專利名稱：作為酪氨酸激酶抑制劑的2－氨基芳基噁唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選自2-氨基芳基噁唑的新型化合物，該化合物選擇性地調(diào)節(jié)、控制和/或抑制由特定的天然和/或突變酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，該激酶涉及各種人和動(dòng)物的疾病如細(xì)胞增生性、代謝性、過敏性和退化性病癥。更具體地，這些化合物是有效的和選擇性的c-kit、bcr-abl、FGFR3和/或Flt-3的抑制劑。
酪氨酸激酶是受體型或非受體型蛋白質(zhì)，其將ATP的末端磷酸鹽轉(zhuǎn)化成蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基，由此激活或鈍化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。已知這些蛋白涉及許多細(xì)胞機(jī)理，其在破壞的情況中，會(huì)導(dǎo)致病癥如異常的細(xì)胞增生和遷移以及炎癥。
目前，存在約58種已知受體酪氨酸激酶。包括公知的VEFG受體(Kim等人，Nature 362，pp.841-844，1993)、PDGF受體、c-kit、Flt-3和FLK族。這些受體可以將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至其他酪氨酸激酶，包括Src、Raf、Frk、Btk、Csk、Abl、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack等。
酪氨酸激酶受體中，對(duì)c-kit特別有興趣。實(shí)際上，c-kit是激活肥大細(xì)胞的關(guān)鍵受體，已經(jīng)證明其直接或間接涉及多種病理，為此申請(qǐng)了以下專利WO03/004007、WO03/004006、WO03/003006、WO03/003004、WO03/002114、WO03/002109、WO03/002108、WO03/002107、WO03/002106、WO03/002105、WO03/039550、WO03/035050、WO03/035049、WO03/0720090、WO03/072106和IB2004/000907，以及US60/495,088。
發(fā)現(xiàn)患者組織中存在的肥大細(xì)胞涉及或引起疾病的發(fā)生，如自身免疫疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病(IBD))，過敏性疾病，骨損失，癌癥如實(shí)體腫瘤，白血病和GIST，腫瘤血管生成，炎癥疾病，間質(zhì)性膀胱炎，肥大細(xì)胞病，移植對(duì)宿主疾病，傳染病，代謝失調(diào)，纖維化，糖尿病和CNS疾病。這些疾病中，已經(jīng)顯示肥大細(xì)胞通過釋放不同蛋白酶和介質(zhì)的混合物，如組胺、中性蛋白酶，脂質(zhì)衍生的介質(zhì)(前列腺素、凝血噁烷和白細(xì)胞三烯)和各種細(xì)胞因子(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-1a、MIP-1b、MIP-2和IFN-γ)，參與組織的破壞。
還可以通過突變來組成型激活c-kit受體，導(dǎo)致異常的細(xì)胞增生和疾病的產(chǎn)生如肥大細(xì)胞病(D816V突變)和各種癌癥如GIST(c-kitΔ27，近膜缺失)。
此外，60％至70％呈現(xiàn)AML的患者具有表達(dá)c-kit的胚細(xì)胞，干細(xì)胞因子(SCF)的受體(Broudy，1997)。SCF促進(jìn)造血原始粒子的生長(zhǎng)，并作為AML胚細(xì)胞的存活因子。一些AML的情況中(1至2％)，描述了激酶結(jié)構(gòu)域(Kit816)保守殘基中導(dǎo)致c-kit組成型激活的突變(Beghini等，2000；Longley等，2001)。已經(jīng)在肥大細(xì)胞白血病細(xì)胞系中和源自肥大細(xì)胞病患者的樣品中證實(shí)了該功能突變(Asp至Val/Try置換)的增加(Longley等，1996)。
我們已經(jīng)研究了約300名受全身性肥大細(xì)胞病之苦的患者，我們已經(jīng)表明在約60％的情況中表達(dá)了Kit816突變。在這點(diǎn)上，我們申請(qǐng)了IB2004/000907，其涉及根據(jù)Kit816突變的存在或不存在對(duì)不同形式肥大細(xì)胞病的特制治療。
鑒于以上的，我們已經(jīng)提出靶向c-kit來耗盡引起這些疾病的肥大細(xì)胞。
此外，60至80％的AML胚細(xì)胞表達(dá)相似的受體Flt3，F(xiàn)lt3配體的受體和高百分比的ALL中。Hannum等，1994和Rosnet等，1991已經(jīng)證實(shí)了配體和受體。和c-Kit一樣，F(xiàn)lt3介導(dǎo)正常造血干細(xì)胞的分化和增殖并介導(dǎo)AML中的增殖和存活信號(hào)。盡管Flt3最常以野生型形式表達(dá)，但30至35％AML患者的白血病克隆(Nakao等，1996)表達(dá)了突變形式的Flt3，該突變形式含有近膜結(jié)構(gòu)域編碼序列的內(nèi)在銜接重復(fù)(Flt3ITD)。該突變導(dǎo)致受體的組成型激活和自主的細(xì)胞因子無關(guān)性生長(zhǎng)。還報(bào)道了AML患者(～7％)的同伴含有Flt3激活環(huán)中氨基酸位置Asp835的突變(FLT3835)(Yamamoto等，2001)。該突變發(fā)生在上述c-kit的相應(yīng)位置(Kit816)上，使激酶采用激活的構(gòu)象。還報(bào)道了Flt3突變?cè)诶^發(fā)性AML中的頻率為15％并與AML的疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)相關(guān)。
在此，我們第一次提供了Flt3ITD的抑制劑，用于治療例如30至35％的呈現(xiàn)該突變的AML患者。
我們的化合物中，我們還發(fā)現(xiàn)了引起幾種致命癌癥的FGFR3的抑制劑。
作為酪氨酸激酶抑制劑，已經(jīng)描述了許多不同的化合物，例如，雙單環(huán)、雙環(huán)或雜環(huán)芳基化合物(WO 92/20642)，1，2-亞乙烯基-吖吲哚衍生物(WO 94/14808)，1-環(huán)丙基-4-吡啶-喹諾酮(US 5,330,992)，苯乙烯基化合物(US 5,217,999)，苯乙烯基取代的吡啶基化合物(US5,302,606)，selenoindole和硒化物(WO 94/03427)，三環(huán)聚羥基化合物(WO92/21660)，芐基磷酸化合物(WO 91/15495)，嘧啶衍生物(US5,521,184和WO 99/03854)，吲哚滿酮衍生物和吡咯取代的吲哚滿酮(US 5,792,783，EP 934 931，US 5,834,504，US 5,883,116，US 5,883,113，US 5,886,020，WO 96/40116和WO 00/38519)，以及雙單環(huán)、雙環(huán)芳基和雜芳基化合物(EP 584 222，US 5,656,643和WO 92/20642)，喹唑啉衍生物(EP 602 851，EP 520 722，US 3,772,295和US 4,343,940)以及芳基和雜芳基喹唑啉(US 5,721,237，US 5,714,493，US 5,710,158和WO 95/15758)。
在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在上百種酪氨酸激酶，其或多或少傾向于通過上述的化合物來調(diào)節(jié)。問題在于酪氨酸激酶抑制劑對(duì)于一種或非常少的幾種激酶是非常特異性的，以避免對(duì)肺運(yùn)作的毒性和副作用。這些現(xiàn)有技術(shù)的酪氨酸激酶抑制劑中沒有一個(gè)提供了該問題的解決方法。此外，沒有描述這些化合物中的一種可以作為c-kit或c-kit途徑的有效的和選擇性的抑制劑，也不是高特異性的bcr-abl，F(xiàn)GFR和/或Flt-3的抑制劑。
本發(fā)明提供了能夠抑制野生型和/或突變c-kit的有效的和選擇性的化合物，以及抑制c-kit、bcr-abl、FGFR3和/或Flt-3的化合物的子集。
關(guān)于本發(fā)明，我們發(fā)現(xiàn)對(duì)應(yīng)于2-氨基芳基噁唑的化合物是c-kit、bcr-abl、FGFR3和/或Flt-3的有效的和選擇性的抑制劑。這些化合物是用于治療疾病的優(yōu)選侯選物，如自身免疫疾病，炎癥疾病，癌癥和肥大細(xì)胞病。呈現(xiàn)Flt3抑制活性的本發(fā)明化合物特別適于治療不同形式的白血病，如AML。呈現(xiàn)FGFR3抑制活性的本發(fā)明化合物構(gòu)成治療癌癥如膀胱癌，骨髓瘤414和氣道癌的突破。
發(fā)明描述因此，本發(fā)明涉及屬于2-氨基芳基噁唑的化合物。這些化合物能夠選擇性地抑制抑制酪氨酸磷酸激酶c-kit、bcr-abl、Flt-3及其突變形式的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。
第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的目的在于通式I的化合物，其可以表示物質(zhì)的游離基礎(chǔ)形式或其藥物學(xué)上可接受的鹽 通式I通式I中的取代基R1-R7和X定義如下R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫，鹵素(選自F、Cl、Br或I)，含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并任意地由一個(gè)或多個(gè)雜原子取代，如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸掛堿性氮官能度的形式；以及三氟甲基，C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，羧基，氰基，硝基，甲酰，羥基，和CO-R，COO-R，CONH-R，SO2-R和SO2NH-R，其中R是含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并任意地由至少一個(gè)雜原子取代，特別是鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸掛堿性氮官能度的形式。
R5是以下之一(i)氫，或(ii)含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并任意地由一個(gè)或多個(gè)雜原子取代，如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸掛堿性氮官能度的形式，或(iii)CO-R8或COOR8或CONHR8或SO2R8，其中R8可以是-含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并任意地由一個(gè)或多個(gè)雜原子取代，如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸掛堿性氮官能度的形式，或-芳基，如苯基或其取代的變體，在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任何組合，如鹵素(選自F、Cl、Br或I)，含有1至10個(gè)碳原子的烷基并任意地由一個(gè)或多個(gè)雜原子取代，如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸掛堿性氮官能度的形式；以及三氟甲基，C1-6烷氧基，羧基，氰基，硝基，甲酰，羥基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，和氨基，后者的氮取代任意地為懸掛堿性氮官能度的形式；以及CO-R，COO-R，CONH-R，SO2-R，和SO2NH-R，其小R是含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并任意地由至少一個(gè)雜原子取代，特別是鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸掛堿性氮官能度的形式，或-雜芳基，如吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，噻噁基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，呋喃基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，苯并咪唑，喹啉基，其可以在任何一個(gè)環(huán)位置另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任何組合，如鹵素(選自F、Cl、Br或I)，含有1至10個(gè)碳原子的烷基并任意地由一個(gè)或多個(gè)雜原子取代，如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸掛堿性氮官能度的形式；以及三氟甲基，C1-6烷氧基，羧基，氰基，硝基，甲酰，羥基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，和氨基，后者的氮取代任意地為懸掛堿性氮官能度的形式；以及CO-R，COO-R，CONH-R，SO2-R和SO2NH-R，其中R是含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并任意地由至少一個(gè)雜原子取代，特別是鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸掛堿性氮官能度的形式。
R6和R7各自獨(dú)立地選自i)氫，鹵素(選自F、Cl、Br或I)，或ii)烷基1，定義為直鏈、支鏈或環(huán)烷基，含有1至10個(gè)碳原子，或2或3至10個(gè)碳原子，(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基…)并任意地由一個(gè)或多個(gè)雜原子取代，如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸掛堿性氮官能度的形式；以及三氟甲基，羧基，氰基，硝基，甲酰；以及CO-R，COO-R，CONH-R，SO2-R和SO2NH-R，其中R是含有1至10個(gè)碳原子，或2或3至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基…)并任意地由至少一個(gè)雜原子取代，特別是鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸掛堿性氮官能度的形式；以及環(huán)烷基或芳基1或雜芳基1，任意地由懸掛的堿性氮官能度取代，或iii)芳基1，定義為苯基或其取代的變體，在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任何組合，如-鹵素(選自I、F、Cl或Br)；-烷基1；-環(huán)烷基，芳基或雜芳基，任意地由懸掛的堿性氮官能度取代；-三氟甲基，O-烷基1，羧基，氰基，硝基，甲酰，羥基，NH-烷基1，N(烷基1)(烷基1)，和氨基，后者的氮取代基任意地為堿性氮官能度的形式；-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R，其中R對(duì)應(yīng)氫，烷基1，芳基或雜芳基，或(iv)雜芳基1，定義為吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，噻噁基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，呋喃基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，苯并咪唑，喹啉基，其可以在任何一個(gè)環(huán)位置另外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任何組合，如-鹵素(選自F、Cl、Br或I)；-烷基1；-環(huán)烷基，芳基或雜芳基，任意地由懸掛的堿性氮官能度取代；-三氟甲基，O-烷基1，羧基，氰基，硝基，甲酰，羥基，NH-烷基1，N(烷基1)(烷基1)，和氨基，后者的氮取代基任意地為堿性氮官能度的形式；-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R，其中R對(duì)應(yīng)氫，烷基1，或，(v)O-芳基1或NH-芳基1，或O-雜芳基1或NH-雜芳基1
(vi)三氟甲基，O-烷基1，羧基，氰基，硝基，甲酰，羥基，NH-烷基1，N(烷基1)(烷基1)，和氨基，后者的氮取代基任意地為堿性氮官能度的形式，或(vii)NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R，其中R對(duì)應(yīng)氫，烷基1，芳基或雜芳基。
取代基X是-NR9R10，其中R9和/或R10是氫，或i)烷基1，CF3或ii)芳基1，雜芳基1或環(huán)烷基1，任意地為懸掛的堿性氮官能度取代，或iii)CO-R，COO-R，CON-RR’或SO2-R，其中R和R’是氫，烷基1，芳基1或雜芳基1，任意地由懸掛的堿性氮官能度取代；或-CO-NR9R10，其中R9和/或R10是氫，或i)烷基1，CF3或ii)芳基1，雜芳基或環(huán)烷基，任意地由懸掛的堿性氮官能度取代，或X還可以是烷基1。
通式I的特定化合物中，本發(fā)明涉及以下通式I-2的噁唑-2-基-苯-1，3-二胺化合物 其中R5＝H，Y和Z表示氫，芳基1或雜芳基1，任意地由懸掛的堿性氮官能度取代。R1、R2、R3、R4、R6和R7具有上述的意思。
上述通式的優(yōu)選化合物實(shí)例如下所示
0014-{[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基氨基]}-苯甲酸甲酯 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.15(s，3H)；3.81(s，3H)；4.35(s，2H)；6.19(d，J＝6.0Hz，1H)；6.70(br s，1H)；6.90(d，J＝6.0Hz，1H)；7.23(m，1H)；7.38(d，J＝9.0，2H)；7.41(br s，1H)；7.93(d，J＝9.0，2H)；8.88(br s，1H)；8.42(br s，1H)；8.70(br s，1H)。
0144-甲基-N1-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺 m.p.＞265℃0154-甲基-N1-(5-苯基-噁唑-2-基)-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺 m.p.＝161℃0164-甲基-N1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺 m.p.＞265℃017N1-苯噁唑-2-基-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺 m.p.＝235℃通式I的化合物中，本發(fā)明特別包括以下的化合物其中R5＝H，X是NHSO3R基團(tuán)，R獨(dú)立地是烷基1，芳基1或雜芳基1。對(duì)應(yīng)于族[3-(噁唑-2-基氨基-)-苯基]-磺酰胺和以下的通式I-3。
通式I-3其中R1、R2、R3、R4、R6和R7具有上述通式I中所定義的意思。
實(shí)例057N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-C-苯基-甲烷嗍風(fēng)(methanesulfon)-酰胺 m.p.＝190-192℃通式I的化合物中，本發(fā)明特別包括通式II的化合物
通式II其中R5＝H，Y選自O(shè)、S，Z對(duì)應(yīng)于H，烷基1或NRR’，其中R和R’獨(dú)立地選自H或烷基1或芳基1或雜芳基1，任意地由懸掛的堿性氮官能度取代。R1、R2、R3、R4、R6和R7具有上述通式I所述的意思。
還涉及通式II的化合物，其中Y選自O(shè)、S，Z對(duì)應(yīng)于H，NRaRb，烷基1，芳基1，O-烷基1，或O-芳基1，其中Ra和Rb獨(dú)立地選自H或烷基1或芳基1或雜芳基1，任意地由懸掛的堿性氮官能度取代。R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有上述通式I所示的意思。
實(shí)例002N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺 m.p.＝240-242℃0182-氰基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺 m.p.＝163℃0192-乙氧基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺 m.p.＝246-250℃0203-甲氧基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-丙酰胺
m.p.＝175-177℃通式II的化合物中，本發(fā)明特別包括以下的化合物其中R5＝H，Y＝O或S，Z是NRaRb基團(tuán)，對(duì)應(yīng)于[3-(噁唑-2-基氨基)-苯基]-脲或[3-(噁唑-2-基氨基)-苯基]-硫脲族和以下的通式II-1 通式II-1其中Ra、Rb獨(dú)立地選自H或烷基1或芳基1或雜芳基1，任意地由懸掛的堿性氮官能度取代。R1、R2、R3、R4、R6和R7具有上述的意思。
實(shí)例0031-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-對(duì)甲苯基-脲 m.p.＝214℃0041-(4-氰基-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-脲 m.p.＝266℃
0051-(4-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-脲 m.p.＝240℃0061-(2-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-脲 m.p.＝227℃0071-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲 m.p.＝241℃0081-(4-氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-脲 m.p.＝220℃0211-[4-甲基-3-(5-苯基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
m.p.＝243℃0221-(4-氰基-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-硫脲 m.p.＝205℃0231-(4-氰基-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-硫脲 m.p.＝169-171℃024(2-{2-甲基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基氨基}-噁唑-5-基)-乙酸乙酯 m.p.＝185℃0251-芐基-3-[4-甲基3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-硫脲 m.p.＝219℃
通式II的化合物中，本發(fā)明特別包括以下的化合物其中R5＝H，Y是氧，Z是芳基1，對(duì)應(yīng)于N-[3-(噁唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺族和以下的通式II-2 通式II-2其中A是芳基1或雜芳基1，和其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、芳基1、雜芳基1具有通式I中所定義的意思。
實(shí)例0094-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 m.p.＝218℃0103-二甲基氨基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 m.p.＝215℃0113-溴-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺
026N-[4-甲氧基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 m.p.＝229℃0274-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 m.p.＝247℃028N-[4-氟-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 m.p.＞265℃0291H-吲哚-6-羧酸[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺
m.p.＝230-240℃0303-異丙氧基-N-4[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 m.p.＝179-181℃031N-[4-甲基-3-(5-吡啶-2-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 m.p.＝259℃0323，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 033N-[3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 m.p.＞265℃034N-[4-甲基-3-(5-苯基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 m.p.＝212℃0353-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 m.p.＝209℃036N-[4-氯-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 m.p.＝206℃037N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-對(duì)苯二亞甲基酰胺 0385-甲基-異噁唑-4-羧酸[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺
m.p.＝218℃0394-氰基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺 m.p.＞265℃040N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-異煙堿酰胺 041N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺 m.p.＝245℃通式II的化合物中，本發(fā)明特別包括以下的化合物其中Y＝O，Z為OR基團(tuán)，對(duì)應(yīng)于族[3-(噁唑-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸酯和以下的通式II-3。
通式II-3其中R獨(dú)立地為烷基1，芳基1或雜芳基1。R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有上述對(duì)于通式I所述的意思。
實(shí)例012[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸異丁酯 m.p.＝186℃013(5-異丁氧基羰基氨基-2-甲基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-氨基甲酸異丁酯 m.p.＝194℃042[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸異丁酯 m.p.＝170℃通式II的化合物中，本發(fā)明特別包括以下的化合物其中R5＝H，Y是氧，Z是烷基1，對(duì)應(yīng)于族[3-(噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺和以下的通式II-4。
通式II-4R1、R2、R3、R4、R6、R7和烷基1具有上述的意思。
實(shí)例043N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-2-間甲苯基-乙酰胺 m.p.＝212℃0442-(4-氟-苯基)-N-[4-甲氧基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺 m.p.＝222℃0452-(2，4-二氟-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-苯基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺 m.p.＝230℃0462-(3-溴-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-2-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺
m.p.＝211℃0473-(4-氟-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-丙酰胺 m.p.＝224℃0482-(4-氟-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺 m.p.＝231-233℃049N-{3-[5-(4-氰基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-2-(2，4-二氟-苯基)-乙酰胺 m.p.＝240℃0504-甲基-戊酸[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺 m.p.＝211℃
051N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-2-哌嗪-1-基-乙酰胺 m.p.＝176-178℃052N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-哌嗪-1-基-丙酰胺 m.p.＝118-120℃0532-(2，6-二氯-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺 m.p.＞265℃054N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺 m.p.＝186℃055N-[4-甲氧基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
m.p.＝225℃0562-(4-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺 m.p.＝187℃通式I的化合物中，本發(fā)明特別包括以下通式III的化合物 通式III其中Y選自NRaRb，NHNRaRb，烷基1，芳基1或O-Ra，其中Ra和Rb獨(dú)立地選自H或烷基1或芳基1或雜芳基1，任意地由懸掛的堿性氮官能度取代。R1、R2、R3、R4、R6和R7具有上述通式I的意思。
實(shí)例058N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 m.p.＞265℃059N-(3-二甲基氨基-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
m.p.＝230℃060N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.21(s，6H)；2.33(s，3H)；2.48(t，J＝5.9Hz，2H)；3.47(q，J＝5.6Hz，2H)；6.82(s，1H)；6.93(s，1H)；7.20(m，2H)；725(m，1H)；7.40(dd，J＝7.6-1.5Hz，1H)；7.74(dt，J＝8.0-1.8Hz，1H)；8.41(dd，J＝6.9-1.3Hz，2H)；8.76(d，J＝1.8，1H)。
061N-(3-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 m.p.＝203℃062N-(3-氯-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 m.p.＝247℃063N-芐基-4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺
m.p.＝212℃064N-(4-甲氧基-芐基)-4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺 m.p.＝212-214℃065[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮 066[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮 通式I的化合物中，本發(fā)明特別包括以下通式IV的化合物 通式IV其中烷基1，R1、R2、R3、R4、R6和R7具有上述通式I所定義的意思。
實(shí)例067N-(4-氟-苯基)-2-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺 m.p.＝220-222℃上述通式I、I-2、I-3、II、II-2、II-3、II-4、III和IV所述的化合物中，本發(fā)明更特別涉及其中R6是氫和R7是吡啶基的基團(tuán)；該吡啶基可以在任何一個(gè)環(huán)位置另外帶有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)取代基的任意組合，取代基如-鹵素(選自F、Cl、Br或I)；-烷基1；-芳基1；-三氟甲基，O-烷基1，羧基，氰基，硝基，甲酰，羥基，NH-烷基1，N(烷基1)(烷基1)，和氨基，后者的氮取代基任意地為堿性氮官能度的形式；-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R，其中R對(duì)應(yīng)氫，烷基1或芳基1。
第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制造上述通式I化合物的方法。這需要通式10的疊氮化物與類型11的異氰酸酯或類型12的異硫氰酸酯的縮合。

通式11和12中的基團(tuán)B對(duì)應(yīng)于通式I中所述的基團(tuán)X以及NO2、CO2和CH3。R1、R2、R3、R4、R6和R7具有上述通式I的意思。
在三苯基膦的存在下，在溶劑如二氯甲烷或二噁烷中的10與11或12的反應(yīng)形成通式13的噁唑型產(chǎn)物。
以下實(shí)施例用來說明本發(fā)明。
化合物合成的實(shí)施例概括所用的所有化學(xué)制品是商業(yè)試劑級(jí)產(chǎn)品。溶劑是無水商業(yè)級(jí)的并可以使用而無需進(jìn)一步純化。在使用前首先將二氯甲烷和二噁烷在氬蒸汽下蒸餾。通過薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)的進(jìn)程，使用預(yù)涂層的硅膠60F 254，Merck TLC板，在UV光下對(duì)其進(jìn)行觀察。1H NMR光譜中的峰裂數(shù)顯示為單峰(s)，寬單峰(br s)，雙峰(d)，三峰(t)，四峰(q)和多峰(m)，在300MHz Bruker分光計(jì)上獲得NMR光譜。
3-溴乙酰吡啶，HBr鹽的制備 在強(qiáng)烈攪拌下將4mL 45％HBr中的溴(24g，150mmol)逐滴加入70℃的含有45％HBr的3-乙酰-吡啶(18g，148mmol)的醋酸溶液中(165mL)。將強(qiáng)烈攪拌的混合物保持在70℃下3小時(shí)。將混合物冷卻并通過過濾收集沉淀并用石油醚/甲醇(1/1，100mL)洗滌來獲得35.8g的白色晶體(85％)。
m.p.＝189℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝5.09(s，2H，CH2Br)；7.78-7.96(m，1H，吡啶-H)；8.42-8.70(m，1H，吡啶-H)；8.79-8.99(m，1H，吡啶-H)；9.29(m，1H，吡啶-H)；12.77(br s，1H，吡啶-H)3-疊氮乙酰吡啶的制備
向3-溴乙酰吡啶氫溴化物(5g，17.8mmol)的20mL水溶液中加入疊氮化鈉(1.16g，17.8mmol)并將內(nèi)容物在室溫下攪拌2小時(shí)。用飽和的含水NaHCO3處理反應(yīng)混合物直至中性，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，并將合并的有機(jī)相通過MgSO4來干燥。除去溶劑后，將粗制的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(二氯甲烷/乙醇/98/2)。獲得黃色固體的3-疊氮乙酰-吡啶為(2.17g，71％)。
m.p.＝69-71℃1H NMR(CDCl3)δ＝4.50(s，2H，CH2N3)；7.38(dd，J＝7.9-4.9，1H，吡啶-H)；8.11(d，J＝7.9，1H，吡啶-H)；8.71(d，J＝7.9，1H，吡啶-H)；8.99(s，1H，吡啶-H)(2-甲基-5-硝基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺的制備 向3-疊氮乙酰吡啶(800mg，4.94mmol)的10mL二噁烷溶液中，加入2-甲基-5-硝基苯基異氰酸鹽(880mg，4.94mmol)(可購(gòu)得)，和三苯基膦(1.29g，4.94mmol)。將反應(yīng)混合物置于預(yù)熱至100℃的油浴中并攪拌30分鐘。在減壓下將溶劑蒸發(fā)后，將殘余物在4N HCl(20mL)和二氯甲烷(20mL)之間隔開。用15％的NaOH中和水層，并用二氯甲烷萃取(3×20mL)。用鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)層，通過無水MgSO4干燥，濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(二氯甲烷/乙醇97/3)來獲得黃色微晶體的標(biāo)題化合物(1.14g，78％)。
m.p.＝252℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.46(s，3H，ArCH3)；7.47-7.50(m，2H)；7.71(s，1H)；7.81(dd，J＝8.2-2.4，1H)；7.98(d，J＝7.6，1H)；8.48(d，J＝4.6，1H)；8.88(br s，1H)；9.07(br s，1H)；9.62(s，1H，NH)。
(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺的制備 向(2-甲基-5-硝基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺(600mg，2.02mmol)的乙醇溶液(20mL)中，加入氯化錫(II)二水合物(2.50g，10mmol)。在回流下將反應(yīng)混合物加熱6小時(shí)。然后將混合物濃縮，加入飽和含水NaHCO3，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得到的懸浮液。用鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)層，通過無水MgSO4干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(二氯甲烷/乙醇97/3)。獲得350mg(65％)淺黃色粉末的(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺。
m.p.＝166℃1H NMR(CDCl3)8＝2.17(s，3H，ArCH3)；6.28-6.31(m，1H)；6.63(br s，1H)；6.90(d，J＝8.1，1H)；7.18(s，1H)；7.24(dd，J＝8.0-5.0，1H)；7.44(d，J＝2.1，1H)；7.72-7.75(m，1H)；8.41-8.43(m，1H)；8.76(br s，1H)。
3-二甲基氨基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的制備 向(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺(120mg，0.451mmol)和3-二甲基氨基苯甲酸(86mg，0.521mmol)的DMF(6mL)溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(136mg，0.824mmol)，1-羥基苯并三唑(84mg，0.622mmol)和三乙胺(0.98ml，0.710mmol)。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。除去溶劑后，用飽和的含水NaHCO3(20mL)處理殘余物并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)層，通過MgSO4干燥并濃縮。磚膠柱色譜(二氯甲烷/乙醇98/2)后獲得黃色固體的3-二甲基氨基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺為(113mg，58％)。
m.p.＝228℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.27(s，3H，ArCH3)；2.96(s，6H，2×NCH3)；6.90(d，J＝8.0，1H)；7.14-7.33(m，4H)；7.40-7.46(m，2H)；7.57(s，1H)；7.95(d，J＝8.0，1H)；8.23(br s，1H)；8.43(d，J＝4.7，1H)；(br s，1H)；8.83(br s，1H)；9.39(s，1H)；10.04(s，1H)。-氨基甲酸異丁酯的制備 在氬氣氛下將(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺(170mg，0.639mmol)溶解于干的THF(7mL)中，并在0℃逐滴加入氯甲酸異丁酯(1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物帶至室溫并攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)至干獲得固體殘余物，將其通過膠柱色譜(二氯甲烷/乙醇；98/2)純化來獲得白色固體(62％)。
m.p.＝186℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝0.93(d，J＝6.2，6H)；1.92(m，1H)；2.21(s，3H)；3.86(d，J＝6.2，6H)；7.10(s，2H)；7.44(br s，1H)；7.57(s，1H)；7.95(s，1H)；8.44(s，2H)；8.85(s，1H)；9.35(s，1H)；9.57(s，1H)。
N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺的制備 在氬氣氛下將2M三甲基鋁的己烷溶液(4mL)逐滴加入4-氨基-苯基氰(236mg，2mmol)的無水二氯甲烷(20mL)的冷(0℃)溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝財(cái)嚢?小時(shí)。緩慢加入4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酸甲酯(620mg，2mmol)的無水二二氯甲烷(5mL)溶液，并將所得到的混合物回流加熱12小時(shí)。將混合物冷卻至0℃，并通過逐滴加入4N的氫氧化鈉水溶液(10mL)來淬火。用二氯甲烷(3×30mL)來萃取混合物。用鹽水(3×40mL)洗滌合并的有機(jī)層并通過無水MgSO4來干燥。通過硅膠柱色譜(二氯甲烷/乙醇98/2)純化后獲得78％的N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺。
m.p.＝203℃1H NMR(DMSO-d6)δ＝2.39(s，3H)；7.39(d，J＝8.0，1H)；7.46(m，1H)；7.61(s，1H)；7.64(s，1H)；7.82(d，J＝8.6，2H)；7.95(d，J＝8.1，1H)；7.99(d，J＝8.6，2H)；8.45(s，1H)；8.48(s，1H)；8.84(s，1H)；9.61(s，1H)；10.59(s，1H)。
N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-2-哌嗪-1-基-乙酰胺 在氬氣氛下將(2-甲基-5-氨基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-胺(500mg，1.88mmol)溶解于丙酮(200mL)中。加入K2CO3(1.2當(dāng)量)并將懸浮液冷卻至0℃。逐滴加入氯乙酰氯(1.2當(dāng)量)并將混合物帶至室溫并攪拌10小時(shí)。將所得到的黃色懸浮液過濾并用甲醇洗滌K2CO3。將所得到是有機(jī)溶液蒸發(fā)至干。從Et2O中獲得所期待的產(chǎn)物來獲得黃色粉末(90％)。向該溶解于絕對(duì)乙醇的氯衍生物(200mg，0.583mmol)中加入NaI(0.7當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物加熱至回流并加入哌嗪(12當(dāng)量)。將混合物在回流溫度加熱10小時(shí)。然后用二氯甲烷稀釋溶液并用飽和的NaHCO3水溶液來洗滌。用二氯甲烷(3×25mL)萃取水層。并將合并的提取物通過MgSO4干燥，過濾并在減壓下濃縮至干燥。氧化鋁上的柱色譜(二氯甲烷/乙醇98/2)提供了期待的米色固體產(chǎn)物(70％)。
m.p.＝176-178℃1H NMR(CDCl3)δ＝3.73(s，3H)；4.15(br s，4H)；4.50(br s，4H)；4.68(s，2H)；8.61(d，J＝8.3，1H)；8.78(d，J＝7.2，1H)；8.93(m，1H)；9.06(s，1H)；9.43(d，J＝7.8，1H)；9.58(s ，1H)；9.93(dd，J＝4.6-1.2，1H)；10.33(s，1H)；10.87(s，1H)；11.22(s，1H)。
第三個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及含有上述化合物的藥物組合物。
這樣的藥物可以采用適于口服的藥物組合物形式，其可以使用合適劑量的本領(lǐng)域公知的藥物學(xué)上可接受的載體來配制。這樣的載體能夠使藥物組合物配制成適于患者消化的片劑、丸劑、糖錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、軟膏、懸浮液，等等。除了活性成分，這些藥物組合物可以含有合適的藥物學(xué)上可接受的載體，包括賦形劑和佐劑，其有助于將活性成分加工成可以在藥物學(xué)上使用的制劑。更多關(guān)于配制和給藥技術(shù)的詳細(xì)內(nèi)容可以在最新版的Remington’s PharmaceuticalScience(Maack Pulishing Co.，Easton，Pa)中找到。
本發(fā)明的組合物還可以采用用于局部給藥的藥物或化妝品組合物的形式。
這樣的組合物可以呈現(xiàn)凝膠、糊劑、膏劑、霜?jiǎng)?、洗劑、液體含水懸浮液、水-醇溶液或油性溶液，或洗液或漿液型的分散劑，或無水或親脂性凝膠，或液體或半固體稠度的奶型乳濁液，通過將脂肪相分散于水相中獲得，反之亦然，或軟的、半固體稠度的霜或凝膠型的懸浮液或乳濁液，或者微乳劑，微膠囊，微粒，離子和/或非離子型的多孔分散劑。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制得這些組合物。
根據(jù)本發(fā)明的組合物含有皮膚學(xué)和化妝品中常用的任何組分?？梢园ㄖ辽僖环N組分選自親水或親脂膠凝劑、親水或親脂活性劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、粘度增強(qiáng)聚合物、潤(rùn)濕劑、表面活性劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑和填充劑、抗氧化劑、溶劑、芳香劑、填充劑、篩選劑、抗菌劑、臭味吸收劑和著色物質(zhì)。
作為可用于本發(fā)明中的油，可以提及礦物油(液體石蠟)、植物油(牛油樹脂的液體級(jí)分，向日葵油)、動(dòng)物油、合成油、硅酮油(cyclomethicone)和氟化的油。脂肪醇、脂肪酸(硬脂酸)和蠟(石蠟、巴西棕櫚醇、蜂蠟)也可以用作脂肪物質(zhì)。
作為可用于本發(fā)明的乳化劑，考慮硬脂酸甘油酯、聚山梨酸酯60和PFG-6/PFG-32/硬脂酸甘油酯混合物。
作為親水性膠凝劑，提及羧基乙烯聚合物(卡波姆)，丙烯酸共聚物如丙烯酸酯/烷基丙烯酸酯共聚物，聚丙烯酰胺，多糖如羥丙基纖維素，黏土和天然樹膠，作為親脂凝膠劑，提及改性的黏土如膨潤(rùn)土，脂肪酸的金屬鹽如硬脂酸鋁和疏水的硅石，或乙烯纖維素和聚乙烯。
作為親水性活性劑，可以使用蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物、氨基酸、多元醇、脲、尿囊素、糖和糖衍生物、維生索、淀粉和植物提取物，尤其是真蘆薈的提取物。
作為親脂性的活性劑，可以使用視黃醇(維生素A)及其衍生物，生育酚(維生素E)及其衍生物，必需脂肪酸，神經(jīng)酰胺和必需的油。當(dāng)使用時(shí)這些試劑增加了額外的潤(rùn)濕或皮膚軟化特征。
此外，組合物中可以包括表面活性劑使得提供能夠耗盡肥大細(xì)胞的化合物的更深滲透，如酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)選c-kit和/或bcr-abl抑制劑。
考慮的組分中，本發(fā)明包括滲透促進(jìn)劑，選自例如礦物油、水、乙醇、三醋精、甘油或聚乙二醇；粘著劑，選自例如聚異丁烯、聚醋酸乙烯酯或聚乙烯醇，和增稠劑。
提高藥物局部吸收的化學(xué)方法是本領(lǐng)域公知的。例如，具有滲透增強(qiáng)特性的化合物包括硫酸月桂酯鈉(Dugard，P.H.和Sheuplein，R.J.，“Effects of Ionic Surfactants on the Permeability of Human EpidermisAnElectrometric Study，”J.Ivest.Dermatol.，V.60，pp.263-69，1973)，月桂胺氧化物(Johnson等，US 4,411,893)，氮酮(Rajadhyaksha，US4,405,616和3,989,816)和癸基甲基亞砜(Sekura，D.L.和Scala，J.，“ThePercutaneous Absorption of Alkylmethyl Sulfides.”Pharmacology of theSkin，Advances In Biolocy of Skin，(Appleton-Century Craft)V.12，pp.257-69，1972)。已經(jīng)觀察到提高兩性分子中頭部基團(tuán)的極性能提高它們滲透增強(qiáng)的特性，但是以提高皮膚刺激性為代價(jià)的(Cooper，E.R.和Berner，B.，“Interaction of Surfactants with Epidermal TissuesPhysiochemical Aspects，”Surfactant Science Series，V.16，Reiger，M.M.編輯(Marcel Dekker，Inc.)pp.195-210，1987)。
第二類化學(xué)增強(qiáng)劑通常稱為助溶劑。這些原料的局部吸收相對(duì)容易，通過各種機(jī)理，來獲得一些藥物的滲透提高。乙醇(Gale等，U.S.專利No.4,615,699和Campbell等，U.S.專利No.4,460,372和4,379,454)，二甲基亞砜(US 3,740,420和3,743,727，和US4,575,515)，和甘油衍生物(US4,322,433)是顯示出提高各種化合物吸收能力的一些化合物的實(shí)例。
本發(fā)明的藥物組合物還可以用于靶向患者呼吸道部分的噴霧劑給藥。
傳送藥物噴霧制劑釋放的裝置和方法描述于US5,906,202中。制劑優(yōu)選是溶液，例如，水溶液，醇溶液，水/醇溶液，鹽溶液，膠體懸浮液和微晶體懸浮液。例如，在迫使制劑通過噴嘴時(shí)形成的噴霧顆粒包括上述的活性成分和載體，(例如，藥物學(xué)上活性的呼吸藥物和載體)，該噴嘴優(yōu)選是彈性多孔膜的形式。顆粒具有足夠小的尺寸使得當(dāng)顆粒形成時(shí)它們保持懸浮于空氣中足夠的時(shí)間使得患者可以將顆粒吸入肺中。
本發(fā)明包括US5,556,611中所述的系統(tǒng)-壓力容器中的液體氣體系統(tǒng)(液化的氣體用作推進(jìn)氣體(例如，低沸點(diǎn)的FCHC或丙烷，丁烷)，-懸浮液氣溶膠(固體形式的活性物質(zhì)顆粒懸浮于液體推進(jìn)相中)，-壓力氣體系統(tǒng)(使用壓縮的氣體如氮?dú)?、二氧化碳、一氧化二氮、空?。
因此，根據(jù)本發(fā)明，制得藥物制劑，其中活性物質(zhì)溶解或分散在合適的無毒性介質(zhì)中，且所述的溶液或分散液霧化成氣溶膠，即非常細(xì)地分布于載體氣體中。這在技術(shù)上是可能的，例如以氣溶膠推進(jìn)氣體包裝的形式，泵氣溶膠或其他對(duì)于液體霧化和固體霧化本身已知的裝置，其特別允許額外的單個(gè)劑量。
因此，本發(fā)明還涉及氣溶膠裝置，包括上述的化合物和這樣的制劑，優(yōu)選具有計(jì)量的劑量閥。
本發(fā)明的藥物組合物還可用于鼻內(nèi)給藥。
在這點(diǎn)上，將化合物給藥于鼻粘膜表面的藥物學(xué)上可接受的載體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是容易獲知的。這些載體描述于Remington’sPharmaceutical Sciences，第16版，1980，Arthur Osol編輯，其所公開的在此引入作為參考。
合適載體的選擇取決于所考慮的給藥的特定類型。對(duì)于通過上呼吸道的給藥，可以將組合物配制成溶液，例如，水或等滲鹽水，緩沖或未緩沖的，或懸浮液，用于作為滴液或噴霧來鼻內(nèi)給藥。優(yōu)選地，這樣的溶液或懸浮液相對(duì)于鼻分泌物是等滲的，和約相同的pH，例如，約pH4.0至約pH7.4，或pH6.0至pH7.0。緩沖劑是生理相容的，包括，只是舉例，磷酸鹽緩沖劑。例如，代表性的鼻解充血藥描述為緩沖至約6.2的pH(Remington’s，Id.第1445頁(yè))。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易決定對(duì)無害的含水載體的合適鹽含量和pH來用于鼻和/或上呼吸道給藥。
包括鼻凝膠、霜?jiǎng)?、糊劑或膏劑，且具有例如約10至約3000cps，或約2500至6500cps，或更大粘度的常用的鼻內(nèi)載體也可以用來提供與鼻粘膜表面更持續(xù)的接觸。這樣載體的粘性制劑基于，只是舉例，烷基纖維素和/或本領(lǐng)域公知的其他高粘度生物相容載體(參見，例如，Remington’s，上文所引用的。)優(yōu)選的烷基纖維素，例如，是濃度范圍為每100ml載體約5至約1000或更多mg的甲基纖維素。甲基纖維素的更優(yōu)選濃度是，只是舉例，每100ml載體約25至約mg。
還可以包括其他組分，如本領(lǐng)域已知的防腐劑、著色劑、潤(rùn)滑劑或粘性礦物油或植物油，芳香劑，天然或合成植物提取物如芳香油，和潤(rùn)濕劑和粘度增強(qiáng)劑如甘油，來給制劑提供另外的粘度，保水性和舒適的質(zhì)地和香味。對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的溶液或懸浮液的鼻給藥，用于產(chǎn)生汲滴、小滴或噴霧的各種裝置是本領(lǐng)域可獲得的。
制得包括點(diǎn)滴器或噴霧裝置的預(yù)定單位劑量的分散器，會(huì)含有一個(gè)或多個(gè)劑量的待給藥藥物，并且是本發(fā)明的另一目的，該點(diǎn)滴器或噴霧裝置含有作為液滴或作為噴霧傳送的溶液或懸浮液。本發(fā)明還包括藥盒，含有一個(gè)或多個(gè)單位劑量的脫水化合物，和任何需要的鹽和/或緩沖劑、防腐劑、著色劑等等，準(zhǔn)備通過加入合適量的水來制備溶液或懸浮液。
本發(fā)明的另一方面涉及所述化合物用于制造藥物的用途。換句話說，本發(fā)明涉及與失調(diào)c-kit轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)疾病的治療方法，包括將有效量的上述化合物給藥于需要這樣治療的哺乳動(dòng)物。還涉及與bcr-abl和/或Flt-3相關(guān)疾病的治療方法，包括將有效量的上述化合物給藥于需要這樣治療的哺乳動(dòng)物。
更具體地，本發(fā)明目的在于治療選自以下疾病的方法自身免疫疾病，過敏性疾病，骨損失，癌癥如白血病和GIST，腫瘤血管生成，炎癥疾病，炎癥性腸病(IBD)，間質(zhì)性膀胱炎，肥大細(xì)胞病，傳染病，代謝失調(diào)，纖維化，糖尿病和CNS失調(diào)，包括將有效量的上述化合物給藥于需要這樣治療的哺乳動(dòng)物。
上述化合物可用于制造治療與失調(diào)的c-kit轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)疾病的藥物，包括，但不限于-腫瘤疾病，如肥大細(xì)胞病，犬的肥大細(xì)胞病，實(shí)體腫瘤，人胃腸道基質(zhì)腫瘤(“GIST)，小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌，急性骨髓性白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，骨髓發(fā)育異常綜合征，慢性骨髓性白血病，結(jié)直腸癌，胃癌，胃腸道基質(zhì)腫瘤，睪丸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，實(shí)體腫瘤和星形細(xì)胞瘤。
-腫瘤血管生成。
-代謝疾病，如糖尿病及其慢性并發(fā)癥；肥胖；II型糖尿病；高脂血癥和異常脂血癥；動(dòng)脈粥樣硬化；高血壓；和冠心病。
-過敏性疾病，如哮喘，過敏性鼻炎，過敏性竇炎，過敏性綜合征，蕁麻疹，血管性水腫，特應(yīng)性皮炎，過敏性接觸性皮炎，結(jié)節(jié)性紅斑，多形性紅斑，皮膚壞死venulitis和昆蟲叮咬的皮膚炎癥和血吸蟲感染。
-間質(zhì)性膀胱炎
-骨損失(骨質(zhì)疏松)-炎癥疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，結(jié)膜炎，類風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)炎病癥以及炎癥肌肉病癥。
-自身免疫疾病，如多發(fā)性硬化，牛皮癬，腸炎癥疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，局部和全身性硬皮病，全身性紅斑狼瘡，圓盤狀紅斑狼瘡，皮膚狼瘡，皮肌炎，多肌炎，斯耶格倫綜合征，結(jié)節(jié)性全身動(dòng)脈炎，自身免疫腸病，以及增生性腎小球腎炎。
-任何器官移植中的移植對(duì)宿主疾病或移植排異，包括腎臟、胰腺、肝臟、心臟、肺和骨髓。
-本發(fā)明包括的其他自身免疫疾病，活性慢性肝炎和慢性疲勞綜合征。
-表皮下起皰病癥，如天皰瘡。
-脈管炎-HIV感染-變形體感染-黑素細(xì)胞功能障礙相關(guān)的疾病，如由黑素細(xì)胞功能失調(diào)引起的黑變病，包括痣，太陽(yáng)斑和老年斑，Dubreuilh黑變病，黑痣以及惡性黑素瘤。在這點(diǎn)上，本發(fā)明包括上述化合物用于制造美白人皮膚的藥物或化妝品組合物的用途。
-CNS病癥，如精神疾病，偏頭痛，疼痛，記憶力喪失和神經(jīng)細(xì)胞退化。更具體地，根據(jù)本發(fā)明的方法用于治療以下疾病抑郁癥包括情緒不良病癥，循環(huán)精神病，兩極型憂郁癥，嚴(yán)重的或“抑郁的”抑郁癥，非典型抑郁癥，難控制的抑郁癥，季節(jié)性抑郁癥，厭食癥，貪食癥，經(jīng)前期綜合征，絕經(jīng)后綜合征，其他綜合征如智力慢化和注意力喪失，悲觀憂慮，激動(dòng)，自我反對(duì)，性欲降低，疼痛包括急性疼痛，手術(shù)后的疼痛，慢性疼痛，感受傷害的疼痛，癌癥疼痛，神經(jīng)性疼痛，心因性疼痛綜合征，焦慮性障礙包括與換氣過度和心律失常相關(guān)的焦慮，病態(tài)恐懼癥，強(qiáng)迫癥，精神創(chuàng)傷后心理混亂，急性心理混亂，廣義的焦慮癥，精神病急癥，如恐慌發(fā)作，包括精神異常，妄想癥，轉(zhuǎn)化障礙，恐怖癥，躁狂癥，譫妄，分離情節(jié)包括離解失憶癥，分離性神游癥和分離性識(shí)別障礙，人格解體，緊張癥，抽搐，嚴(yán)重的精神病急癥包括自殺行為，自我忽視，激烈的或侵略性行為，外傷，邊緣型人格，和急性精神異常，精神分裂癥包括偏執(zhí)狂精神分裂癥，錯(cuò)亂型精神分裂癥，緊張型精神分裂癥和未分類精神分裂癥，-神經(jīng)退化病，包括阿爾海默氏病，帕金森病，亨廷頓病，蛋白感染素病，馬達(dá)神經(jīng)細(xì)胞病(MND)，和肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)。
-在此涉及的物質(zhì)使用疾病包括但不限于藥物成癮，藥物濫用，藥物習(xí)慣化，藥物依賴，停藥綜合征和用藥過量。
-大腦局部缺血-纖維化-脊髓病性肌萎縮-纖維發(fā)育不良-ACNE-作為男性避孕器。
關(guān)于肥大細(xì)胞病，本發(fā)明涉及上述化合物用于治療不同種類的用途，可以如下分類種類I，包括兩個(gè)亞類(IA和IB)。種類IA由其中肥大細(xì)胞滲透嚴(yán)格定位于皮膚的疾病形成。這類表示疾病的最常見形式并包括i)著色性蕁麻疹，皮膚肥大細(xì)胞病最常見的形式，特別會(huì)在兒童中遇見，ii)彌散性皮膚肥大細(xì)胞病，iii)單發(fā)性肥大細(xì)胞病和iv)一些罕見的亞型，如大皰、紅皮和毛細(xì)管肥大細(xì)胞病。這些形式的特征在于兒童中具有自發(fā)緩解的卓越預(yù)后和成人中進(jìn)展非常緩慢的過程。該形式疾病的長(zhǎng)期存活通常比得上正常人群并轉(zhuǎn)換成另一形式的肥大細(xì)胞是極少的。種類IB由進(jìn)展緩慢的全身性疾病(SM)來表示，涉及或不涉及皮膚。這些形式在成人中比在兒童中常見。該疾病的過程通常是進(jìn)展緩慢的，但是有時(shí)候是產(chǎn)生侵略性或惡性肥大細(xì)胞病的信號(hào)，導(dǎo)致漸進(jìn)性損傷的器官功能。
種類II包括具有相關(guān)血液病的肥大細(xì)胞病，如骨髓增生或骨髓異常綜合征或急性白血病。這些惡性肥大細(xì)胞病通常不涉及皮膚。疾病的進(jìn)展通常取決于調(diào)控預(yù)后的相關(guān)血液病的類型。
種類III由侵略性全身肥大細(xì)胞病表示，其中異常肥大細(xì)胞對(duì)多個(gè)器官塊的狀滲透是常見的。具有這種侵略性臨床過程的患者中，骨髓增生性疾病的外周血特征暗示更突出。疾病的進(jìn)展是非常快的；與急性白血病相似，或一些患者可以顯示較長(zhǎng)的存活時(shí)間。
最后，肥大細(xì)胞病的種類IV包括肥大細(xì)胞白血病，其特征在于循環(huán)肥大細(xì)胞和表示多于10％白細(xì)胞的肥大細(xì)胞原始粒子的存在。這實(shí)質(zhì)可能表示人類最罕見類型的白血病，并具有非常差的預(yù)后，與惡性肥大細(xì)胞病的快速進(jìn)展變體相似。肥大細(xì)胞白血病可以從頭發(fā)生或作為著色性蕁麻疹和全身性肥大細(xì)胞病的最后階段。
本發(fā)明還涉及所示的方法用于治療復(fù)發(fā)的細(xì)菌感染，無癥伏階段后的復(fù)活感染如細(xì)菌性膀胱炎。更具體地，本發(fā)明可以實(shí)踐用于治療FimH表達(dá)細(xì)菌感染如革蘭氏陰性腸細(xì)菌，包括大腸桿菌(E.coli)，肺炎克雷白桿菌(Klebsiella pneumoniae)，粘質(zhì)沙雷氏桿菌(Serratiamarcescens)，弗氏檸檬酸桿菌(Citrobactor freudii)和鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)。用于治療細(xì)菌感染的方法中，感興趣的是至少一種所選抗生素的分開、連續(xù)或伴隨給藥，抗生素選自桿菌肽，頭孢菌素，青霉素，氨基糖苷，四環(huán)素，鏈霉素和大環(huán)內(nèi)酯抗生素如紅霉素；氟喹諾酮，放線菌素，磺胺和三甲氧芐二氨嘧啶。
一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療腫瘤疾病的方法，如肥大細(xì)胞病，犬的肥大細(xì)胞病，實(shí)體腫瘤，人胃腸道基質(zhì)腫瘤(“GIST)，小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌，急性骨髓性白血病，急性淋巴細(xì)胞性白血病，骨髓異常綜合征，慢性骨髓性白血病，結(jié)直腸癌，胃癌，胃腸道基質(zhì)腫瘤，睪丸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，和星形細(xì)胞瘤，包括將在此所述的化合物給藥于需要這樣治療的人或哺乳動(dòng)物，尤其是狗和貓。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療過敏性疾病的方法，如哮喘，過敏性鼻炎，過敏性竇炎，過敏綜合征，蕁麻疹，血管性水腫，特應(yīng)性皮炎，過敏性接觸性皮炎，結(jié)節(jié)性紅斑，多形性紅斑，皮膚壞死venulitis和昆蟲叮咬皮膚炎癥和血吸蟲感染，包括將在此所述的化合物給藥于需要這樣治療的人或哺乳動(dòng)物，尤其是狗和貓。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療炎癥疾病的方法，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，結(jié)膜炎，類風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)炎病癥，包括將在此所述的化合物給藥于需要這樣治療的人。
另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療自身免疫疾病的方法，如多發(fā)性硬化，牛皮癬，腸炎癥疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，局部和全身性硬皮病，全身性紅斑狼瘡，圓盤狀紅斑狼瘡，皮膚狼瘡，皮肌炎，多肌炎，斯耶格倫綜合征，結(jié)節(jié)性全身動(dòng)脈炎，自身免疫腸病，以及增生性腎小球腎炎，包括將在此所述的化合物給藥于需要這樣治療的人。
另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療任何器官移植中移植對(duì)宿主疾病或移植排異的方法，包括腎臟，胰腺，肝臟，心臟，肺和骨髓，包括將在此所述的化合物給藥于需要這樣治療的人。
實(shí)施例體外TK抑制實(shí)驗(yàn)●方法○C-Kit WT和突變的C-Kit(JM和激酶結(jié)構(gòu)域816)實(shí)驗(yàn)增殖實(shí)驗(yàn)以5×104個(gè)細(xì)胞每孔涂布于三個(gè)96-孔平板之前，在PBS中洗滌細(xì)胞兩次，并用造血生長(zhǎng)因子(HGF)刺激或不刺激。培養(yǎng)2天后，將37Bq(1.78Tbq/mmol)的[3H]胸苷(Amersham Life Science，UK)加入6小時(shí)。收集細(xì)胞并通過玻璃纖維過濾器過濾并在閃爍計(jì)數(shù)器中測(cè)量[3H]胸苷的引入。
為了增殖實(shí)驗(yàn)，將所有藥物制備成DMSO中的20mM儲(chǔ)液并保存于-80℃。在每次實(shí)驗(yàn)前制得PBS中的新鮮稀釋液。在培養(yǎng)開始時(shí)加入DMSO溶解的藥物，用相應(yīng)的DMSO稀釋液進(jìn)行對(duì)照培養(yǎng)。以百分比表示結(jié)果，以沒有用抑制劑的增生為100％。
細(xì)胞Ba/F3小鼠kit和人kit，Ba/F3mkitΔ27(近膜缺失)，和hkitD816V源自小鼠IL-3依賴性Ba/F3 proB淋巴樣細(xì)胞。FMA3和P815細(xì)胞系是表達(dá)Kit內(nèi)源突變形式的肥大細(xì)胞，即，受體密碼子573至579的小鼠近膜編碼區(qū)域中的框架缺失。人白血病MC系HMC-1表達(dá)雙點(diǎn)突變(即，突變JM-V560G和激酶結(jié)構(gòu)域突變kitD816V)，而HMC1亞克隆α155只表達(dá)突變JM-V560G。
免疫沉淀實(shí)驗(yàn)和蛋白質(zhì)印跡分析對(duì)于每個(gè)實(shí)驗(yàn)，將5×106個(gè)Ba/F3細(xì)胞和具有各種c-kit突變的源自Ba/F3的細(xì)胞裂解并免疫沉淀，如所述的(Beslu等，1996)，除了用250ng/ml的rmKL刺激細(xì)胞。用直接對(duì)抗KIT細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的兔免疫血清將細(xì)胞裂解物免疫沉淀，該結(jié)構(gòu)域帶有抗小鼠KIT(Rottapel等，1991)或抗人KIT(Santa Cruz)。用4G10抗磷酸酪氨酸抗體(UBI)或用適當(dāng)?shù)耐妹庖哐蹇筀IT或用不同的抗體(抗體段落所述的)將蛋白質(zhì)印跡雜交。然后用HRP-綴合的山羊抗小鼠IgG抗體或用HRP-綴合的山羊抗兔IgG抗體(Immunotech)將膜孵育，然后用ECL試劑(Amersham)孵育來觀察目標(biāo)蛋白。
●實(shí)驗(yàn)結(jié)果使用上述方法的根據(jù)本發(fā)明的各種化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表1中表1各種化合物對(duì)抗c-Kit WT、c-Kit JMΔ27和c-Kit D816V的體外抑制
權(quán)利要求
1.一種通式I的化合物 通式I其中取代基R1-R7和X定義如下R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地選自氫，鹵素(選自F、Cl、Br或I)，含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并任意地由一個(gè)或多個(gè)雜原子取代如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸垂的堿性氮官能度形式；以及三氟甲基，C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，羧基，氰基，硝基，甲酰，羥基和CO-R，COO-R，CONH-R，SO2-R和SO2NH-R，其中R是含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并任意地由至少一個(gè)雜原子取代，特別是鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸垂的堿性氮官能度形式。R5是以下之一(i)氫，或(ii)含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并任意地由一個(gè)或多個(gè)雜原子取代如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸垂的堿性氮官能度形式，和(iii)CO-R8或COOR8或CONHR8或SO2R8，其中R8可以是-含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并任意地由一個(gè)或多個(gè)雜原子取代如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸垂的堿性氮官能度形式，或-芳基，如苯基或其取代的變體，在任一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意組合，取代基如鹵素(選自F、Cl、Br或I)，含有1至10個(gè)碳原子的烷基并任意地由一個(gè)或多個(gè)雜原子取代如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸垂的堿性氮官能度形式；以及三氟甲基，C1-6烷氧基，羧基，氰基，硝基，甲酰，羥基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，和氨基，后者的氮取代基任意地為懸垂的堿性氮官能度形式；和CO-R，COO-R，CONH-R，SO2-R和SO2NH-R，其中R是含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并且任意地由至少一個(gè)雜原子取代，特別是鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸垂的堿性氮官能度形式，或-雜芳基，如吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，噻嗯基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，呋喃基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，苯并咪唑，喹啉基，其可以在任何一個(gè)環(huán)位置額外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意組合，取代基如鹵素(選自F、Cl、Br或I)，含有1至10個(gè)碳原子的烷基并任意地由一個(gè)或多個(gè)雜原子取代如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸垂的堿性氮官能度形式；以及三氟甲基，C1-6烷氧基，羧基，氰基，硝基，甲酰，羥基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，和氨基，后者的氮取代基任意地為懸垂的堿性氮官能度形式；以及CO-R，COO-R，CONH-R，SO2-R和SO2NH-R，其中R是含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并任意地由至少一個(gè)雜原子取代，特別是鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸垂的堿性氮官能度形式。R6和R7各自獨(dú)立地選自i)氫，鹵素(選自F、Cl、Br或I)，或ii)烷基1，定義為含有1至10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)的烷基并任意地由一個(gè)或多個(gè)雜原子取代如鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮(后者任意地為懸垂的堿性氮官能度形式)；以及三氟甲基，羧基，氰基，硝基，甲酰；以及CO-R，COO-R，CONH-R，SO2-R和SO2NH-R，其中R是含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并任意地由至少一個(gè)雜原子取代，特別是鹵素(選自F、Cl、Br或I)、氧和氮，后者任意地為懸垂的堿性氮官能度形式；以及任意地由懸垂的堿性氮官能度取代的環(huán)烷基或芳基或雜芳基，或(iii)芳基1，定義為苯基或其取代的變體，在任何一個(gè)環(huán)位置帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意組合，取代基如-鹵素(選自I、F、Cl或Br)，-烷基1；-環(huán)烷基，芳基或雜芳基，任意地由懸垂的堿性氮官能度取代；-三氟甲基，O-烷基1，羧基，氰基，硝基，甲酰，氰基，羥基，NH-烷基1，N(烷基1)(烷基1)，和氨基，后者的氮取代基任意地以懸垂的堿性氮官能度形式；-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2R或SO2NH-R，其中R對(duì)應(yīng)于氫，烷基1，芳基或雜芳基，或(iv)雜芳基1，定義為吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，噻嗯基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，呋喃基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，苯并咪唑，喹啉基，其可以在任何一個(gè)環(huán)位置額外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意組合，取代基如-鹵素(選自F、Cl、Br或I)，-烷基1；-環(huán)烷基，芳基或雜芳基，任意地由懸垂的堿性氮官能度取代；-三氟甲基，O-烷基1，羧基，氰基，硝基，甲酰，羥基，NH-烷基1，N(烷基1)(烷基1)，和氨基，后者的氮取代基任意地以懸垂的堿性氮官能度形式；-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2R或SO2NH-R，其中R對(duì)應(yīng)于氫，烷基1，或(v)O-芳基1，或NH-芳基1，或O-雜芳基1或NH-雜芳基1(vi)三氟甲基，O-烷基1，羧基，氰基，硝基，甲酰，羥基，NH-烷基1，N(烷基1)(烷基1)，和氨基，后者的氮取代基任意地以懸垂的堿性氮官能度形式，或(vii)NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2R或SO2NH-R，其中R對(duì)應(yīng)于氫，烷基1，芳基或雜芳基。X是-NR9R10，其中R9和/或R10是氫或i)烷基1，CF3，或ii)芳基1，雜芳基1或環(huán)烷基，任意地由懸垂的堿性氮官能度取代，或iii)CO-R，COO-R，CON-RR’或SO2-R，其中R和R’是氫，烷基1，芳基1或雜芳基1，任意地由懸垂的堿性氮官能度取代；或-CO-NR9R10，其中R9和/或R10是氫或i)烷基1，CF3，或ii)芳基1，雜芳基1或環(huán)烷基，任意地由懸垂的堿性氮官能度取代，-烷基1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I-2的化合物 其中R5＝H，Y和Z表示氫，芳基1或雜芳基1，任意地由懸垂的堿性氮官能度取代，且其中R1、R2、R3、R4、R6和R7具有權(quán)利要求1中所定義的意思。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式II的化合物 通式II其中Y選自O(shè)、S，且Z對(duì)應(yīng)于H，NRaRb，烷基1，芳基1，O-烷基1或O-芳基1，其中Ra和Rb獨(dú)立地選自H或烷基1或芳基1或雜芳基1，任意地由懸垂的堿性氮官能度取代，且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有權(quán)利要求1中所定義的意思。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的通式II-1的化合物 通式II-1其中R5＝H，Y＝O或S，且Ra，Rb各自獨(dú)立地選自H或烷基1或芳基1或雜芳基1，任意地由懸垂的堿性氮官能度取代，且其中R1、R2、R3、R4、R6和R7具有權(quán)利要求1中所定義的意思。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的通式II-2的化合物 通式II-2其中A是芳基1或雜芳基1，和其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、芳基1、雜芳基1具有權(quán)利要求1中所定義的意思。
6根據(jù)權(quán)利要求4所述的通式II-3的化合物 通式II-3其中R獨(dú)立地為烷基1，芳基1或雜芳基1，且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有權(quán)利要求1中所定義的意思。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的通式II-4的化合物 通式II-4其中R1、R2、R3、R4、R6和R7具有權(quán)利要求1中所定義的意思。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I-3的化合物 通式I-3其中R5＝H，X是NHSO2R基團(tuán)，R獨(dú)立地為烷基1，芳基1或雜芳基1,且其中烷基1、芳基1、雜芳基1、R1、R2、R3、R4、R6和R7具有權(quán)利要求1中所定義的意思。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式III的化合物 通式III其中Y選自NRaRb，NHNRaRb，烷基1，芳基1，Ra，其中Ra和Rb獨(dú)立地選自H或烷基1或芳基1或雜芳基1，任意地由懸垂的堿性氮官能度取代，且其中R1、R2、R3、R4、R6和R7具有權(quán)利要求1中所定義的意思。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式IV的化合物 通式IV其中烷基1、R1、R2、R3、R4、R6和R7具有權(quán)利要求1中所定義的意思。
11.如權(quán)利要求1中所要求的化合物，選自●4-{[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯；●4-甲基-N1-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺；●4-甲基-N1-(5-苯基-噁唑-2-基)-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺；●4-甲基-N1-(5-苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺；●N1-苯并噁唑-2-基-4-甲基-N3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基)-苯-1，3-二胺；●N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；●2-氰基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；●2-乙氧基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；●3-甲氧基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-丙酰胺；●1-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-對(duì)甲苯基-脲；●1-(4-氰基-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-脲；●1-(4-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-脲；●1-(2-氟-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-脲；●1-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；●1-(4-氯-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-脲；●1-[4-甲基-3-(5-苯基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；●1-(4-氰基-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-硫脲；●1-(4-氰基-苯基)-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-硫脲；●(2-{2-甲基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基氨基}-噁唑-5-基)-乙酸乙酯；●1-芐基-3-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-硫脲；●4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；●3-二甲基氨基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；●3-溴-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；●N-[4-甲氧基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；●4-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；●N-[4-氟-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；●1H-吲哚-6-羧酸[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺；●3-異丙氧基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；●N-[4-甲基-3-(5-吡啶-2-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；●3，5-二甲氧基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；●N-[3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；●N-[4-甲基-3-(5-苯基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；●3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；●N-[4-氯-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；●N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-對(duì)苯二甲酰胺；●5-甲基-異噁唑-4-羧酸[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺；●4-氰基-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺；●N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-異煙酰胺；●N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；●[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸異丁酯；●(5-異丁氧基羰基氨基-2-甲基-苯基)-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基)-氨基甲酸異丁酯；●[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸異丁酯；●N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-2-間甲苯基-乙酰胺；●2-(4-氟-苯基)-N-[4-甲氧基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；●2-(2，4-二氟-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-苯基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；●2-(3-溴-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-2-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；●3-(4-氟-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-丙酰胺；●2-(4-氟-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；●N-{3-[5-(4-氰基-苯基)-噁唑-2-基氨基]-4-甲基-苯基}-2-(2，4-二氟-苯基)-乙酰胺；●4-甲基-戊酸[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-酰胺；●N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-2-哌嗪-1-基-乙酰胺；●N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-哌嗪-1-基-丙酰胺；●2-(2，6-二氯-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；●N-[4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺；●N-[4-甲氧基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；●2-(4-甲氧基-苯基)-N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺；●N-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-C-苯基-甲烷嗍風(fēng)-酰胺；●N-(4-氰基-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；●N-(3-二甲基氨基-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；●N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；●N-(3-氟-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；●N-(3-氯-苯基)-4-甲基-3-(5-吡啶-3-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；●N-芐基-4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；●N-(4-甲氧基-芐基)-4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯甲酰胺；●[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-嗎啉-4-基-甲酮●[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮●N-(4-氟-苯基)-2-[4-甲基-3-(5-吡啶-4-基-噁唑-2-基氨基)-苯基]-乙酰胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10任-所述的化合物，其中R6是氫，且R7是吡啶基，其可以在任何一個(gè)環(huán)位置額外帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的任意組合，取代基如-鹵素(選自F、Cl、Br或I)；-烷基1；-芳基1；-三氟甲基，O-烷基1，羧基，氰基，硝基，甲酰，羥基，NH-烷基1，N(烷基1)(烷基1)，和氨基，后者的氮取代基任意地以懸垂的堿性氮官能度形式；-NHCO-R或NHCOO-R或NHCONH-R或NHSO2-R或NHSO2NH-R或CO-R或COO-R或CONH-R或SO2-R或SO2NH-R，其中R對(duì)應(yīng)于氫，烷基1或芳基1。
13.一種藥物組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求1至12之一的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括藥物學(xué)上可接受的載體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，將其配制成片劑、丸劑、糖錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、軟膏和懸浮液。
16.一種用于局部使用的化妝品或藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1至12之一的化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至12之一的化合物用于制造藥物的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至12之一的化合物用于制造藥物的用途，該藥物用于治療腫瘤疾病，如肥大細(xì)胞病，犬的肥大細(xì)胞病，實(shí)體腫瘤，人胃腸道基質(zhì)腫瘤(“GIST”)，小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌，急性骨髓性白血病，急性淋巴細(xì)胞性白血病，骨髓異常綜合征，慢性骨髓性白血病，骨髓瘤414，結(jié)直腸癌，胃癌，badder胃腸道基質(zhì)腫瘤，睪丸癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，星形細(xì)胞瘤，膀胱癌和氣道癌。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至12之一的化合物用于制造藥物的用途，該藥物用于治療過敏性疾病，如哮喘，過敏性鼻炎，過敏性竇炎，過敏性綜合征，蕁麻疹，血管性水腫，特應(yīng)性皮炎，過敏性接觸性皮炎，結(jié)節(jié)性紅斑，多形性紅斑，皮膚壞死venulitis和昆蟲叮咬的皮膚炎癥和血吸蟲感染。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至12之一的化合物用于制造藥物的用途，該藥物用于治療炎癥疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，結(jié)膜炎，類風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)炎病癥。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至12之一的化合物用于制造藥物的用途，該藥物用于治療自身免疫疾病，如多發(fā)性硬化，牛皮癬，腸炎癥疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，局部和全身性硬皮病，全身性紅斑狼瘡，圓盤狀紅斑狼瘡，皮膚狼瘡，皮肌炎，多肌炎，斯耶格倫綜合征，結(jié)節(jié)性全身動(dòng)脈炎，自身免疫腸病，以及增生性腎小球腎炎。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至12之一的化合物用于制造藥物的用途，該藥物用于治療任一器官移植中的移植對(duì)宿主的疾病或移植排異，包括腎臟、胰腺、肝臟、心臟、肺和骨髓移植。
全文摘要
本發(fā)明涉及選自通式I的2－氨基芳基噁唑的新型化合物，該化合物選擇性地調(diào)節(jié)、控制和/或抑制由特定的天然和/或突變酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，該激酶涉及各種人和動(dòng)物的疾病如細(xì)胞增生性、代謝性、過敏性和退化性病癥。更具體地，這些化合物是有效的和選擇性的c－kit、bcr－abl、FGFR3和/或Flt－3的抑制劑。
文檔編號(hào)C07D413/14GK1950347SQ200480037159
公開日2007年4月18日 申請(qǐng)日期2004年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月23日
發(fā)明者A·穆西, C·韋穆特, D·格里爾森, A·本亞哈德, M·克魯瓦西, M·丘福利尼, B·吉斯倫 申請(qǐng)人:Ab科學(xué)公司, 國(guó)家科學(xué)研究中心, 居里研究所