20(2H，d)，4.80(2H，br s)，7.20-7.35(2H，m)，7.45-7.80(4H，m)，8.40(1H，s)，8.80(1H，s).
實(shí)施例10 3-(5，6-二氫噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯磺酰胺向6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(0.5g，3.29mmol)加入DMF/DMA溶液(2mL)，使混合物在氮下回流12小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，所得粗產(chǎn)物(5-二甲氨基亞甲基-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮)無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
將上述產(chǎn)物溶于無水DMA(3mL)，用4-胍基-苯磺酰胺-氯化氫(1.23g，4.93mmol)和粉碎的碳酸鉀(341mg，2.47mmol)處理。將混合物加熱至120℃，同時(shí)劇烈攪拌12小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮。將殘余物用熱乙酸乙酯(30mL)和1M HCl(30mL)研制，過濾，用水和乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(546mg)，為淡綠色粉末，收率46％。MS(ES+)359，(ES-)357.δH(d6DMSO)2.93(2H，m)，3.04(2H，m)，6.88(1H，m)，7.29(1H，br s)，7.40(1H，m)，7.45(1H，t)，7.65(1H，d)，7.77(1H，d)，8.40(1H，s)，8.70(1H，br s)和10.05(1H，br s).
借助基本上與實(shí)施例10所述相似的方法制備多種其他式I化合物。這些化合物的鑒別數(shù)據(jù)總結(jié)在下表13中，包括HPLC、LC/MS(觀測)和1H NMR數(shù)據(jù)。
1H NMR數(shù)據(jù)總結(jié)在下表13中，其中除非另有指示，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)一致。化合物編號(hào)對(duì)應(yīng)于列在表1中的化合物編號(hào)。
表13.所選擇的式I化合物的鑒別數(shù)據(jù)

實(shí)施例11 2-甲硫基-5，6-二氫-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯將5-[1-二甲氨基-次甲基]-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁基酯(14.36g，46.72mmol)、Na2CO3(8.17g，77.09mmol)和硫酸S-甲基異硫脲(19.51g，70.08mmol)懸浮/溶解在無水DMA(140mL)中，在120℃下攪拌1.5小時(shí)。在減壓下除去溶劑，利用聲波處理使所得褐色固體物在熱EtOAc與鹽水之間分配。水層進(jìn)一步用EtOAc萃取(3×200mL)，合并有機(jī)層，先后用稀NaHSO4(1×100mL)(花費(fèi)15分鐘完全分離乳化混合物)、飽和Na2CO3(1×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮，得到赭-褐色固體。將該固體重新溶于DCM，加入二氧化硅(～100mL)，在減壓下濃縮所得懸液。所得固體經(jīng)過柱色譜處理(梯度洗脫，20-40％EtOAc的己烷溶液，～1L二氧化硅)，得到淺黃色固體(8.78g，56％收率)。
MS(ES+)335，(ES-)332.δH(CDCl3)1.6(9H，s)，2.6(3H，s)，3.0-3.2(4H，m)，8.2(1H，s)，8.3(1H，s)實(shí)施例12 2-甲硫基-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯將2-甲硫基-5，6-二氫-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯(9.0g，26.91mmol)和DDQ(12.22g，53.82mmol)懸浮/溶解在無水二烷(100mL)中，在回流下加熱1小時(shí)。加入另外的DDQ(12.22g，53.82mmol)，將所得懸液在回流下加熱1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，在減壓下濃縮混合物，然后在EtOAc與飽和Na2CO3之間分配。水層進(jìn)一步用EtOAc萃取(3×200mL)，合并有機(jī)層，用飽和Na2CO3(2×250mL)和鹽水(1×200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。將所得深褐色膠狀物重新溶于熱丙酮，加入二氧化硅(～60mL)，在減壓下濃縮所得懸液。所得固體經(jīng)過柱色譜處理(梯度洗脫，20-30％丙酮的己烷溶液，～600mL二氧化硅)，得到淺褐色固體(6.50g，73％收率)。
MS(ES+)333.δH(CDCl3)1.7(9H，s)，2.8(3H，s)，7.8(1H，d)，7.9(1H，d)，8.8(1H，s)，9.2(1H，s)實(shí)施例13 2-甲磺?；?噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯將2-甲硫基-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯(6.50g，19.55mmol)懸浮/溶解在DCM(150mL)中，在冰浴中冷卻。一次性加入3-氯過苯甲酸(22.49g，97.76mmol，～75％純)，將所得懸液在0℃下攪拌5分鐘，在室溫下攪拌另外55分鐘。然后將該混合物小心地加入到飽和Na2CO3、飽和Na2S2O3與鹽水的1∶1∶1混合物(～500mL)中。分離有機(jī)層，水層進(jìn)一步用DCM萃取(3×200mL)。合并有機(jī)層，喲酷虐嘎鹽水洗滌(1×100mL)，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。將所得黃色固體重新溶于丙酮，加入二氧化硅(～80mL)，在減壓下濃縮所得懸液。所得固體經(jīng)過柱色譜處理(梯度洗脫，5-10％EtOAc的DCM溶液，～600mL二氧化硅)，得到黃色固體(6.25g，88％收率)。
MS(ES+)365.δH(CDCl3)1.7(9H，s)，3.5-3.6(3H，s)，8.0(1H，d)，8，2(1H，d)，8，9(1H，s)，9.6(1H，s)實(shí)施例14
2-甲磺?；?噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸將2-甲磺酰基-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯(4.20g，11.52mmol)置于500mL佛羅倫薩容器中，在冰浴中冷卻。一次性加入預(yù)混合的TFA∶DCM∶水(1∶1∶0.025，4.5mL)，將所得溶液在0℃下攪拌0.75小時(shí)，在室溫下攪拌另外0.75小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，分批與DCM(5×50mL)和Et2O(5×50mL)共沸。將所得固體用Et2O研制，過濾，用Et2O洗滌(3×5mL)，得到淺黃色粉末(3.51g，99％收率)。
δH(d6DMSO)3.6-3.7(3H，s)，8.3(1H，d)，8.6(1H，d)，8.8(1H，s)，9.9-10.0(1H，s)，13.8-14.0(1H，br s)實(shí)施例15 4-(2-甲磺?；?噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯將2-甲磺?；?噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸(3.51g，11.38mmol)、1-羥基氮雜三唑(1.70g，12.52mmol)、1-芐基哌嗪羧酸酯(2.76g，12.52mmol)和二異丙基乙胺(1.62g，12.52mmol)溶于無水DMF(35mL)，在冰浴中冷卻。一次性加入EDC(2.40g，12.52mmol)，將所得懸液在0℃下攪拌20分鐘，在室溫下攪拌另外16小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)，在熱DCM與鹽水之間分配。水層用DCM萃取(3×50mL)，合并有機(jī)層，先后用稀HCl(1×50mL)、飽和Na2CO3(1×50mL)和鹽水(1×50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。所得黃色蠟狀物經(jīng)過柱色譜處理(50％EtOAc的DCM溶液，在DCM中加載，～350mL二氧化硅)，得到奶油狀固體，立即用EtOAc研制，過濾，用戊烷洗滌(3×20mL)，得到奶油狀粉末(4.33g，75％收率)。在減壓下濃縮濾液，所得固體用EtOAc研制，過濾，用戊烷洗滌(3×5mL)，得到第二批奶油狀粉末(0.58g，10％收率)。
MS(ES+)511.δH(CDCl3)3.5(3H，s)，3.7(4H，br m)，3.9(4H，brm)，7.3-7.4(5H，m)，8.0(1H，d)，8.2-8.3(1H，d)，8.5(1H，s)，9.6(1H，s).
實(shí)施例16 4-[2-((R)-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基]-哌嗪-1-羧酸芐基酯將4-(2-甲磺?；?噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯(0.2g，0.39mmol)、TFA(4.5mg，0.04mmol)和(R)-(α-甲基)芐基胺(0.47g，3.92mmol)懸浮/溶解在無水二烷(2mL)中，在120℃下攪拌16小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，在DCM與稀HCl之間分配。將有機(jī)層用飽和Na2CO3(1×10mL)和鹽水(1×10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。將所得褐色膠狀物重新溶于DCM，加入二氧化硅(～5mL)，在減壓下濃縮所得懸液。所得固體經(jīng)過柱色譜處理(25％EtOAc的DCM溶液，～75mL二氧化硅)，得到淺黃色膠狀物(198.4mg，92％收率)。
MS(ES+)552，(ES-)551.δH(CDCl3)1.7(3H，d)，3.6-3.7(4H，br m)，3.8-4.0(4H，br m)，5.2(2H，s)，5.4(1H，m)，5.7-5.8(1H，br d)，7.2-7.5(10H，m)，7.6(2H，s)，8.1-8.2(1H，s)，9.0(1H，s)實(shí)施例17 4-[2-(3-哌啶-1-基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基]-哌嗪-1-羧酸芐基酯將甲酰基[(3-哌啶基)-苯胺](0.14g，0.71mmol)溶于無水THF(5mL)，一次性加入氫化鈉(35mg，0.88mmol，60wt％油懸液)。將所得懸液在室溫下攪拌1小時(shí)，在冰浴中冷卻。一次性加入4-(2-甲磺?；?噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基)-哌嗪-1-羧酸芐基酯(0.3g，0.59mmol)，將所得懸液在0℃下攪拌1.5小時(shí)。加入HCl(1mL，6M)，將均勻反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)。在減壓下濃縮后，使反應(yīng)混合物在DCM與稀HCl之間分配。將有機(jī)層用非常稀的Na2CO3(高稀釋比減少乳化問題)、鹽水(1×10mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。所得黃色膠狀物經(jīng)過柱色譜處理(5％MeOH的DCM溶液，在DCM中加載，～50mL二氧化硅)，得到淺黃色粉末(212mg，59％收率)。
MS(ES+)607，(ES-)605.δH(CDCl3)1.6(2H，m)，1.8(4H，m)，3.3(4H m)，3.6-3.7(4H，br m)，3.8-4.0(4H，br m)，5.2(2H，s)，6.7(1H，m)，7.3(3H，m)，7.4(6H，m)，7.6(1H，m)，7.7(2H，m)，8.3(1H，s)，9.1(1H，s).
實(shí)施例18 哌嗪-1-基-[2-(3-哌啶-1-基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-基]-甲酮將4-[2-(3-哌啶-1-基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基]-哌嗪-1-羧酸芐基酯(205mg，0.34mmol)溶于無水DCM(4mL)，加入HBr(2mL，33wt％AcOH溶液)。將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，在減壓下濃縮。使所得黃色膠狀物在Et2O與稀HCl之間分配。水層用Et2O萃取(1×10mL)。水層然后用飽和Na2CO3堿化，用DCM萃取(3×10mL)。將DCM有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，在減壓下濃縮。將所得褐色膠狀物重新溶于DCM，加入二氧化硅(～5mL)，在減壓下濃縮。所得固體經(jīng)過柱色譜處理(10％MeOH的DCM溶液，～100mL二氧化硅)，得到淺黃色固體。將該固體用Et2O研制，過濾，用Et2O(3×5mL)和戊烷(3×5mL)洗滌，得到黃色粉末(96.4mg，60％收率)。
MS(ES+)473，(ES-)472.δH(CDCl3)1.5-1.9(6H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.2-3.3(4H，m)，3.8-3.9(4H，m)，6.7(1H，m)，7.2-7.3(3H，m)，7.4(1H，s)，7.6-7.7(3H，m)，8.2-8.3(1H，s)，9.1(1H，s)
實(shí)施例19 4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁基酯將4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-2-羧酸(Behringer，H.；Falkenber g，K.CHem.Ber.，1966，99，3309)(7.69g，39.19mmol)懸浮在120mL 2∶1環(huán)己烷∶二氯甲烷中。一次性加入2，2，2-三氯亞氨代乙酸叔丁酯(17.13g，78.38mmol)，繼之以三氟化硼二乙醚合物(87.8mg，6.19μmol，0.16mol％)。將所得漿液劇烈攪拌1.5小時(shí)，加入另一部分2，2，2-三氯亞氨代乙酸叔丁酯(8.57g，39.19mmol)。繼續(xù)攪拌過夜。在1.5小時(shí)和3小時(shí)時(shí)加入另一部分2，2，2-三氯亞氨代乙酸叔丁酯(8.57g，39.19mmol)，另外3小時(shí)后，小心加入固體NaHCO3(～1g)猝滅反應(yīng)。加入二氧化硅(～80mL)，在減壓下濃縮所得懸液。所得粗混合物經(jīng)過硅膠色譜純化(20％EtOAc的己烷溶液，1L二氧化硅)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(8.81g，89％收率)。
MS(ES+)253.δH(CDCl3)1.5-1.6(9H，s)，2.2-2.3(2H，m)，2.5-2.6(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，7.9(1H，s).
實(shí)施例20 5-二甲氨基亞甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁基酯將4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁基酯(8.75g，34.68mmol)懸浮在無水甲苯(40mL)中，加入Bredereck試劑(6.65g，38.14mmol)。將所得懸液在回流下加熱2小時(shí)，在此期間全部原料溶解，冷卻至室溫，在減壓下濃縮。所得油經(jīng)過硅膠色譜純化(50％ EtOAc的己烷溶液，1L二氧化硅，作為二氯甲烷溶液加載)，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體(6.21g，58％收率)。MS(ES+)308.δH(CDCl3)1.5-1.6(9H，s)，2.9-3.0(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.1(6H，s)，7.6(1H，s)，8.0(1H，s).
實(shí)施例21 2-(3-氨磺?；?苯基氨基)-5，6-二氫-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯將5-二甲氨基亞甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁基酯(6.21g，20.20mmol)、3-胍基苯磺酰胺鹽酸鹽(5.07g，20.20mmol)和氫氧化鈉(0.81g，20.20mmol)懸浮在異丙醇(250mL)中，在回流下攪拌過夜。使反應(yīng)冷卻至室溫，用水(～200mL)稀釋。過濾分離所得沉淀，所得固體用水(1×100mL)、異丙醇(1×50mL)、二乙醚(2×50mL)和戊烷(3×100mL)洗滌。風(fēng)干，得到赭色粉末(4.92g，53％收率)。
MS(ES+)459.δH(d6DMSO)1.5-1.6(9H，s)，2.9-3.0(2H，m)，3.1-3.2(2H，m)，7.2-7.3(2H，br s)，7.3-7.5(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.1(1H，s)，8.4(1H，s)，8.6(1H，s)，9.9(1H，s).
實(shí)施例22 2-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯將2-(3-氨磺?；?苯基氨基)-5，6-二氫-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯(4.90g，10.69mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(4.85g，21.37mmol)懸浮在無水1，4-二烷(300mL)中，在回流下加熱過夜。使反應(yīng)冷卻至室溫后，在減壓下濃縮混合物，在乙酸乙酯與1∶1飽和Na2CO3∶鹽水之間分配。將有機(jī)層用另外的1∶1飽和Na2CO3∶鹽水洗滌(2×200mL)，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾。向?yàn)V液加入二氧化硅(～60mL)，在減壓下濃縮所得懸液。所得固體經(jīng)過硅膠色譜純化(80-90％EtOAc的己烷溶液，～800mL二氧化硅)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(1.84g，38％收率)和另外的不純產(chǎn)物(～2g)。
MS(ES+)457.δH(d6DMSO)1.6(9H，s)，7.3(2H，br s)，7.4-7.6(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.0(2H，m)，8.7(1H，s)，9.1(1H，br s)，9.4(1H，s)，10.4-10.5(1H，s).
借助基本上與實(shí)施例22所述相似的方法制備多種其他式V化合物。這些化合物的鑒別數(shù)據(jù)總結(jié)在下表14中，包括HPLC、LC/MS(觀測)和1H NMR數(shù)據(jù)。
1H NMR數(shù)據(jù)總結(jié)在下表14中，其中除非另有指示，在400MHz下、在CDCl3中得到1H NMR數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)一致。化合物編號(hào)對(duì)應(yīng)于列在表5中的化合物編號(hào)。
表14.所選擇的式V化合物的鑒別數(shù)據(jù)

實(shí)施例23 2-(3-氨磺?；?苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸將2-(3-氨磺?；?苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯(1.84g，4.02mmol)置于100mL佛羅倫薩容器中，在冰浴中冷卻。一次性加入預(yù)混合的TFA/二氯甲烷/水(1∶4∶0.1，9mL TFA)，將所得懸液在0℃下攪拌10分鐘。在室溫下另外2.5小時(shí)和在40℃下另外1.5小時(shí)后，在減壓下濃縮反應(yīng)。將所得固體與無水二氯甲烷共沸(3×10mL)，用二乙醚研制，過濾分離。將所得固體用二乙醚洗滌(4×5mL)，在40℃干燥槍中干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為黃色粉末(1.44g，86％收率，含有1.24eq.TFA)。MS(ES+)400.δH(d6DMSO)7.2-7.4(2H，brs)，7.5(1H，m)，7.6(1H，m)，8.0(3H，m)，8.7(1H，s)，8.8-8.9(1H，s)，9.4(1H，s)，10.4-10.5(1H，s)，13.4-13.8(1H，br s).
實(shí)施例24 (2-{[2-(3-氨磺?；?苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基]-氨基)-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯將2-(3-氨磺?；?苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸(150mg，0.37mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(56mg，0.41mmol)、N，N-二異丙基乙胺(73mg，0.56mmol)和BOC-乙二胺(66mg，0.41mmol)溶于無水DMF(2mL)，在冰浴中冷卻。一次性加入EDC(79mg，0.41mmol)，將所得懸液攪拌過夜，冰浴熔化。在減壓下濃縮反應(yīng)，重新溶于異丙醇(～10mL)，加入水(～5mL)。過濾分離所生成的沉淀，用水(1×5mL)、稀NaHSO4(1×5mL)、水(1×5mL)、飽和Na2CO3(1×5mL)、水(1×5mL)、異丙醇(1×5mL)、二乙醚(2×5mL)和戊烷(2×5mL)洗滌，得到赭色粉末(102mg，51％收率)。MS(ES+)543.δH(d6DMSO)1.2-1.5(9H，s)，3.3-3.5(4H，br m)，6.6(0.1H，br s)，7.0(0.9H，brs)，7.1-7.4(2H，br s)，7.4-7.6(2H，m)，7.8-8.0(2H，m)，8.2(1H，m)，8.6-9.0(3H，br m)，9.4(1H，s)，10.3-10.6(1H，br s).
實(shí)施例25 2-(3-氨磺?；?苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺將(2-{[2-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基]-氨基)-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(138.1mg，0.25mmol)置于50mL佛羅倫薩容器中，在冰浴中冷卻。一次性加入預(yù)混合的TFA/二氯甲烷/水(1∶4∶0.1，0.5mL TFA)，將所得懸液在0℃下攪拌35分鐘。在室溫下另外1.75小時(shí)后，在減壓下濃縮溶液，得到黃色固體。將該固體與二氯甲烷共沸(3×10mL)，用二乙醚研制，過濾分離。將所收集的固體用二乙醚(3×5mL)和戊烷(3×5mL)洗滌，置于40℃干燥槍中干燥過夜，得到黃色粉末(145.5mg，95％收率，含有～1.5eq.TFA)。
MS(ES+)442.δH(d6DMSO)3.0-3.1(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，7.3-7.4(2H，br s)，7.5(1H，m)，7.6(1H，m)，7.8-8.1(5H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.7-8.9(3H，m)，9.4(1H，s)，10.5(1H，s).
借助基本上與實(shí)施例18或25所述相似的方法制備多種其他式V化合物。這些化合物的鑒別數(shù)據(jù)總結(jié)在下表15中，包括HPLC、LC/MS(觀測)和1H NMR數(shù)據(jù)。
1H NMR數(shù)據(jù)總結(jié)在下表15中，其中除非另有指示，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)一致?；衔锞幪?hào)對(duì)應(yīng)于列在表5中的化合物編號(hào)。
表15.所選擇的式V化合物的鑒別數(shù)據(jù)


















實(shí)施例26

噻吩-3-羧酸甲氧基甲基酰胺將噻吩-3-羧酸(10g，78mmol)溶于氯仿(500mL)，用亞硫酰氯(6.83mL，93.6mmol)處理，加熱至回流達(dá)2小時(shí)。然后將該溶液借助套管插入加入到Weinreb胺(11.4g，117mmol)與三乙胺(30mL，210.6mmol)的氯仿(100mL)溶液中。然后將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。在真空中減少溶劑至100ml，用水(150mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。所得橙色的油經(jīng)過真空蒸餾純化(150℃，5mbar)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油(8.50g，64％)。
MS(ES+)172.δH(d6DMSO)3.25(3H，s)，3.64(3H，s)，7.43(1H，d)，7.56(1H，d)，8.25(1H，s).
實(shí)施例27 4-甲基-1-噻吩-3-基-戊烷-1-酮在氮?dú)夥障拢瑢㈡V粉(1.49g，61.3mmol)加入到無水二乙醚(100mL)中。加入一粒碘晶體(催化性)，繼之以1-溴-3-甲基丁烷(6.3mL，52.6mmol)。在30℃下聲波處理引發(fā)反應(yīng)，自發(fā)至回流。一旦放熱反應(yīng)平息，將混合物借助套管插入加入到噻吩-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(7.50g，43.8mmol)的無水二乙醚(10mL)溶液中。一旦加入完全，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨洗滌(2×150mL)，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮。粗的黃色油經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為無色的油(1.55g，19％)。
δH(d6DMSO)0.88(6H，d)，1.49(2H，q)，1.56(1H，m)，2.90(2H，t)，7.49(1H，d)，7.59(1H，d)，8.50(1H，s).
實(shí)施例28 (4-甲基-1-噻吩-3-基-亞戊基氨基氧基)-乙酸在氮?dú)夥障拢瑢?-甲基-1-噻吩-3-基-戊烷-1-酮(324mg，1.78mmol)溶于無水甲醇(20mL)，用羧基甲氧基胺半鹽酸鹽(194mg，1.78mmol)和氫氧化鈉(35mg，0.89mmol)處理，在室溫下攪拌4小時(shí)。然后在真空中除去溶劑，所得油用己烷研制，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(307mg，67％)。
MS(ES+)25.δH(d6DMSO)1.00(6H，d)，1.45(2H q)，1.63(1H，m)，2.75(2H，t)，4.65(2H，s)，7.39(1H，d)，7.60(1H，d)，7.86(1H，s)，12.70(1H，s).
實(shí)施例29 7.7-二甲基-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮將(4-甲基-1-噻吩-3-基-亞戊基氨基氧基)-乙酸(2.17g，8.5mmol)加入到0.1M氫氧化鈉溶液(93.5mL)中，加熱至回流。滴加過硫酸鉀(3.45g，12.75mmol)的水(10mL)溶液，繼續(xù)加熱。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物用無水二乙醚(100mL)萃取。然后將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮。所得油經(jīng)過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為無色的油(196mg，13％)。MS(ES+)18.δH(d6DMSO)1.42(6H，s)，2.03(2H，t)，2.60(2H，t)，7.22(1H，d)，7.42(1H，d).
實(shí)施例30 3-(6，6-二甲基-5，6-二氫噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯磺酰胺將7，7-二甲基-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(196mg，1.09mmol)溶于DME(5mL)，用Brederick試劑(336μl，1.63mmol)處理，加熱至回流達(dá)12小時(shí)。然后在真空中除去溶劑，得到橙色固體，用戊烷研制，得到烯胺酮，為黃色固體(141mg，55％)。MS(ES+)236.2.δH(d6DMSO)0.80-0.88(6H，m)，2.87(2H，s)，3.08(6H，s)，7.19(1H，d)，7.28(1H，d)，7.48(1H，s).
將3-胍基-苯磺酰胺鹽酸鹽(225mg，0.9mmol)溶于DMA(10mL)，用碳酸鉀(62mg，0.45mmol)處理，加熱至50℃達(dá)10分鐘。加入5-二甲氨基亞甲基-7，7-二甲基-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(141mg，0.6mmol)，將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)12小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，用水洗滌(2×100mL)，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到橙色的油。首先經(jīng)過快速色譜純化，然后經(jīng)過反相制備型HPLC純化[Waters Delta-Pak C18，15μM，100A柱，梯度10％-100％B(溶劑A水；溶劑BCH3CN)歷經(jīng)10分鐘，流速25mL/min]，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(22mg，9％)。
MS(ES+)385.2.δH(d6DMSO)1.30(6H，s)，2.85(2H，s)，7.30(2H，s)，7.36(1H，d)，7.45(1H，t)，7.53(1H，d)，7.66(1H，d)，7.77(1H，d)，8.39(1H，s)，8.78(1H，s)，9.90(1H，s).
實(shí)施例31 3-(8-羥基-5，6-二氫-喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺將2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-環(huán)己-2-烯酮(6.9g，30.48mmol)在無水甲苯(50mL)中的混合物用Bredereck試劑(9.44mL，45.72mmol)處理，在115℃下攪拌24小時(shí)。在減壓下濃縮混合物，得到2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6-二甲氨基亞甲基-環(huán)己-2-烯酮，為半固體褐色殘余物，直接用于下一步。
將粗的2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6-二甲氨基亞甲基-環(huán)己-2-烯酮在DMA(75mL)中用3-胍基-苯磺酰胺鹽酸鹽(7.79g，31.09mmol)和碳酸鉀(2.13g，15.54mmol)處理，將活活起在110℃下攪拌20小時(shí)。在高真空下蒸發(fā)混合物，用二氯甲烷(100mL)研制，得到暗黃色沉淀。過濾沉淀，在真空中濃縮母液，經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到3-(8-羥基-5，6-二氫喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺，為黃色固體(0.63g，6.5％)。
MS(ES+)319，(ES-)317.δH(d6DMSO)2.04-2.12(2H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.84-2.90(2H，m)，7.33(2H，s)，7.43(1H，d)，7.48(1H，t)，8.16(1H，d)，8.25(1H，s)，8.78(1H，s)，10.25(1H，s).
實(shí)施例32
3-(2-甲基-4，5-二氫-3-硫雜-1，7，9-三氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基氨基)-苯磺酰胺將3-(8-羥基-5，6-二氫-喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(100mg，0.314mmol)的氯仿(1mL)溶液用溴(32μl，0.628mmol)的氯仿(1mL)溶液處理，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，得到不溶性黑色殘余物。潷析溶劑，殘余物用硫代乙酰胺(47mg，0.6mmol)的乙醇(3mL)溶液處理。將混合物在80℃下攪拌3小時(shí)，過濾，得到黑色固體(75mg)。將固體溶于DMSO，經(jīng)過反相制備型HPLC純化[Waters Delta-Pak C18，15μM，100A柱，梯度10％-100％B(溶劑A0.05％TFA水溶液；溶劑BCH3CN)歷經(jīng)10分鐘，流速25mL/min]，得到黃色固體(6.9mg)，進(jìn)一步經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.9mg)，為淡黃色固體。MS(ES+)374，(ES-)372.δH(CD3OD)2.78(3H，s)，3.01-3.07(2H，m)，3.10-3.16(2H，m)，7.46(1H，t)，7.53(1H，d)，7.65(2H，s，partially exchanged)，7.83(1H，d)，8.27(1H，s)，8.48(1H，s).
實(shí)施例33 3-(2-甲基-4，5-二氫-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-8-基氨基)-苯磺酰胺將鈉(76mg，3.33mmol)在二乙醚(6mL)中用甲酸乙酯(0.146mL，1.80mmol)和2-甲基-5，6-二氫-4H-苯并噻唑-7-酮(0.251g，1.50mmol)處理。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入乙醇(0.193mL，3.30mmol)。除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后在真空中除去溶劑，所得粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
將上述產(chǎn)物溶于無水DMA(5mL)，用3-胍基-苯磺酰胺-氯化氫(384mg，1.53mmol)和粉碎的碳酸鉀(106mg，0.77mmol)處理。將混合物加熱至120℃，同時(shí)劇烈攪拌12小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(20mL)萃取，用水洗滌(2×20mL)，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。首先經(jīng)過快速色譜純化，然后經(jīng)過反相制備型HPLC純化[WatersDelta-Pak C18，15μM，100A柱，梯度10％-100％B(溶劑A0.05％TFA水溶液；溶劑BCH3CN)歷經(jīng)10分鐘，流速25mL/min]，得到標(biāo)題化合物(20mg)，為黃色粉末。MS(ES+)374，(ES-)372.δH(d6DMSO)2.73(3H，s)，3.00(4H，m)，7.31(2H，s)，7.38(1H，s)，7.46(1H，t)，7.89(1H，d)，8.36(1H，s)，8.41(1H，s)，9.91(1H，s).
借助基本上與實(shí)施例33所述相似的方法制備多種其他式III化合物。這些化合物的鑒別數(shù)據(jù)總結(jié)在下表16中，包括HPLC、LC/MS(觀測)和1H NMR數(shù)據(jù)。
1H NMR數(shù)據(jù)總結(jié)在下表16中，其中除非另有指示，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)一致?；衔锞幪?hào)對(duì)應(yīng)于列在表3中的化合物編號(hào)。
表16.所選擇的式III化合物的鑒別數(shù)據(jù)


實(shí)施例34

7-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-羧酸乙基酯將2-溴-環(huán)己烷-1，3-二酮(3.84g，20.10mmol)與硫代草氨酸乙酯(1.339g，10.05mmol)在吡啶(20mL)中的混合物在50℃下加熱過夜。在真空中濃縮粗反應(yīng)混合物，溶于二氯甲烷，用水和鹽水洗滌。將有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用EtOAc∶己烷(30∶70)洗脫，得到標(biāo)題化合物，收率20％(0.45g)。
MS(ES+)226.δH(CDCl3)1.47(3H，t)，2.28(2H，quint.)，2.71(2H，t)，3.18(2H，t)，4.53(2H，q).
實(shí)施例35 8-(3-氨磺?；?苯基氨基)-4，5-二氫-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羧酸乙基酯向7-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-羧酸乙基酯(0.1128g，0.50mmol)加入DMF/DMA溶液(3mL)，使混合物在氮下回流1小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，所得粗產(chǎn)物(6-二甲氨基亞甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-2-羧酸乙基酯)無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。將上述產(chǎn)物溶于無水DMA(3mL)，用3-胍基-苯磺酰胺-氯化氫(128mg，0.51mmol)和粉碎的碳酸鉀(35mg，0.26mmol)處理。將混合物加熱至120℃，同時(shí)劇烈攪拌12小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋。將所得固體過濾，用更多的水、少量iPrOH和Et2O沖洗。粗的固體經(jīng)過硅膠純化，得到標(biāo)題化合物，為褐色固體，收率24％(52mg)。
MS(ES+)432，(ES-)430.δH(d6DMSO)1.36(3H，t)，3.05(2H，t)，3.17(2H，t)，4.42(2H，q)，7.33(2H，s)，7.41(1H，d)，7.50(1H，t)，7.89(1H，d)，8.43(1H，t)，8.52(1H，s)，10.04(1H，s).
實(shí)施例36 8-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羧酸乙基酯使8-(3-氨磺?；?苯基氨基)-4，5-二氫-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羧酸乙基酯(609mg，1.41mmol)與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(480mg，2.12mmol)的無水1，4-二烷(30mL)懸液在氮下回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾DDQ殘余物。在真空中濃縮母液，所得粗殘余物在EtOAc、MeOH與DCM的混合物中研制。過濾所得固體，得到523mg(86％收率)標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(ES+)430，(ES-)428.δH(d6DMSO)1.42(3H，t)，4.51(2H，q)，7.37(2H，s)，7.52(1H，d)，7.60(1H，t)，8.09(1H，d)，8.14(2H，s)，8.70(1H，s)，9.55(1H，s)，10.59(1H，s).
實(shí)施例37 8-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羧酸將8-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羧酸乙基酯(494mg，1.15mmol)懸浮在EtOH(30mL)與1N氫氧化鈉(20mL)的混合物中。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。在真空中除去EtOH，殘余粗混合物用1N HCl(20mL)中和。過濾所得固體，在真空下干燥，得到0.473g褐色固體。MS(ES+)402，(ES-)400.δH(d6DMSO)7.37(2H，s)，7.50(1H，d)，7.60(1H，t)，8.06(2H，s)，8.16(1H，d)，8.62(1H，s)，9.50(1H，s)，10.52(1H，s)，14.80(1H，br s).
實(shí)施例38 {1-[8-(3-氨磺?；?苯基氨基)-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯將二異丙基乙胺(68μl，0.39mmol)加入到8-(3-氨磺?；?苯基氨基)-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羧酸(78mg，0.19mmol)、3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(36.2mg，0.19mmol)與PyBrop(91mg，0.19mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)，重新溶于異丙醇(～10mL)，加入水(～5mL)。過濾分離所生成的沉淀，用水(1×5mL)、稀NaHSO4(1×5mL)、水(1×5mL)、飽和Na2CO3(1×5mL)、水(1×5mL)、異丙醇(1×5mL)、二乙醚(4×5mL)洗滌，得到黃色粉末(87mg，80％收率)。MS(ES+)570，(ES-)568。
實(shí)施例39 3-[2-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-8-基氨基]-苯磺酰胺將三氟乙酸(1mL)加入到{1-[8-(3-氨磺?；?苯基氨基)-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(87mg，0.15mmol)的二氯甲烷(1mL)懸液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓下濃縮溶液，殘余物經(jīng)過反相制備型HPLC純化[WatersDelta-Pak C18，15μM，100A柱，梯度10％-100％B(溶劑A0.05％TFA水溶液；溶劑BCH3CN)歷經(jīng)10分鐘，流速25mL/min]，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS(ES+)470，(ES-)468.δH(d6DMSO)2.0-2.5(4H，m)，3.70-4.05(3H，m)，4.31-4.44(2H，m)，7.37(2H，s)，7.52(1H，d)，7.60(1H，t)，8.02-8.13(6H，m)，8.69(1H，s)，9.55(1H，d)，10.57(1H，s).
借助基本上與實(shí)施例38和39所述相似的方法制備多種其他式V化合物。這些化合物的鑒別數(shù)據(jù)總結(jié)在下表17中，包括HPLC、LC/MS(觀測)和1H NMR數(shù)據(jù)。
1H NMR數(shù)據(jù)總結(jié)在下表17中，其中除非另有指示，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)與結(jié)構(gòu)一致?；衔锞幪?hào)對(duì)應(yīng)于列在表5中的化合物編號(hào)。
表17.所選擇的式V化合物的鑒別數(shù)據(jù)

實(shí)施例40

2-二甲氨基亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二酮將環(huán)己烷-1，3-二酮(2.24g，0.02mol)與DMF-DMA(11.9g，0.1mol)的MeCN溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。在減壓下除去溶劑，產(chǎn)物無需純化即可用于下一步。
1-甲基-1，3a，5，6，7，7a-六氫-吲唑-4-酮將甲基肼(0.046g，0.01mol)與2-二甲氨基亞甲基-環(huán)己烷-1，3-二酮(1.67g，0.01mol)的MeOH溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在50℃下攪拌1小時(shí)。粗產(chǎn)物的NMR表明反應(yīng)已完成。處理將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠過濾，得到1.03g純產(chǎn)物，收率為69％。
5-羥基亞甲基-1-甲基-1，3a，5，6，7，7a-六氫-吲唑-4-酮向1-甲基-1，3a，5，6，7，7a-六氫-吲唑-4-酮(1.03g，0.00686mol)的MeCN溶液加入Bredereck試劑(1.79g，0.010mol)，將混合物在75℃下攪拌2小時(shí)。薄層色譜表明原料是主要組分，因此加入3當(dāng)量DMF-DMA，將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物直接用于下一步。
3-(7-甲基-5，7-二氫-6H-吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯酚向粗的5-羥基亞甲基-1-甲基-1，3a，5，6，7，7a-六氫-吲唑-4-酮的DMF溶液加入10eq N-(3-羥基-苯基)-胍，將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌過夜，LC/MS表明兩個(gè)峰之一是所需產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物的DMF溶液直接注入制備型HPLC，僅純化一部分產(chǎn)物混合物。
實(shí)施例41 5-二甲氨基亞甲基-6，7-二氫-5H-苯并[1，2，5]二唑-4-酮將4，5，6，7-四氫-2，1，3-苯并二唑-4-酮(1g，0.00725mol)與Bredereck試劑(1.89g，0.0109mol)的THF溶液在室溫下攪拌2天。將結(jié)晶性沉淀過濾，用THF洗滌，干燥，得到0.8g所需產(chǎn)物，收率為57％。
3-(4，5-二氫-2-氧雜-1，3，7，9-四氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-8-基氨基)-苯酚將5-二甲氨基亞甲基-6，7-二氫-5H-苯并[1，2，5]二唑-4-酮(0.1g，0.00052mol)與3當(dāng)量N-(3-羥基-苯基)-胍的DMF溶液在110℃下攪拌過夜，將DMF反應(yīng)溶液直接注入制備型HPLC，純化終產(chǎn)物。
實(shí)施例42 3-二甲氨基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲腈在密封的試管中，將3-甲硫基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲腈(0.446g)與二甲胺(過量)的THF溶液在80℃下加熱10天。經(jīng)過水性處理和色譜純化，得到0.2g 3-二甲氨基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲腈(45％)。
3-(3-氰基-1-二甲氨基-4，5-二氫-2-硫雜-7，9-二氮雜-環(huán)戊二烯并-[a]萘-8-基氨基)-苯磺酰胺1.使3-二甲氨基-4-氧代-4，5，6，7-四氫-苯并[c]噻吩-1-甲腈(0.2g，0.9mmol)與過量DMF-DMA的MeCN溶液回流過夜。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物無需純化即可用于下一步。
2.將粗的烯胺酮與3-胍基-苯磺酰胺一起在DMF中、在120℃下加熱過夜。水性處理后，產(chǎn)物經(jīng)過制備型HPLC純化。
實(shí)施例43其中X是-CH2CH2-、n是0、Cy1是可選被取代的苯基的化合物的示范合成
2-二甲氨基亞甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(57)將3，4-二氫-2H-萘-1-酮的MeCN溶液和20eq.DMF-DMA在90℃下攪拌過夜。薄層色譜表明幾乎沒有所需產(chǎn)物，因此加入1.2當(dāng)量Bredereck試劑，將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化即可用于下一步。
(5，6-二氫-苯并[h]喹唑啉-2-基)-苯基-胺(58)將2-二甲氨基亞甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(100mg)與3eq.N-苯基-胍的5mL DMF溶液在110℃下攪拌過夜，將DMF反應(yīng)溶液直接注入制備型HPLC，純化產(chǎn)物。
生物學(xué)實(shí)施例實(shí)施例1Aurora-2抑制作用測定法利用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)酶測定法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)針對(duì)其抑制Aurora-2的能力篩選化合物。測定是在100mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶與10μg/mL乳酸脫氫酶的混合物中進(jìn)行的。測定中的最終底物濃度為400μM ATP(Sigma Chemicals)和570μM肽(Kemptide，American Peptide，Sunnyvale，CA)。測定是在30℃下、在40nM Aurora-2的存在下進(jìn)行的。
制備測定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，Aurora-2和有關(guān)供試化合物除外。將55μl儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2μl DMSO儲(chǔ)備溶液(通常開始于7.5μM的最終濃度)。將平板在30℃下預(yù)溫育10分鐘，加入10μl Aurora-2引發(fā)反應(yīng)。歷經(jīng)10分鐘時(shí)間利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板讀數(shù)器測定初始反應(yīng)速率。利用Prism軟件包(GraphPad Prismversion 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)，從非線性回歸分析計(jì)算IC50和Ki數(shù)據(jù)。
利用上述測定方法顯示本發(fā)明化合物抑制Aurora-2。一般而言，本發(fā)明化合物就Aurora-2的抑制而言是有效的。
實(shí)施例2CDK-2抑制作用測定法利用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)酶測定法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)針對(duì)其抑制Cdk2/細(xì)胞周期蛋白A的能力篩選化合物。測定是在25mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.5mM DTT、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶與10μg/mL乳酸脫氫酶的混合物中進(jìn)行的。測定中的最終底物濃度為500μM ATP(Sigma Chemicals)和150μM肽(組蛋白H1，Upstate Biotechnology，UK)。測定是在30℃下、在9nM Cdk2/細(xì)胞周期蛋白A的存在下進(jìn)行的。
制備測定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將60μl儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2μl DMSO儲(chǔ)備溶液(通常開始于7.5μM的最終濃度)。將平板在30℃下預(yù)溫育10分鐘，加入5μl ATP引發(fā)反應(yīng)。歷經(jīng)10分鐘時(shí)間利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板讀數(shù)器測定初始反應(yīng)速率。利用Prism軟件包(GraphPad Prismversion 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)，從非線性回歸分析計(jì)算IC50和Ki數(shù)據(jù)。
利用上述測定方法顯示本發(fā)明化合物抑制CDK-2。一般而言，本發(fā)明化合物就CDK-2的抑制而言是有效的。
實(shí)施例3c-KIT抑制作用測定法利用放射濾器-結(jié)合測定法針對(duì)其抑制c-KIT活性的能力篩選化合物。本測定法監(jiān)測33P向底物poly(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)的結(jié)合。反應(yīng)是在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mMDTT、0.01％BSA和2.5％DMSO的溶液中進(jìn)行的。測定中的最終底物濃度為700μM ATP和0.5mg/mL pE4Y(二者均來自Sigma Chemicals，StLouis，MO)?；衔锏淖罱K濃度一般在0.01與5μM之間。通常，從10mM供試化合物的DMSO儲(chǔ)備溶液制備系列稀釋液，進(jìn)行12點(diǎn)滴定。反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行的。
制備兩種測定溶液。溶液1含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mMMgCl2、25mM NaCl、1mg/mL pE4Y和1.4mM ATP(每一反應(yīng)含有0.5μCi[γ-33P]ATP)。溶液2含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mMNaCl、2mM DTT、0.02％BSA和25nM c-KIT。在96孔平板中混合33μL溶液1和1.65μL供試化合物。用33μL溶液2引發(fā)反應(yīng)。在室溫下溫育20分鐘后，用含有0.2mM ATP的50μL 10％TCA終止反應(yīng)。然后借助來自TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester 9600將全部反應(yīng)體積轉(zhuǎn)移至過濾平板，用5％TCA洗滌。借助Packard TopCount Microplate閃爍計(jì)數(shù)器(Meriden，CT)分析向pE4Y結(jié)合的33P量。利用Prism軟件分析數(shù)據(jù)，得到IC50或Ki。
一般而言，本發(fā)明化合物就c-KIT的抑制而言是有效的。
實(shí)施例4cMET-2抑制作用測定法利用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)酶測定法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)針對(duì)其抑制cMet激酶活性的能力篩選化合物。反應(yīng)是在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTT和1.5％DMSO的溶液中進(jìn)行的。測定中的最終底物濃度為200μM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和10μM polyGluTyr(SigmaChemicals Company，St Louis)。反應(yīng)是在30℃下、在80nM cMet的存在下進(jìn)行的。偶聯(lián)酶系統(tǒng)組分的最終濃度為2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶和10μg/mL乳酸脫氫酶。
制備測定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和本發(fā)明供試化合物除外。將測定儲(chǔ)備緩沖溶液(175μL)在96孔平板中與5μL本發(fā)明供試化合物在30℃下溫育10分鐘，最終濃度為0.006μM至12.5μM。通常，在子板中(從10mM化合物儲(chǔ)備溶液)用DMSO制備本發(fā)明供試化合物的系列稀釋液，進(jìn)行12點(diǎn)滴定。加入20μL ATP引發(fā)反應(yīng)(最終濃度200μM)。在30℃下歷經(jīng)10分鐘利用Molecular DevicesSpectramax平板讀數(shù)器(Sunnyvale，CA)獲得反應(yīng)速率。從速率數(shù)據(jù)測定Ki值，為抑制劑濃度的函數(shù)。
利用上述測定方法顯示本發(fā)明化合物抑制cMet。一般而言，本發(fā)明化合物就cMet的抑制而言是有效的。
實(shí)施例5ERK抑制作用測定法利用分光光度偶聯(lián)酶測定法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)針對(duì)其抑制ERK2的能力篩選化合物。本測定法中，在含有10mMMgCl2、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200μM NADH、150μg/mL丙酮酸激酶、50μg/mL乳酸脫氫酶200μM erktide肽的0.1M HEPES緩沖液(pH 7.5)中，將固定濃度活化ERK2(10nM)與不同濃度本發(fā)明化合物的DMSO(2.5％)溶液在30℃下溫育10分鐘。加入65μM ATP引發(fā)反應(yīng)。在340nM下監(jiān)測吸光度的降低速率。從速率數(shù)據(jù)測定Ki值，為抑制劑濃度的函數(shù)。
一般而言，本發(fā)明化合物就ERK-2的抑制而言是有效的。
實(shí)施例6FLT-3抑制作用測定法利用放射濾器-結(jié)合測定法針對(duì)其抑制FLT-3活性的能力篩選化合物。本測定法監(jiān)測33P向底物poly(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)的結(jié)合。反應(yīng)是在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mMDTT、0.01％BSA和2.5％DMSO的溶液中進(jìn)行的。測定中的最終底物濃度為90μM ATP和0.5mg/mL pE4Y(二者均來自Sigma Chemicals，StLouis，MO)。本發(fā)明化合物的最終濃度一般在0.01與5μM之間。通常，從10mM供試化合物的DMSO儲(chǔ)備溶液制備系列稀釋液，進(jìn)行12點(diǎn)滴定。反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行的。
制備兩種測定溶液。溶液1含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mMMgCl2、25mM NaCl、1mg/mL pE4Y和180μM ATP(每一反應(yīng)含有0.3μCi[γ-33P]ATP)。溶液2含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mMNaCl、2mM DTT、0.02％BSA和3nM FLT-3。在96孔平板中混合50μL溶液1和2.5mL本發(fā)明化合物。用溶液2引發(fā)反應(yīng)。在室溫下溫育20分鐘后，用含有0.4mM ATP的50μL 20％TCA終止反應(yīng)。然后借助來自TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester 9600將全部反應(yīng)體積轉(zhuǎn)移至過濾平板，用5％TCA洗滌。借助Packard Top Count Microplate閃爍計(jì)數(shù)器(Meriden，CT)分析向pE4Y結(jié)合的33P量。利用Prism軟件分析數(shù)據(jù)，得到IC50或Ki。
利用上述測定方法顯示本發(fā)明化合物抑制FLT-3。一般而言，本發(fā)明化合物就FLT-3的抑制而言是有效的。
實(shí)施例7GSK-3抑制作用測定法利用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)酶測定法(Fox等人，Protein Sci(1998)7，2249)針對(duì)其抑制GSK-3β的能力篩選化合物。測定是在100mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶與10μg/mL乳酸脫氫酶的混合物中進(jìn)行的。測定中的最終底物濃度為60μM ATP(Sigma Chemicals)和300μM肽(HSSPHQS(PO3H2)EDEEE，American Peptide，Sunnyvale，CA)。測定是在30℃下、在35nM GSK-3β的存在下進(jìn)行的。
制備測定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將60μl儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2μl DMSO儲(chǔ)備溶液(通常開始于7.5μM的最終濃度)。將平板在30℃下預(yù)溫育10分鐘，加入5μl ATP引發(fā)反應(yīng)。歷經(jīng)10分鐘時(shí)間利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板讀數(shù)器測定初始反應(yīng)速率。利用Prism軟件包(GraphPad Prismversion 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)，從非線性回歸分析計(jì)算IC50和Ki數(shù)據(jù)。
一般而言，本發(fā)明化合物就GSK-3的抑制而言是有效的。
實(shí)施例8JAK抑制作用測定法方法A按照下列方式，利用G.R.Brown等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，575-579所述方法，針對(duì)其抑制JAK活性的能力篩選本發(fā)明化合物。向先在4℃下涂以Poly(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1、再用磷酸鹽緩沖鹽水0.05％和吐溫(PBST)洗滌的Maxisorb平板中，加入2μM ATP、5mM MgCl2和本發(fā)明化合物的DMSO溶液。用JAK酶開始反應(yīng)，將平板在30℃下溫育60分鐘。然后將平板用PBST洗滌，加入100μl HRP-綴合4G10抗體，將平板在30℃下溫育90分鐘。將平板再次用PBST洗滌，加入100μl TMB溶液，將平板在30℃下溫育另外30分鐘。加入硫酸(100μl 1M溶液)以終止反應(yīng)，在450nm下讀取平板，獲得分析光密度，以測定IC50值和Ki值。
方法BJAK-3測定組分“激酶緩沖液”100mM HEPES pH 7.4；1mM DTT；10mM MgCl2；25mMNaCl；0.01％；BSA。
1nM JAK3(酶)1μM poly(Glu)4Tyr(底物)5μM ATP(底物，200μCi/μmol ATP)工藝向96孔聚碳酸酯平板的每孔加入1.5μl候選JAK3抑制劑以及含有2μM poly(Glu)4Tyr和10μM ATP的50μl激酶緩沖液。然后混合，加入50μl含有2nM JAK-3酶的激酶緩沖液開始反應(yīng)。在室溫(25℃)下20分鐘后，用也含有0.4mM ATP的50μl 20％三氯乙酸(TCA)終止反應(yīng)。然后利用TomTek細(xì)胞收獲器將每孔全部內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至96孔玻璃纖維過濾平板。洗滌后，加入60μl閃爍流體，在Perkin Elmer TopCount上檢測33P結(jié)合。
JAK-2測定法同上，最終poly(Glu)4Tyr濃度為15μM，最終ATP濃度為12μM。
一般而言，本發(fā)明化合物就JAK(特別是JAK-3)的抑制而言是有效的。
實(shí)施例9SRC抑制作用測定法利用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)酶測定法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)針對(duì)其抑制SRC的能力篩選化合物。測定是在25mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、2.2mM DTT、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶與10μg/mL乳酸脫氫酶的混合物中進(jìn)行的。測定中的最終底物濃度為100μM ATP(Sigma Chemicals)和0.28mg/mL肽(poly4GluTyr，Sigma Chemicals)。測定是在30℃下、在25nM Src的存在下進(jìn)行的。
制備測定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，肽和有關(guān)供試化合物除外。將60μl儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2μl DMSO儲(chǔ)備溶液(通常開始于7.5μM的最終濃度)。將平板在30℃下預(yù)溫育10分鐘，加入5μl肽引發(fā)反應(yīng)。歷經(jīng)10分鐘時(shí)間利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板讀數(shù)器測定初始反應(yīng)速率。利用Prism軟件包(GraphPad Prism version3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，從非線性回歸分析計(jì)算IC50和Ki數(shù)據(jù)。
一般而言，本發(fā)明化合物就SRC的抑制而言是有效的。
實(shí)施例10LCK抑制作用測定法測定化合物是否為從牛胸腺純化的lck激酶(UpstateBiotechnology，cat.no.14-106)的抑制劑。在33P從ATP結(jié)合到隨機(jī)poly Glu-Tyr聚合物底物組成Glu∶Tyr＝4∶1(Sigma，cat.no.P-0275)的酪氨酸中之后，監(jiān)測Lck激酶活性。下面是測定組分的最終濃度0.05M HEPES，pH 7.6，10mM MgCl2，2mM DTT，0.25mg/mL BSA，10μM ATP(1-2μCi33P-ATP每一反應(yīng))，5mg/mL poly Glu-Tyr和1-2單位lck激酶。在典型的測定中，預(yù)先混合除ATP以外的所有反應(yīng)組分，等量分配至測定平板小孔中。向小孔加入抑制劑的DMSO溶液，得到2.5％的最終DMSO濃度。將測定平板在30℃下溫育10分鐘，然后用33P-ATP引發(fā)反應(yīng)。反應(yīng)20分鐘后，用含有20mM Na3PO4的150μl 10％三氯乙酸(TCA)猝滅反應(yīng)。然后將經(jīng)過猝滅的樣品轉(zhuǎn)移至安裝在過濾平板真空歧管上的96孔過濾平板(Whatman，UNI-Filter GF/F GlassFiber Filter，cat no.7700-3310)。將過濾平板用含有20mM Na3PO4的10％TCA洗滌4次，然后用甲醇洗滌4次。然后向每孔加入200μl閃爍流體。將平板密封，在TopCount閃爍計(jì)數(shù)器上量化與濾器締合的放射性量。
一般而言，本發(fā)明化合物就LCK的抑制而言是有效的。
實(shí)施例11SYK抑制作用測定法利用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)酶測定法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)針對(duì)其抑制Syk的能力篩選化合物。測定是在100mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、2mM DTT、25mM NaCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶與10μg/mL乳酸脫氫酶的混合物中進(jìn)行的。測定中的最終底物濃度為100μM ATP(Sigma Chemicals)和20μM肽(poly 4GluTyr，Sigma Chemicals)。測定是在30℃下、在20nM Syk的存在下進(jìn)行的。
制備測定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，Syk酶和有關(guān)供試化合物除外。將55μl儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2μl DMSO儲(chǔ)備溶液(通常開始于7.5μM的最終濃度)。將平板在30℃下預(yù)溫育10分鐘，加入10μl Syk酶引發(fā)反應(yīng)。歷經(jīng)10分鐘時(shí)間利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板讀數(shù)器測定初始反應(yīng)速率。利用Prism軟件包(GraphPad Prismversion 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)，從非線性回歸分析計(jì)算IC50和Ki數(shù)據(jù)。
一般而言，本發(fā)明化合物就SYK的抑制而言是有效的。
實(shí)施例12ITK抑制作用測定法利用放射性、分光光度或Alphascreen測定法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物是否為人Itk激酶抑制劑。
Itk抑制作用測定法放射性測定(方法A)測定是在100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01％BSA與1mM DTT的混合物中進(jìn)行的。最終底物濃度為15μM[γ-33P]ATP(400μCi33P ATP/μmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/SigmaChemicals)和2μM肽(SAM68蛋白Δ332-443)。測定是在25℃下、在30nM Itk的存在下進(jìn)行的。制備測定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將50μl儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的1.5μl DMSO儲(chǔ)備溶液(通常開始于15μM的最終濃度，2倍系列稀釋)，一式兩份(最終DMSO濃度1.5％)。將平板在25℃下預(yù)溫育10分鐘，加入50μl[γ-33P]ATP引發(fā)反應(yīng)(最終濃度15μM)。
10分鐘后加入50μl TCA/ATP混合物(20％TCA，0.4mM ATP)終止反應(yīng)。將Unifilter GF/C 96孔平板(Perkin Elmer Life Sciences，Cat no.6005174)用50μl Milli Q水預(yù)處理，然后加入全部反應(yīng)混合物(150μl)。將平板用200μl Milli Q水洗滌，繼之以200μl TCA/ATP混合物(5％TCA，1mM ATP)。這種洗滌循環(huán)重復(fù)另外2次。干燥后，向小孔加入30μl Optiphase‘SuperMix’液體閃爍雞尾酒試劑(PerkinElmer)，然后閃爍計(jì)數(shù)(1450 Microbeta Liquid ScintillationCounter，Wallac)。
利用Prism軟件包(GraphPad Prism version 3.0cx forMacintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，從初始速率數(shù)據(jù)的非線性回歸分析計(jì)算IC50數(shù)據(jù)。
Itk抑制作用測定法Alphascreen測定(方法B)測定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA與1mM DTT的混合物中進(jìn)行的。測定中的最終底物濃度為100μM ATP(SigmaChemicals)和2μM肽(生物素基化SAM68 Δ332-443)。測定是在25℃下、在10nM Itk的存在下進(jìn)行的。制備測定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將25μl儲(chǔ)備溶液置于96孔平板的每孔中，繼之以含有供試化合物系列稀釋液的1μl DMSO(通常開始于15μM的最終濃度)，一式兩份(最終DMSO濃度2％)。將平板在25℃下預(yù)溫育10分鐘，加入25μl ATP引發(fā)反應(yīng)(最終濃度100μM)。在用ATP引發(fā)之前，向含有測定儲(chǔ)備緩沖液和DMSO的對(duì)照小孔加入5μl 500mM EDTA，測定背景計(jì)數(shù)。30分鐘后稀釋225倍反應(yīng)混合物至含有50mM EDTA的MOPS緩沖液(20mM MOPS(pH 7.0)，1mMDTT，10mM MgCl2，0.1％BSA)，使肽的最終濃度為9nM。
按照廠商指導(dǎo)制備AlphaScreenTM試劑(AlphaScreenTM磷酸酪氨酸(P-Tyr-100)測定試劑盒，PerkinElmer catalogue number6760620C)。在柔和光照下，將20μl AlphaScreenTM試劑置于白色半?yún)^(qū)96孔平板(Corning Inc.-COSTAR 3693)每孔中，含有30μl終止的稀釋的激酶反應(yīng)物。將平板在暗處溫育60分鐘，然后在Fusion Alpha平板讀數(shù)器(PerkinElmer)上讀取。
除去全部數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均背景值后，利用Prism軟件包(GraphPadPrism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)從非線性回歸分析計(jì)算Ki(app)數(shù)據(jù)。
Itk抑制作用測定法分光光度測定(方法C)利用標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)酶測定法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)針對(duì)其抑制Itk的能力篩選化合物。
測定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA、1mM DTT、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶與10μg/mL乳酸脫氫酶的存在下進(jìn)行的。測定中的最終底物濃度為100μM ATP(Sigma Chemicals)和3μM肽(生物素基化SAM68 Δ332-443)。測定是在25℃下、100nM Itk的存在下進(jìn)行的。
制備測定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，ATP和有關(guān)供試化合物除外。將60μl儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2μl DMSO儲(chǔ)備溶液(通常開始于15μM的最終濃度)。將平板在25℃下預(yù)溫育10分鐘，加入5μl ATP引發(fā)反應(yīng)。歷經(jīng)10分鐘時(shí)間利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板讀數(shù)器測定初始反應(yīng)速率。利用Prism軟件包(GraphPad Prism version3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，從非線性回歸分析計(jì)算IC50和Ki數(shù)據(jù)。
一般而言，本發(fā)明化合物就Itk的抑制而言是有效的。優(yōu)選的化合物在放射性結(jié)合測定(方法A)中顯示低于1μM的IC50(I-1，I-2，I-3，I-4，I-5，I-6，I-7，I-8，I-9，I-10，I-11，I-12，I-13，I-14，I-15，I-17，I-18，I-19，I-20，I-21，I-23，I-24，I-25，I-27，1-28，I-29)。優(yōu)選的化合物在AlphaScreenTM測定(方法B)中顯示低于1μM的Ki(I-36，I-41，II-13，II-34，II-35，II-36，II-37，II-38，II-39，III-4，III-31，III-32，III-33，III-34，III-35，III-38，III-39，III-40，IV-4，V-4，V-36，V-37，V-38，V-39，V-40，V-41，V-42，V-43，V-44，V-45，V-46，V-47，V-48，V-49，V-50，V-51，V-52，V-54)。優(yōu)選的化合物在標(biāo)準(zhǔn)偶聯(lián)酶測定(方法C)中顯示低于1μM的Ki(V-55，V-56，V-58，V-59，V-60，V-61，V-63，V-67，V-68，V-69，V-70，V-71，V-72，V-73，V-74，V-76，V-77，V-78，V-79，V-80，V-81，V-82，V-83，V-84，V-85，V-86，V-87，V-88，V-89，V-90，V-91，V-92，V-93，V-94，V-95，V-96，V-97，V-98，V-100，V-101，V-102，V-103，V-104，V-105，V-106，V-107，V-108，V-109，V-110，V-111，V-112，V-113，V-114，V-115，V-116，V-117，V-118，V-119，V-120，V-121，V-122，V-125，V-127，V-129，V-130，V-131，V-132，V-133，V-134，V-135，V-136，V-137，V-138，V-139，V-140，V-141，V-142，V-143，V-144，V-145，V-146，V-147，V-148，V-149，V-150，V-151，V-152，V-153，V-154，V-155，V-156，V-157，V-159，V-162，V-165，V-166，V-167，V-170，V-172，V-173，V-175，V-176，V-177，V-178，V-179，V-180，V-182)。
實(shí)施例13BTK抑制作用測定法利用放射性或Alphascreen測定法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物是否為人Btk激酶抑制劑。
Btk抑制作用測定法放射性測定測定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA與1mM DTT的混合物中進(jìn)行的。測定中的最終底物濃度為50μM[γ-33P]ATP(200μCi33P ATP/μmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech，Amersham，UK/Sigma Chemicals)和2μM肽(SAM68 Δ332-443)。測定是在25℃下、在25nM Btk的存在下進(jìn)行的。
制備測定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，肽和有關(guān)供試化合物除外。將75μl儲(chǔ)備溶液置于96孔平板中，繼之以加入含有供試化合物系列稀釋液的2μl DMSO儲(chǔ)備溶液(通常開始于15μM的最終濃度)，一式兩份(最終DMSO濃度2％)。將平板在25℃下預(yù)溫育15分鐘，加入25μl肽引發(fā)反應(yīng)(最終濃度2μM)。在用肽引發(fā)之前，向含有測定儲(chǔ)備緩沖液和DMSO的對(duì)照小孔加入100μl 0.2M磷酸+0.01％吐溫，測定背景計(jì)數(shù)。
10分鐘后加入100μl 0.2M磷酸+0.01％吐溫，終止反應(yīng)。將96孔多篩選磷酸纖維素過濾平板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)用100μl 0.2M磷酸+0.01％吐溫20預(yù)處理，然后加入170μl終止測定混合物。將平板用4×200μl 0.2M磷酸+0.01％吐溫20洗滌。干燥后，向小孔加入30μl Optiphase‘SuperMix’液體閃爍雞尾酒試劑(PerkinElmer)，然后閃爍計(jì)數(shù)(1450 Microbeta Liquid ScintillationCounter，Wallac)。
除去全部數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均背景值后，利用Prism軟件包(GraphPadPrism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)從非線性回歸分析計(jì)算Ki(app)數(shù)據(jù)。
Btk抑制作用測定法Alphascreen測定測定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA與1mM DTT的混合物中進(jìn)行的。測定中的最終底物濃度為50μM ATP(SigmaChemicals)和2μM肽(生物素基化SAM68 Δ332-443)。測定是在25℃下、在25nM Btk的存在下進(jìn)行的。制備測定儲(chǔ)備緩沖溶液，其中含有全部上列試劑，肽和有關(guān)供試化合物除外。將37.5μl儲(chǔ)備溶液置于96孔平板的每孔中，繼之以含有供試化合物系列稀釋液的1μl DMSO(通常開始于15μM的最終濃度)，一式兩份(最終DMSO濃度2％)。將平板在25℃下預(yù)溫育15分鐘，加入12.5μl肽引發(fā)反應(yīng)(最終濃度2μM)。在用生物素-SAM68引發(fā)之前，向含有測定儲(chǔ)備緩沖液和DMSO的對(duì)照小孔加入5μl 500mM EDTA，測定背景計(jì)數(shù)。
30分鐘后稀釋225倍反應(yīng)混合物至含有50mM EDTA的MOPS緩沖液(20mM MOPS(pH 7.0)，1mM DTT，10mM MgCl2，0.1％BSA)，使肽的最終濃度為9nM。
按照廠商指導(dǎo)制備AlphaScreenTM試劑(AlphaScreenTM磷酸酪氨酸(P-Tyr-100)測定試劑盒，PerkinElmer catalogue number6760620C)。在柔和光照下，將20μl AlphaScreenTM試劑置于白色半?yún)^(qū)96孔平板(Corning Inc.-COSTAR 3693)每孔中，含有30μl終止的稀釋的激酶反應(yīng)物。將平板在暗處溫育60分鐘，然后在Fusion Alpha平板讀數(shù)器(PerkinElmer)上讀取。
除去全部數(shù)據(jù)點(diǎn)的平均背景值后，利用Prism軟件包(GraphPadPrism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)從非線性回歸分析計(jì)算Ki(app)數(shù)據(jù)。
一般而言，本發(fā)明化合物就Btk的抑制而言是有效的。
盡管我們已經(jīng)描述了本發(fā)明的大量實(shí)施方式，不過顯然可以改變我們的基本實(shí)例，以提供其他利用本發(fā)明化合物和方法的實(shí)施方式。因此，將被領(lǐng)會(huì)的是，本發(fā)明的范圍受權(quán)利要求而非由上述實(shí)施例代表的具體實(shí)施方式
的限制。
權(quán)利要求
1.式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是可選被取代的C1-C3亞烷基鏈，其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CONR′、NR′CO、SO、SO2、NR′SO2、SO2NR′、O、S或NR′代替；R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中由R1和R2一起構(gòu)成的環(huán)和X的C1-C3亞烷基鏈各自可選地和獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被y次出現(xiàn)的-WRy取代，其中y是0-5；且其中由R1和R2一起構(gòu)成的環(huán)的一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子可選地被-R3取代；每次出現(xiàn)的W獨(dú)立地是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Ry獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-WRy是＝O、＝S或＝NR′；T是CHR′、CH2CH(R′)、-S(＝O)2或C(＝O)；n是0或1；Cy1是3-7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-10元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中Cy1可選地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被x次獨(dú)立出現(xiàn)的-QRx取代；其中x是0-5；并且在一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子上被-R4取代；其中Q是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；而每次出現(xiàn)的Rx獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2、CF3、或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′；每次出現(xiàn)的R3和R4獨(dú)立地是R′、-COR′、-CO2(C1-C6脂族基團(tuán))、-CON(R′)2或-SO2R′；每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自氫或可選被取代的C1-C6脂族基團(tuán)；且每次出現(xiàn)的R′獨(dú)立地選自氫或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8脂族基團(tuán)、C6-C10芳基、具有5-10個(gè)環(huán)原子的雜芳基環(huán)或具有3-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)，或者其中R和R′與它們所鍵合的原子一起、或者兩次出現(xiàn)的R′與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；而虛線代表單鍵或雙鍵，只要化合價(jià)允許；其條件是a)若n是0，Cy1是可選被取代的芳基或雜芳基，且X是-(C(R)2)2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、-CH2-N(R)-、-N(R)-CH2-、-CH2SO-、-SOCH2-，其中R是氫或C1-C4烷基，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成可選被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代基、CONR2、CO2R、稠合苯基、NO2或三氟甲基取代的苯基環(huán)；b)若n是0，Cy1是3，4，5-三甲氧基苯基，且X是-(CH2)2-，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成未取代的噻吩并環(huán)；而c)若X是-(CH2)2-，n是0，且Cy1是攜帶一個(gè)或多個(gè)下列取代基的苯基-(CH2)2OH、-O(CH2)2OH、-(CH2)2NMe2、-O(CH2)2NHEt、-O(CH2)2NEt2、-OMe和-O(CH2)2OS(O)2-p-Tol，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成甲氧基-取代的吡啶基環(huán)。
2.式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是可選被取代的C1-C3亞烷基鏈，其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CONR′、NR′CO、SO、SO2、NR′SO2、SO2NR′、O、S或NR′代替；R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中由R1和R2一起構(gòu)成的環(huán)和X的C1-C3亞烷基鏈各自可選地和獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被y次出現(xiàn)的-WRy取代，其中y是0-5；且其中由R1和R2一起構(gòu)成的環(huán)的一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子可選地被-R3取代；每次出現(xiàn)的W獨(dú)立地是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Ry獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-WRy是＝O、＝S或-NR′；T是CHR′、CH2CH(R′)、-S(＝O)2、C(＝O)CHR′CH2、CH2CH2或CH2CHR′CH2；n是0或1；Cy1是3-7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-10元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中Cy1可選地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被x次獨(dú)立出現(xiàn)的-QRx取代；其中x是0-5；并且在一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子上被-R4取代；其中Q是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；而每次出現(xiàn)的Rx獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2、CF3或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′；每次出現(xiàn)的R3和R4獨(dú)立地是R′、-COR′、-CO2(C1-C6脂族基團(tuán))、-CON(R′)2或-SO2R′；每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自氫或可選被取代的C1-C6脂族基團(tuán)；且每次出現(xiàn)的R′獨(dú)立地選自氫或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8脂族基團(tuán)、C6-C10芳基、具有5-10個(gè)環(huán)原子的雜芳基環(huán)或具有3-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)，或者其中R和R′與它們所鍵合的原子一起、或者兩次出現(xiàn)的R′與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；而虛線代表單鍵或雙鍵，只要化合價(jià)允許；其條件是a)若n是0，Cy1是可選被取代的芳基或雜芳基，且X是-(C(R)2)2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-C(R)2-、-C(R)2-S-、-CH2-N(R)-、-N(R)-CH2-、-CH2SO-、-SOCH2-、-N(R)SO2-、C＝O、-CH2-、C＝C、-N(R)N(R)-或N＝N，其中R是氫或C1-C4烷基，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成可選被-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-鹵代基、-CONR2、-CO2R、稠合苯基、-NO2、-NR2、-N(CO)R、-NSO2R、-N(CO)N(R)2、-SCH3、-SR、-CH2OH、-OH、-C(O)H、-OCH2Ph、-N(CO)OR、2-呋喃基或三氟甲基取代的苯基環(huán)；b)若n是0，且Cy1是3、4、5-三甲氧基苯基，則i)若X是-(CH2)2-，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成未取代的噻吩并環(huán)；而ii)若X是-CH2CH2CH2-，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成未取代的苯基環(huán)；c)若X是-(CH2)2-，n是0，且Cy1是攜帶一個(gè)或多個(gè)下列取代基的苯基-(CH2)2OH、-O(CH2)2OH、-(CH2)2NMe2、-O(CH2)2NHEt、-O(CH2)2NEt2、-OMe和-O(CH2)2OS(O)2-p-Tol，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成甲氧基-取代的吡啶基環(huán)；而d)若n是1，T是CH2，且X是-OC(H)(OH)-，則Cy不是可選被取代的吡啶基。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中a)若n是0，Cy1是可選被取代的苯基、苯并三唑基、苯并噻唑基、吲哚基或吡啶基，且X是可選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或C1-C3烷基取代的C1-C2亞烷基，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成吡啶基或噻吩基，此時(shí)該吡啶基或噻吩基是未取代的或者被除3-7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者8-10元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系以外的取代基取代，所述單環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，所述二環(huán)具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；b)若n是0，Cy1是可選被取代的C6-C12單環(huán)或二環(huán)芳族基團(tuán)，且X是可選被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或C1-C3烷基取代的C1-C2亞烷基，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成苯基，此時(shí)該苯基是未取代的或者被除3-7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)或者8-10元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系以外的取代基取代，所述單環(huán)具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，所述二環(huán)具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；c)若n是0，Cy1是被至少一個(gè)可選被取代的環(huán)脂族或雜環(huán)脂族基團(tuán)取代的芳基或雜芳基，其中該環(huán)脂族或雜環(huán)脂族基團(tuán)直接與Cy1連接或者通過亞烷基鏈與Cy1連接，且X是可選被取代的C1-C2亞烷基，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成可選被取代的苯基。
4.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自下列基團(tuán)之一
5.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-1，xiii-2，xiii-3和xiii-4)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)。
6.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中每次出現(xiàn)的WRy當(dāng)存在時(shí)獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基或雜芳基。
7.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中-WRy基團(tuán)各自獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-嗎啉基)、-CO(N-哌啶基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-嗎啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。
8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中-WRy基團(tuán)各自獨(dú)立地是CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-嗎啉基)、-CO(N-哌啶基)、-CO(吡咯烷基)、-CO(N(H)-吡咯烷基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-嗎啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基、呋喃基、吡咯烷基或N(H)吡咯烷基。
9.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中y是1，且WRy是可選被取代的芳基或雜芳基，其中可選被取代的芳基或雜芳基的取代基獨(dú)立地選自-VRv；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。
10.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中y是1，且WRy是-CH2N(R′)2、-N(R′)2或-CON(R′)2。
11.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中T基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)是-CH2-、-CH2CH2、-CO-和-SO2-。
12.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中T基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)是-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
13.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中n是0，且T不存在。
14.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中T不存在(n＝0)，或者T是-CO-。
15.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中Cy1選自下列基團(tuán)之一
16.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中Cy1選自
17.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中Cy1選自
18.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中Cy1是苯基(a)，這些化合物具有式I-A
19.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中QRx基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)各自獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
20.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中QRx基團(tuán)當(dāng)存在時(shí)各自獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、-CF3、芳基、雜芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′、SO2N＝R′或-SO2N(R′)2。
21.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中QRx基團(tuán)各自獨(dú)立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。
22.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中X是可選被取代的亞甲基，這些化合物具有通式II
23.權(quán)利要求22的化合物，其中Cy1是可選被取代的苯基，這些化合物具有式II-A
24.權(quán)利要求22的化合物，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，這些化合物具有結(jié)構(gòu)II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、II-G、II-H、II-I、II-J、II-K、II-L或II-M之一
25.權(quán)利要求24的化合物，其中Cy1是苯基，可選地被0-3次出現(xiàn)的QRx取代。
26.權(quán)利要求24的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
27.權(quán)利要求24的化合物，其中x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
28.權(quán)利要求24的化合物，其中y是0-3；且每次出現(xiàn)的WRy獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
29.權(quán)利要求24的化合物，其中y是1，且WRy是可選被取代的芳基或雜芳基。
30.權(quán)利要求24的化合物，其中y是1，且WRy是取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，可選地被一次或多次出現(xiàn)的-VRv取代；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或-NR′。
31.權(quán)利要求24的化合物，其中一次出現(xiàn)的WRy是可選被取代的芳基或雜芳基，由下式II-H-i中的Ar1表示
32.權(quán)利要求31的化合物，其中Ar1是取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，可選地被一次或多次出現(xiàn)的-VRv取代；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。
33.權(quán)利要求22-24之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2。
34.權(quán)利要求22-24之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
35.權(quán)利要求22-24之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
36.權(quán)利要求22-24之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-；x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
37.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中X是可選被取代的C2-亞烷基鏈，其中零個(gè)、一個(gè)或兩個(gè)亞甲基單元可選地被S、O或-SO2N(R′)-代替，這些化合物具有結(jié)構(gòu)III、IV、V、VI、VII、VIII或IX之一
38.權(quán)利要求35或36的化合物，其中Cy1選自上述a至mm的任意一種(包括某些子集b-i、c-i、b-ii、b-iii、c-ii、c-iii、g-i、11、o-i或mm)。
39.權(quán)利要求37的化合物，其中Cy1是可選被取代的苯基，這些化合物具有式III-A至VI-A之一
40.權(quán)利要求37的化合物，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(i i-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)和噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)。
41.權(quán)利要求37的化合物，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，這些化合物具有式III-B、III-C、III-D、III-E、III-F、III-G、III-H、III-I、III-J、III-K、III-L或III-M之一
42.權(quán)利要求37的化合物，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，這些化合物具有式IV-B、IV-C、IV-D、IV-E、IV-F、IV-C、IV-H、IV-I、IV-J、IV-K、IV-L或IV-M之一
43.權(quán)利要求37的化合物，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，這些化合物具有式V-B、V-C、V-D、V-E、V-F、V-G、V-H、V-I、V-J、V-K、V-L或V-M之一
44.權(quán)利要求37的化合物，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，且這些化合物具有式IX-B、IX-C、IX-D、IX-E、IX-F、IX-G、IX-H、IX-I、IX-J、IX-K、IX-L或IX-M之一
45.權(quán)利要求37-44之一的化合物，其中Cy1是苯基，可選地被0-3次出現(xiàn)的QRx取代。
46.權(quán)利要求37-45之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
47.權(quán)利要求37-46之一的化合物，其中y是0-3；且每次出現(xiàn)的WRy獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
48.權(quán)利要求37-46之一的化合物，其中-WRy基團(tuán)各自獨(dú)立地是F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-嗎啉基)、-CO(N-哌啶基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-嗎啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。
49.權(quán)利要求37-46之一的化合物，其中-WRy基團(tuán)各自獨(dú)立地是CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-嗎啉基)、-CO(N-哌啶基)、-CO(吡咯烷基)、-CO(N(H)吡咯烷基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-嗎啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基、呋喃基、吡咯烷基或N(H)吡咯烷基。
50.權(quán)利要求47的化合物，其中一次出現(xiàn)的WRy是可選被取代的芳基或雜芳基，由下列式III-H-i、III-L-i、III-M-i、IV-H-i、IV-L-i、IV-M-i、V-H-i、V-L-i、V-M-i、IX-H-i、IX-L-i或IX-M-i之一中的Ar1表示 其中Ar1可選地被一次或多次出現(xiàn)的-VRv取代；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。
51.權(quán)利要求50的化合物，其中y是1，且Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，可選地被一次或多次出現(xiàn)的-VRv取代；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。
52.權(quán)利要求47的化合物，其中一次出現(xiàn)的WRy是-CH2N(R′)2，且這些化合物具有下列式III-H-ii、III-L-ii、III-M-ii、IV-H-ii、IV-L-ii、IV-M-ii、V-H-ii、V-L-ii、V-M-ii、IX-H-ii、IX-L-ii或IX-M-ii之一
53.權(quán)利要求47的化合物，其中一次出現(xiàn)的WRy是-N(R′)2，且這些化合物具有下列式III-H-iii、III-L-iii、III-M-iii、IV-H-iii、IV-L-iii、IV-M-iii、V-H-iii、V-L-iii、V-M-iii、IX-H-iii、IX-L-iii或IX-M-iii之一
54.權(quán)利要求47的化合物，其中一次出現(xiàn)的WRy是-CON(R′)2，且這些化合物具有下列式III-H-iv、III-L-iv、III-M-iv、IV-H-iv、IV-L-iv、IV-M-iv、V-H-iv、V-L-iv、V-M-iv、IX-H-iv、IX-L-iv或IX-M-iv之一
55.權(quán)利要求52、53或54的化合物，其中-CH2N(R′)2是-CH2N(CH2)3、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2(可選被取代的N-哌嗪基)、-CH2(可選被取代的N-哌啶基)或-CH2(可選被取代的N-嗎啉基)；-N(R′)2是-N(CH2)3、-N(CH2CH3)2、-可選被取代的N-哌嗪基、可選被取代的N-哌啶基或-可選被取代的N-嗎啉基；且-CON(R′)2是-CON(CH2)3、-CON(CH2CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(可選被取代的N-哌啶基)或-CO(可選被取代的N-嗎啉基)。
56.權(quán)利要求52、53或54的化合物，其中-CH2N(R′)2是-CH2N(CH2)3、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2(可選被取代的N-哌嗪基)、-CH2(可選被取代的N-哌啶基)或-CH2(可選被取代的N-嗎啉基)；-N(R′)2是-N(CH2)3、-N(CH2CH3)2、-可選被取代的N-哌嗪基、可選被取代的N-哌啶基或-可選被取代的N-嗎啉基；且-CON(R′)2是-CON(CH2)3、-CON(CH2CH3)2、-CO(可選被取代的N-哌嗪基)、-CO(可選被取代的N-哌啶基)、-CO(可選被取代的N-嗎啉基)、-CO(可選被取代的吡咯烷基)、-CO(N(H)可選被取代的吡咯烷基)、可選被取代的吡咯烷基或-N(H)(可選被取代的吡咯烷基)。
57.權(quán)利要求37-45之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2。
58.權(quán)利要求37-45之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
59.權(quán)利要求37-45之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
60.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中X是可選被取代的C3亞烷基部分，且這些化合物具有通式VII
61.權(quán)利要求60的化合物，其中Cy1選自上述a至mm的任意一種(包括某些子集b-i、c-i、b-ii、b-iii、c-ii、c-iii、g-i、11、o-i或mm)。
62.權(quán)利要求60的化合物，其中Cy1是可選被取代的苯基，且這些化合物具有式VII-A
63.權(quán)利要求60的化合物，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5或6-元芳基或雜芳基環(huán)，選自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，且這些化合物具有式X-B、X-C、X-D、X-E、X-F、X-G、X-H、X-I、X-J、X-K、X-L或X-M之一
64.權(quán)利要求63的化合物，其中Cy1是苯基，可選地被0-3次出現(xiàn)的QRx取代。
65.權(quán)利要求63的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
66.權(quán)利要求63的化合物，其中y是0-3；且每次出現(xiàn)的WRy獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、雜芳基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
67.權(quán)利要求63的化合物，其中y是1，且WRy是芳基或雜芳基，可選地被一次或多次出現(xiàn)的-VRv取代；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或-NR′。
68.權(quán)利要求63的化合物，其中y是1，且WRy是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，可選地被一次或多次出現(xiàn)的-VRv取代；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或-NR′。
69.權(quán)利要求63的化合物，其中y是1，W是-CH2-、一條鍵或-CO-，且Ry是-N(R′)2，這些化合物具有下列式X-H-ii和X-L-ii之一
70.權(quán)利要求63的化合物，其中一次出現(xiàn)的WRy是可選被取代的芳基或雜芳基，由下式X-H-i和X-L-i中的Ar1表示
71.權(quán)利要求70的化合物，其中Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，可選地被一次或多次出現(xiàn)的-VRv取代；其中V是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中V的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rv獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。
72.權(quán)利要求63的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2。
73.權(quán)利要求63的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出現(xiàn)的QRx獨(dú)立地是鹵素、CN、NO2或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
74.權(quán)利要求1、2、3-17、31、32、34、39-41或49任意一項(xiàng)的化合物，其中X是-CH＝CH-。
75.權(quán)利要求74的化合物，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的噻吩并環(huán)。
76.權(quán)利要求74的化合物，其中R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的噻唑基環(huán)。
77.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自
78.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物選自
79.組合物，包含式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是可選被取代的C1-C3亞烷基鏈，其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CONR′、NR′CO、SO、SO2、NR′SO2、SO2NR′、O、S或NR′代替；R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中由R1和R2一起構(gòu)成的環(huán)和X的C1-C3亞烷基鏈各自可選地和獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被y次出現(xiàn)的-WRy取代，其中y是0-5；其中由R1和R2一起構(gòu)成的環(huán)的一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子可選地被-R3取代；每次出現(xiàn)的W獨(dú)立地是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出現(xiàn)的Ry獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-WRy是＝O、＝S或-NR′；T是CHR′、CH2CH(R′)、-S(＝O)2或C(＝O)；n是0或1；Cy1是3-7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-10元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中Cy1可選地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被x次獨(dú)立出現(xiàn)的-QRx取代；其中x是0-5；并且在一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子上被-R4取代；其中Q是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rx獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′；每次出現(xiàn)的R3和R4獨(dú)立地是R′、-COR′、-CO2(C1-C6脂族基團(tuán))、-CON(R′)2或-SO2R′；每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自氫或可選被取代的C1-C6脂族基團(tuán)；且每次出現(xiàn)的R′獨(dú)立地選自氫或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8脂族基團(tuán)、C6-C10芳基、具有5-10個(gè)環(huán)原子的雜芳基環(huán)或具有3-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)，或者其中R和R′與它們所鍵合的原子一起、或者兩次出現(xiàn)的R′與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；而虛線代表單鍵或雙鍵，只要化合價(jià)允許；其條件是a)若n是0，且Cy1是可選被取代的芳基或雜芳基，X是-(C(R)2)2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、-CH2-N(R)-、-N(R)-CH2-、-CH2SO-、-SOCH2-，其中R是氫或C1-C4烷基，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成可選被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵代基、CONR2、CO2R、稠合苯基、NO2或三氟甲基取代的苯基環(huán)；b)若n是0，且Cy1是3，4，5-三甲氧基苯基，X是-(CH2)2-，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成未取代的噻吩并環(huán)；而c)若X是-(CH2)2-，n是0，且Cy1是攜帶一個(gè)或多個(gè)下列取代基的苯基-(CH2)2OH、-O(CH2)2OH、-(CH2)2NMe2、-O(CH2)2NHEt、-O(CH2)2NEt2、-OMe和-O(CH2)2OS(O)2-p-Tol，則R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起不構(gòu)成甲氧基-取代的吡啶基環(huán)，和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。
80.權(quán)利要求79的組合物，其中該化合物是以治療有效量存在的。
81.權(quán)利要求79的組合物，其中該組合物是以可檢測地抑制GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶活性的量存在的。
82.權(quán)利要求79的組合物，進(jìn)一步包含另外的治療劑，選自化學(xué)治療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)控或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥物、治療破壞性骨病的藥物、治療肝疾病的藥物、抗病毒劑、治療血液病的藥物、治療糖尿病的藥物或者治療免疫缺陷病癥的藥物。
83.在(a)患者或(b)生物樣品中抑制GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性的方法，該方法包括對(duì)所述患者給予或者使所述生物樣品接觸式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是可選被取代的C1-C3亞烷基鏈，其中一個(gè)或兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CONR′、NR′CO、SO、SO2、NR′SO2、SO2NR′、O、S或NR′代替；R1和R2與它們所鍵合的碳原子一起構(gòu)成可選被取代的5-或6-元芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中由R1和R2一起構(gòu)成的環(huán)和X的C1-C3亞烷基鏈各自可選地和獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被y次出現(xiàn)的-WRy取代，其中y是0-5；且其中由R1和R2一起構(gòu)成的環(huán)的一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子可選地被-R3取代；每次出現(xiàn)的W獨(dú)立地是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中W的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出現(xiàn)的Ry獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-WRy是＝O、＝S或＝NR′；T是CHR′、CH2CH(R′)、-S(＝O)2或C(＝O)；n是0或1；Cy1是3-7元飽和、部分不飽和或完全不飽和的單環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，或者8-10元飽和、部分不飽和或完全不飽和的二環(huán)環(huán)系，具有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子，其中Cy1可選地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被x次獨(dú)立出現(xiàn)的-QRx取代；其中x是0-5；并且在一個(gè)或多個(gè)可取代氮原子上被-R4取代；其中Q是一條鍵或C1-C6亞烷基鏈，其中Q的至多兩個(gè)不相鄰的亞甲基單元獨(dú)立地可選地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出現(xiàn)的Rx獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′；每次出現(xiàn)的R3和R4獨(dú)立地是R′、-COR′、-CO2(C1-C6脂族基團(tuán))、-CON(R′)2或-SO2R′；每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自氫或可選被取代的C1-C6脂族基團(tuán)；每次出現(xiàn)的R′獨(dú)立地選自氫或者可選被取代的基團(tuán)，所述基團(tuán)選自C1-C8脂族基團(tuán)、C6-C10芳基、具有5-10個(gè)環(huán)原子的雜芳基環(huán)或具有3-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)，或者其中R和R′與它們所鍵合的原子一起、或者兩次出現(xiàn)的R′與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成可選被取代的3-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)，具有0-3個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子；而虛線代表單鍵或雙鍵，只要化合價(jià)允許，和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。
84.權(quán)利要求83的方法，其中該方法包括抑制Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性。
85.權(quán)利要求83的方法，其中該方法包括抑制Itk活性。
86.權(quán)利要求83的方法，其中該方法包括抑制Btk活性。
87.治療疾病或病癥或者減輕其嚴(yán)重性的方法，所述疾病或病癥選自增殖性疾病、心臟病、神經(jīng)變性疾病、自體免疫性疾病、與器官移植有關(guān)的病癥、炎性疾病、免疫學(xué)介導(dǎo)的疾病、病毒性疾病或者骨病，所述方法包括對(duì)所述患者給予根據(jù)權(quán)利要求79的組合物的步驟。
88.權(quán)利要求87的方法，包括對(duì)所述患者給予另外的治療劑的附加步驟，所述另外的治療劑選自化學(xué)治療或抗增殖劑、抗炎劑、免疫調(diào)控或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥物、治療破壞性骨病的藥物、治療肝疾病的藥物、抗病毒劑、治療血液病的藥物、治療糖尿病的藥物或者治療免疫缺陷病癥的藥物，其中所述另外的治療劑就所治療的疾病而言是適當(dāng)?shù)?；所述另外的治療劑與所述組合物一起以單一劑型給藥或者作為多劑型的一部分與所述組合物分開給藥。
89.抑制患者τ蛋白磷酸化的方法，所述方法包括對(duì)所述患者給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求79的組合物的步驟。
90.權(quán)利要求88的方法，其中所述疾病選自癌癥、阿爾茨海默氏病、再狹窄、血管生成、腎小球性腎炎、巨細(xì)胞病毒、HIV、皰疹、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化、脫發(fā)和自體免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
91.權(quán)利要求90的方法，其中所述癌癥選自乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡癌、未分化的癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌與膽道癌、腎癌、骨髓病、淋巴病、何杰金氏病、毛樣細(xì)胞癌、口腔與咽(口)、唇、舌、嘴、咽、小腸、結(jié)腸-直腸、大腸、直腸、腦與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥和白血病。
92.權(quán)利要求91的方法，其中所述癌癥選自結(jié)腸、乳腺、胃和卵巢癌。
93.權(quán)利要求88的方法，其中所述疾病選自造血病。
94.權(quán)利要求88的方法，其中所述疾病選自急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細(xì)胞性白血病(APL)和急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)。
95.權(quán)利要求88的方法，其中所述疾病選自自體免疫疾病、炎性疾病、代謝性、神經(jīng)性與神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、糖尿病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、與AIDS有關(guān)的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化(AML，Lou Gehrig氏病)、多發(fā)性硬化(MS)、精神分裂癥、心肌細(xì)胞肥大、再灌注/局部缺血、中風(fēng)和禿發(fā)。
96.權(quán)利要求88的方法，其中所述疾病選自免疫應(yīng)答例如變應(yīng)性或I型過敏反應(yīng)，哮喘，自體免疫疾病例如移植排斥、移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化，神經(jīng)變性疾病例如家族型肌萎縮性側(cè)索硬化(FALS)，以及實(shí)體與血液惡性腫瘤例如白血病和淋巴瘤。
97.權(quán)利要求96的方法，其中所述疾病選自自體免疫疾病，例如移植排斥、變態(tài)反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和白血病。
98.權(quán)利要求88的方法，其中所述疾病選自中風(fēng)、糖尿病、肝腫大、心血管疾病包括心肥大、阿爾茨海默氏病、囊性纖維變性、病毒性疾病、自體免疫疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、牛皮癬、變態(tài)反應(yīng)病包括哮喘、炎癥、神經(jīng)障礙和激素相關(guān)性疾病。
99.權(quán)利要求88的方法，其中所述疾病選自高鈣血癥、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、骨轉(zhuǎn)移的對(duì)癥治療和佩吉特氏病。
100.權(quán)利要求88的方法，其中所述疾病選自變態(tài)反應(yīng)性疾病。
101.權(quán)利要求100的方法，其中所述變態(tài)反應(yīng)性疾病是哮喘。
102.權(quán)利要求88的方法，其中所述疾病選自呼吸道疾病、鼻粘膜炎癥、骨與關(guān)節(jié)疾病、皮膚疾病與病癥、胃腸道疾病與病癥、其他組織與系統(tǒng)疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些化合物和組合物治療各種疾病、病癥或障礙的方法。
文檔編號(hào)C07D487/04GK1894258SQ200480037255
公開日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2004年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月14日
發(fā)明者J-M·希門尼斯, J·格林, H·高, Y-C·文, G·希倫奇利, R·克內(nèi)格特爾, F·皮耶拉爾 申請(qǐng)人:沃泰克斯藥物股份有限公司