專利名稱：蕈毒堿性乙酰膽堿受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及8-氮雙環(huán)[3，2，1]辛烷的新衍生物，藥物組合物，它們的制備方法，以及它們在治療M3蕈毒堿性(muscarinic)乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
從外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿能神經(jīng)元中釋放的乙酰膽堿通過與兩種主要類型的乙酰膽堿受體-煙堿乙酰膽堿受體和蕈毒堿性乙酰膽堿受體的相互作用影響許多不同的生物進(jìn)程。蕈毒堿性乙酰膽堿受體(mAChRs)屬于具有七個跨膜區(qū)的G-蛋白偶聯(lián)受體的超家族。存在五種亞型的mAChRs，稱為M1-M5，每種是不同基因的產(chǎn)物。這五種亞型中的每一個都表現(xiàn)出獨(dú)特的藥理學(xué)性質(zhì)。蕈毒堿性乙酰膽堿受體廣泛地分布于脊椎動物器官中，并且這些受體可以介導(dǎo)抑制性作用和刺激性作用。例如，在平滑肌、氣道、膀胱和胃腸道中發(fā)現(xiàn)M3mAChRs介導(dǎo)的收縮性反應(yīng)。關(guān)于評述，請參見{Brown 1989 247/id}。
蕈毒堿性乙酰膽堿受體功能障礙已經(jīng)在許多不同的病理生理學(xué)狀態(tài)中被記錄。例如，在哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)中，炎性病癥導(dǎo)致在提供肺平滑肌的副交感神經(jīng)上抑制性M2蕈毒堿性乙酰膽堿自身受體功能的缺失，造成迷走神經(jīng)(vagal nerve)刺激后乙酰膽堿釋放增加。這種mAChR功能障礙導(dǎo)致由M3mAChRs刺激增加介導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性{Costello，Evans，et al.1999 72/id}{Minette，Lammers，et al.1989 248/id}。類似地，在炎性腸病(IBD)中的胃腸道炎癥導(dǎo)致M3mAChR-介導(dǎo)的運(yùn)動過強(qiáng){Oprins，Meijer，et al.2000245/id}。由于膀胱高收縮性引起的失禁同樣被證明是通過增加M3mAChRs刺激來介導(dǎo)。{Hegde & Eglen 1999 251/id}。因此，亞型-選擇性mAChR拮抗劑的識別可以有效的用于治療這些mAChR-介導(dǎo)的疾病。
盡管大量證據(jù)支持使用抗毒蕈堿受體來治療許多疾病，但是相對很少的抗毒蕈堿化合物在臨床上被使用。因此，仍需要新的化合物，其能夠造成M3mAChRs處的阻斷。與M3mAChRs刺激增加有關(guān)的病癥，例如哮喘、COPD、IBD和尿失禁將得益于為mAChR結(jié)合抑制劑的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種治療蕈毒堿性乙酰膽堿受體(mAChR)介導(dǎo)的疾病的方法，其中乙酰膽堿與M3 mAChR結(jié)合并且該方法包括給予有效量的式(I)或式(II)的化合物[其中R2和R3是2-噻吩以及R4是-OC(O)CH3的式(II)化合物除外]或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種在需要的哺乳動物中抑制乙酰膽堿與其受體結(jié)合的方法，該方法包括給予上述哺乳動物有效量的式(I)或式(II)的化合物。
本發(fā)明還提供新的式(I)或式(II)的化合物，以及包含式(I)或式(II)化合物和藥物載體或稀釋劑的藥物組合物。
在本發(fā)明中使用的式(I)或式(II)的化合物由下面的結(jié)構(gòu)表示 其中所示H原子的位置在外；R1-表示與N原子的正電荷有關(guān)的陰離子。R1-可以是但不局限于氯離子(chloride)、溴離子(bromide)、碘離子(bromide)、硫酸根(sulfate)、苯磺酸根(benzene sulfonate)和甲苯磺酸根(toluene sulfonate)；R2和R3獨(dú)立地選自直鏈或支鏈的低級烷基(優(yōu)選具有1-6個碳原子)、環(huán)烷基(具有5-6個碳原子)、環(huán)烷基-烷基(具有6-10個碳原子)、N或O作為雜原子的雜環(huán)烷基(具有5-6個碳原子)、N或O作為雜原子的雜環(huán)烷基-烷基(具有6-10個碳原子)、芳基、任選取代的芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基；R4選自(C1-C6)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基、-OR5、-CH2OR5、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH2O(CO)R6、-CO2R7、-CH2NH2、-CH2N(R7)SO2R5、-SO2N(R7)(R8)、-CON(R7)(R8)、-CH2N(R8)CO(R6)、-CH2N(R8)SO2(R6)、-CH2N(R8)CO2(R5)、-CH2N(R8)CONH(R7)；R5選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基；R6選自(C1-C6)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基；R7和R8獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基-芳基和(C1-C6)烷基-雜芳基。
合適的藥學(xué)上可接受的鹽對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是公知的，并且包括無機(jī)和有機(jī)酸的堿式鹽，該無機(jī)和有機(jī)酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸和扁桃酸。此外，式(I)或式(II)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽還可以用藥學(xué)上可接受的陽離子制備。合適的藥學(xué)上可接受的陽離子對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是公知的，并且包括堿金屬、堿土金屬、銨和季銨陽離子。
在此所使用的下列術(shù)語是指·″鹵素″-所有鹵素，即氯、氟、溴和碘。
·″C1-10烷基″或″烷基″-1-10個碳原子的直鏈和支鏈部分，除非鏈長另有限制，包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基等。
·在此使用的術(shù)語″環(huán)烷基″是指環(huán)狀部分，優(yōu)選3-8個碳原子，包括，但不局限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
·在此使用的術(shù)語″鏈烯基″在每次出現(xiàn)時是指2-10個碳原子的直鏈或支鏈部分，除非鏈長另有限制，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·″芳基″-苯基和萘基；·″雜芳基″(它自己或在任何組合中，例如″雜芳氧基″或″雜芳基烷基″)-5-10元芳香族環(huán)系，其中一個或多個環(huán)含有一個或多個選自N、O或S的雜原子，例如，但不限于，吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、異喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、唑、四唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
·″雜環(huán)的″(它自己或在任何組合中，例如″雜環(huán)烷基″)-飽和的或部分不飽和的4-10元環(huán)系，其中一個或多個環(huán)含有一個或多個選自N、O或S的雜原子；例如，但不局限于，吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃、硫嗎啉(thiomorpholine)或咪唑烷。此外，硫可以任選被氧化成砜或亞砜。
·在此使用的″芳烷基″或″雜芳基烷基″或″雜環(huán)烷基″是指如上所定義的C1-10烷基，除非另有說明，其與同樣在此所定義的芳基、雜芳基或雜環(huán)部分相連。
·″亞磺酰基″-相應(yīng)的硫化物的氧化物S(O)，術(shù)語″硫(thio)″是指硫化物，以及術(shù)語″磺酰基″是指完全氧化的S(O)2部分。
·在此使用的"其中兩個R1部分(或兩個Y部分)可以一起形成5或6元飽和的或不飽和的環(huán)″是指形成芳香族環(huán)系，例如萘，或是具有連接6元部分飽和或不飽和環(huán)的苯基部分，例如C6環(huán)烯基，即己烯，或C5環(huán)烯基部分，例如環(huán)戊烯。
在本發(fā)明中使用的優(yōu)選化合物包括(內(nèi))-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈；(內(nèi))-8-甲基-3-(2，2，2-三苯基-乙基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物；3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙-1-醇；N-芐基-3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；(內(nèi))-3-(2-氨基甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；1-芐基-3-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；1-乙基-3-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；N-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-乙酰胺；N-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺；3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二-噻吩-2-基-丙腈；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；N-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺；[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；N-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-甲磺酰胺；和(內(nèi))-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲?；?methanoyl))-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物。
在本發(fā)明中使用的更優(yōu)選化合物包括；(內(nèi))-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物；(內(nèi))-3-(2-氨基甲?；?2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；和(內(nèi))-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲?；?-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物。
制備方法制備式(I)和式(II)的化合物可以通過使用合成步驟獲得，其中一些在下面的流程中進(jìn)行說明。為這些流程而設(shè)的合成適合于制備具有各種不同的R1、R2、R3和R4的式(I)和式(II)的化合物，其使用合適保護(hù)的取代基進(jìn)行反應(yīng)以達(dá)到與在此所列的反應(yīng)相適應(yīng)。隨后脫保護(hù)，在那些情況中，然后得到一般公開性質(zhì)的化合物。雖然一些流程僅僅以式(II)的化合物表示，但是這種做法僅僅是以說明為目的。
一般制備方法表示在流程I中。該合成從化合物1開始。用氫化鋁鋰(LAH)還原，得到醇2。用碘置換得到3。然后與來源于HCR2(R3)(R4)的陰離子偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物4，其很容易轉(zhuǎn)化為銨鹽5。
流程I.
式(II)化合物的更具體制備方法在流程II中給出。酯HC(Ph)2CO2CH3與3烷基化得到化合物6。6水解生成酸7。然后，該酸與醇(R7)OH在1，3-二環(huán)己基碳二亞胺介導(dǎo)下縮合生成酯8。酸7與胺(R7)(R8)NH在本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的合適的酰胺偶聯(lián)條件下縮合，例如鹽酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC.HCl)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)，得到酰胺9。6還原生成醇10。10與?；?R6)COCl或酸(R6)CO2H反應(yīng)得到酯11。然后，10與合適的試劑如(R5)Br烷基化反應(yīng)，得到12。
通過與合適的反應(yīng)試劑如MeBr和MeI反應(yīng)(沒有在流程中表示出來)，將結(jié)構(gòu)類似于6、7、8、9、10、11和12的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。在一些制備步驟中使用合適的保護(hù)和脫保護(hù)方法。
流程II.
式(II)化合物的更具體制備方法在流程III中給出。使HC(Ph)2CN與3進(jìn)行烷基化反應(yīng)得到腈13。13在堿性條件(例如，NaOH和H2O2)或酸性條件(例如，H2SO4)下水解得到酰胺14。還原13得到胺15，胺15可以方便地轉(zhuǎn)化為酰胺16、碳酰胺(carbamide)17、磺酰胺18和脲19。15與醛(R8)CH(O)縮合，接著用NaBH(OAc)3還原，得到胺20，很容易將胺20轉(zhuǎn)化為酰胺21、碳酰胺22、脲23和磺酰胺24。
通過與合適的反應(yīng)試劑如MeBr和MeI反應(yīng)(沒有在流程中表示出來)，將結(jié)構(gòu)類似于13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23和24的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。在一些制備步驟中使用合適的保護(hù)和脫保護(hù)方法。
流程III.
式(II)化合物的更具體制備方法在流程IV中給出。25與(R5)Br進(jìn)行烷基化反應(yīng)得到26。25與Lawesson’s試劑反應(yīng)得到27。27用SO2Cl2和KNO3氧化，得到28，接著將28轉(zhuǎn)化為29或磺酰胺30。
通過與合適的反應(yīng)試劑如MeBr和MeI反應(yīng)(沒有在流程中表示出來)，很容易將結(jié)構(gòu)類似于26、27、28、29和30的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。在一些制備步驟中使用合適的保護(hù)和脫保護(hù)方法。
方案IV 合成實(shí)施例下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明，而不是以任何方式對本發(fā)明構(gòu)成限制實(shí)施例1 (內(nèi))-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物向2-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1，1-二噻吩-2-基-乙醇(根據(jù)US2800482制備)(212mg，0.64mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液中加入碘甲烷(0.40ml，6.4mmol)、50％含水氫氧化鉀(0.25ml，3.2mmol)和四丁銨氯化物(5mg，3mol％)。將反應(yīng)混合物加熱至回流5天。每天，加入額外的0.2mL碘甲烷和0.1mL氫氧化鉀。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，接著用水洗滌。水層用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，在MgSO4中干燥，接著在真空中進(jìn)行濃縮。粗產(chǎn)物用二氯甲烷/乙酸乙酯重結(jié)晶，得到109mg標(biāo)題化合物L(fēng)CMS(ES)m/z 362(M)+。
實(shí)施例2 3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈2a)((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲醇的制備將1，1-二甲基乙基(內(nèi))-3-(羥甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(0.50g，2.05mmol)和LiAlH4(6.16mL，1.0M的THF溶液，6.16mmol)的混合物用微波反應(yīng)器在80℃加熱60分鐘。然后，將該溶液與飽和Na2SO4溶液混合，通過硅藻土(celite)過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.31g，97％)LCMS(ES)m/z156(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.28(s，1H)，1.59(m，4H)，1.90(m，1H)，2.13(m，4H)，2.32(s，3H)，3.17(s，2H)，3.59(d，2H).
2b)(內(nèi))-3-碘甲基-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷的制備將碘(6.67g，25.8mmol)和((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-甲醇(2.0g，12.9mmol)在CH2Cl2(120mL)中的溶液與PPh3(在樹脂上，8.6g，3mmol/g，25.8mmol)混合。所得混合物攪拌17小時，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.63g，77％)LCMS(ES)m/z 266(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ2.05(m，4H)，2.39(m，3H)，2.79(d，3H)，2.98(m，2H)，3.45(d，2H)，3.81(s，2H).
2c)3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈的制備將(內(nèi))-3-碘甲基-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(1.06g，4.0mmol)和Ph2CHCN(2.32g，12.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液與NaH(0.288g，12.0mmol)混合。所得混合物在室溫下攪拌60分鐘。過濾，然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(1.16g，93％)LCMS(ES)m/z 331(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.64(m，2H)，2.14(m，1H)，2.26(m，2H)，2.34(m，2H)，2.52(m，2H)，2.75(m，5H)，3.83(s，2H)，7.39(d，10H).
實(shí)施例3 (內(nèi))-8-甲基-3-(2，2，2-三苯基-乙基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷將三苯基甲烷(0.276g，1.13mmol)在THF(0.5mL)中的溶液與正丁基鋰(0.706mL，1.6M的己烷溶液，1.13mmol)混合。將溶液攪拌10分鐘，接著加入(內(nèi))-3-碘甲基-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷(100mg，0.377mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，與H2O(0.1mL)混合，濃縮，接著過濾。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(23.8mg，17％)LCMS(ES)m/z 382(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.07(d，2H)，2.12(m，1H)，2.22(m，4H)，2.31(m，2H)，2.65(d，3H)，2.97(d，2H)，3.63(s，2H)，7.21(m，3H)，7.30(d，12H).
實(shí)施例4 3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺將3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈(53mg，0.16mmol)在CH2Cl2(0.25mL)中的溶液與H2SO4(0.28mL，96％)混合并在40℃下攪拌30小時。然后，將混合物倒入到冰中，用NH3.H2O中和，用EtOAc萃取，接著濃縮。將所得殘余物溶于DMSO中，接著過濾。經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(17.2mg，30％)MS(ES)m/z 347(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.31(d，2H)，1.98(m，1H)，2.28(m，4H)，2.39(m，2H)，2.67(d，3H)，2.79(d，2H)，3.66(s，2H)，5.82(s，br，1H)，6.88(s，br，1H)，7.37(m，10H).
實(shí)施例5 3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸在0℃下，向2-[(3-內(nèi))-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1，1-二苯基乙醇(100mg，1.56mmol)在HCOOH(0.25mL)中的溶液中快速加入H2SO4(2.73mL，90％)。立即蓋上反應(yīng)瓶，接著在-20℃冰箱貯存7天。將溶液倒入到冰中，用NH3.H2O中和，用EtOAc萃取，接著濃縮。將所得殘余物溶于DMSO中，接著過濾。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(52mg，48％)LCMS(ES)m/z 350(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.39(d，2H)，1.86(m，1H)，1.97(m，2H)，2.30(m，4H)，2.69(s，3H)，2.84(d，2H)，3.69(s，2H)，7.28(m，2H)，7.36(m，8H).
實(shí)施例6 (內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物將3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈(310mg，0.938mmol)在丙酮(6.0mL)中的溶液與MeBr(4.69mL，2.0M的t-BuOMe溶液，9.38mmol)混合。所得混合物在室溫下攪拌60分鐘，接著過濾。固體用丙酮(2×3mL)洗滌，得到標(biāo)題化合物(333mg，83％)LCMS(ES)m/z 345(M)+；1H-NMR(MeOD)δ1.82(d，2H)，2.17(m，1H)，2.35(m，2H)，2.49(m，4H)，3.01(d，2H)，3.07(s，3H)，3.10(s，3H)，3.79(s，2H)，7.36(m，2H)，7.43(m，4H)，7.49(m，4H).
實(shí)施例7 (內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物將3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈(26.5mg，0.080mmol)在CH2Cl2(0.5mL)和MeCN(0.5mL)中的溶液與MeI(0.125mL，2.00mmol)混合。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，用DMSO(0.3mL)稀釋，接著濃縮。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(22.9mg，60％)LCMS(ES)m/z 345(M)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.83(d，2H)，2.17(m，1H)，2.35(m，2H)，2.49(m，4H)，3.01(d，2H)，3.07(s，3H)，3.10(s，3H)，3.79(s，2H)，7.36(m，2H)，7.43(m，4H)，7.49(m，4H).
實(shí)施例8 3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙-1-醇將3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸(42.5mg，0.122mmol)和LiAlH4(0.488mL，1.0M的THF溶液，0.488mmol)的混合物用微波反應(yīng)器在100℃下加熱1小時。該混合物用飽和Na2SO4溶液稀釋，通過硅藻土過濾，接著濃縮。將所得殘余物溶于DMSO中，接著過濾。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(29.1mg，71％)LCMS(ES)m/z 336(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.40(d，2H)，1.92(m，1H)，2.29(m，6H)，2.59(m，2H)，2.68(d，3H)，3.72(s，2H)，4.16(s，2H)，7.13(m，3H)，7.30(m，7H).
實(shí)施例9
N-芐基-3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺將3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸(82.0mg，0.235mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中的溶液與PhCH2NH2(28.2μL，0.258mmol)、EDC(49.5mg，0.258mmol)、HOBt(3.2mg，0.024mmol)和(CH3CH2)3N(0.232mL，1.65mmol)混合?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時，接著濃縮。將所得殘余物溶于DMSO中，接著過濾。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(29.8mg，30％)LCMS(ES)m/z 439(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.34(d，2H)，1.96(m，1H)，2.23(m，2H)，2.38(m，4H)，2.63(d，3H)，2.83(d，2H)，3.66(s，2H)，4.41(d，2H)，6.93(m，2H)，7.22(m，3H)，7.38(m，10H).
實(shí)施例10 (內(nèi))-3-(2-氨基甲?；?2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物標(biāo)題化合物由3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺通過按照實(shí)施例7的步驟制得(33％收率)LCMS(ES)m/z 363(M)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.49(d，2H)，1.95(m，1H)，2.25(m，2H)，2.42(m，4H)，2.84(d，2H)，3.17(s，3H)，3.23(s，3H)，3.93(s，2H)，5.65(s，1H)，5.91(s，1H)，7.39(m，10H).
實(shí)施例11
1-芐基-3-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲11a)3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙胺將3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈(250mg，0.758mmol)在THF(2.5mL)中的溶液與BH3(2.53mL，1.5M的THF溶液，3.79mmol)在0℃下混合?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時，接著用H2O(1.0mL)稀釋。然后，該溶液與K2CO3(0.1g)混合，接著在室溫下攪拌1小時。分離有機(jī)層，水層用EtOAc(2×3mL)萃取。將有機(jī)層合并，在Na2SO4中干燥，接著濃縮。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(159mg，63％)LCMS(ES)m/z 335(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.35(d，2H)，2.01(m，3H)，2.34(s，4H)，2.55(s，2H)，2.68(s，3H)，3.73(m，5H)，7.26(m，4H)，7.33(m，2H)，7.43(m，4H).
11b)1-芐基-3-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲將3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙胺(50.0mg，0.149mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液與PhCH2NCO(20.4μL，0.164mmol)和(CH3CH2)3N(62.8μL，0.447mmol)混合。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著濃縮。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(13.0mg，19％)LCMS(ES)m/z 468(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.24(d，2H)，1.94(m，3H)，2.25(m，4H)，2.49(d，2H)，2.67(s，3H)，3.62(s，2H)，3.97(s，2H)，4.23(s，2H)，7.22(m，6H)，7.33(m，4H).
實(shí)施例12 1-乙基-3-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲標(biāo)題化合物由3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙胺和CH3CH2NCO通過按照實(shí)施例11的步驟制得(45％收率)LCMS(ES)m/z406(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.03(t，3H)，1.33(d，2H)，1.94(m，3H)，2.25(m，4H)，2.55(d，2H)，2.67(s，3H)，3.07(q，2H)，3.68(s，2H)，3.94(s，2H)，7.24(m，6H)，7.34(m，4H).
實(shí)施例13 N-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-乙酰胺將3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙胺(33.4mg，0.10mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液與Ac2O(18.9μL，0.20mmol)和吡啶(16.2μL，0.20mmol)混合。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著濃縮。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(10.7mg，29％)LCMS(ES)m/z377(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.26(d，2H)，1.82(s，3H)，1.96(m，3H)，2.26(s，4H)，2.53(d，2H)，2.67(s，3H)，3.66(s，2H)，4.00(s，2H)，7.24(m，6H)，7.33(m，4H).
實(shí)施例14 N-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺標(biāo)題化合物由3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙胺和(PhCO)2O通過按照實(shí)施例13的步驟制得(8％收率)LCMS(ES)m/z439(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.28(d，2H)，2.00(m，3H)，2.24(s，4H)，2.59(d，2H)，2.67(s，3H)，3.65(s，2H)，4.21(s，2H)，7.31(m，6H)，7.39(m，6H)，7.50(m，3H).
實(shí)施例15 3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二-噻吩-2-基-丙腈標(biāo)題化合物由(內(nèi))-3-碘甲基-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷和2，2-二-噻吩-2-基-乙腈通過按照實(shí)施例2C中的步驟制得(34％收率)LCMS(ES)m/z343(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.79(m，2H)，2.21(m，2H)，2.33(m，2H)，2.62(m，2H)，2.73(m，4H)，3.80(m，2H)，4.35(s，2H)，7.02(m，2H)，7.23(m，2H)，7.37(m，2H).
實(shí)施例16 (內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物標(biāo)題化合物由3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二-噻吩-2-基-丙腈通過按照實(shí)施例7的步驟制得(43％)LCMS(ES)m/z 345(M)+；1H-NMR(CDCl3)δ1.82(d，2H)，2.35(m，2H)，2.23(m，3H)，2.58(m，4H)，2.82(m，2H)，3.37(s，6H)，4.25(s，2H)，7.02(m，2H)，7.24(m，2H)，7.36(m，2H).
實(shí)施例17
N-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺將3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙胺(67.0mg，0.20mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中的溶液與PhSO2Cl(28.2μL，0.22mmol)和(CH3CH2)3N(84.3μL，0.60mmol)混合。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著濃縮。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(51.5mg，54％)LCMS(ES)m/z 475(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.39(d，2H)，2.01(m，3H)，2.30(s，4H)，2.69(s，5H)，3.60(s，2H)，3.68(s，2H)，7.12(m，4H)，7.27(m，6H)，7.55(m，2H)，7.63(m，1H)，7.78(m，2H).
實(shí)施例18 [3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲向3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙胺(50.0mg，0.149mmol)在CH2Cl2(4.0mL)中的溶液中加入ClSO2NCO(31.2μL，0.358mmol)。將混合物在室溫下攪拌2天，接著濃縮。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(21.6mg，38％)LCMS(ES)m/z 378(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.33(d，2H)，2.01(m，3H)，2.29(s，4H)，2.57(m，2H)，2.68(s，3H)，3.69(s，2H)，4.01(s，2H)，7.25(m，6H)，7.34(m，4H).
實(shí)施例19 N-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-甲磺酰胺標(biāo)題化合物由3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙胺和MeSO2Cl通過按照實(shí)施例17的步驟制得(28％收率)LCMS(ES)m/z413(M+H)+；1H-NMR(MeOD)δ1.39(d，2H)，1.97(m，3H)，2.30(s，4H)，2.68(s，3H)，2.76(s，3H)，3.68(s，2H)，3.84(s，2H)，7.23(s，6H)，7.33(s，4H).
實(shí)施例20 (內(nèi))-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物將N-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺(29mg，0.0683mmol)在CH2Cl2(0.5mL)和丙酮(0.5mL)中的溶液與MeBr(0.342mL，2.0M的叔丁基甲醚溶液，0.683mmol)混合。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，接著濃縮。然后經(jīng)由反相HPLC(Gilson)提純，得到標(biāo)題化合物(19.6mg，64％)LCMS(ES)m/z 453(M)+；1H-NMR(MeOD)δ1.20(d，2H)，2.32(m，7H)，2.65(d，2H)，2.98(s，3H)，3.02(s，3H)，3.60(s，2H)，4.22(s，2H)，7.30(m，6H)，7.39(m，6H)，7.50(s，3H).
生物學(xué)實(shí)施例通過下列體外和體內(nèi)試驗(yàn)測定本發(fā)明化合物對M3 mAChR的抑制作用由鈣動員抑制受體激活的分析通過如之前所述的監(jiān)測受體-激活的鈣動員分析在CHO細(xì)胞上表達(dá)的mAChRs的刺激10。將穩(wěn)定表達(dá)M3mAChRs的CHO細(xì)胞平鋪在96孔黑壁/干凈底板中。18-24小時后，吸出培養(yǎng)基，用100μl負(fù)載培養(yǎng)基(含厄爾鹽(Earl’s salts)、0.1％RIA-級BSA(Sigma，St.Louis MO)和4μM Fluo-3-乙酰氧基甲基酯熒光指示劑染料(Fluo-3 AM，分子探針，Eugene，OR)的EMEM)替換，接著在37℃培養(yǎng)1小時。然后吸出含染料培養(yǎng)基，用新鮮培養(yǎng)基(沒有Fluo-3 AM)替換，接著將細(xì)胞在37℃培養(yǎng)10分鐘。然后，將細(xì)胞洗滌3次，接著在100μl試驗(yàn)緩沖液(0.1％明膠(Sigma)、120mM NaCl、4.6mM KCl、1mM KH2PO4、25mM NaHCO3、1.0mM CaCl2、1.1mM MgCl2、11mM葡萄糖、20mM HEPES(pH 7.4))中在37℃培養(yǎng)10分鐘。加入50μl化合物(在試驗(yàn)中1×10-11-1×10-5M最終)，接著將該板在37℃培養(yǎng)10分鐘。然后，將板放在熒光強(qiáng)度板讀數(shù)器(fluorescent light intensity plate reader)(FLIPR，分子探針)中，在那里將負(fù)載染料的細(xì)胞暴露于來自6瓦特氬氣激光的激發(fā)光(488nm)中。通過以50μl/秒的速度加入50μl乙酰膽堿(0.1-10nM最終)來激活細(xì)胞，該乙酰膽堿在含0.1％BSA的緩沖液中制得。以細(xì)胞溶質(zhì)鈣濃度的改變監(jiān)測，在566nm發(fā)射強(qiáng)度下測定鈣動員。發(fā)射強(qiáng)度的變化與細(xì)胞溶質(zhì)鈣水平之間有直接關(guān)系11。使用冷卻的CCD攝影機(jī)同時測定從所有96孔中發(fā)射出的熒光。每隔一秒收集數(shù)據(jù)點(diǎn)。然后，將此數(shù)據(jù)繪圖，使用GraphPad PRISM軟件分析。
乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮在醒的不受限制的BalbC小鼠(n＝6每組)中測定對乙酰甲膽堿的氣道反應(yīng)性。氣壓體積描記法用來測定增加的間歇(enhanced pause)(Penh)，無單位測定已經(jīng)表明與在支氣管被乙酰甲膽堿攻擊期間發(fā)生的氣道阻力變化有關(guān)12。將小鼠用50μl在50μl賦形劑(10％DMSO)中的化合物(0.003-10μg/小鼠)通過鼻內(nèi)預(yù)處理，然后放入體積描記室中。在體積描記室中，在取得基線Penh測定5分鐘之前，讓小鼠平衡10分鐘。然后，用乙酰甲膽堿氣霧劑(10mg/ml)攻擊小鼠2分鐘。從使用乙酰甲膽堿氣霧劑開始，連續(xù)記錄Penh 7分鐘，然后繼續(xù)5分鐘。分析每只小鼠的數(shù)據(jù)并使用GraphPad PRISM軟件繪圖。
權(quán)利要求
1.具有下面所示的結(jié)構(gòu)I或II的化合物，R2和R3是2-噻吩以及R4是-OC(O)CH3的式(II)化合物除外 其中所示H原子的位置在外；R1-表示與N原子的正電荷有關(guān)的陰離子，R1-可以是但不局限于氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、苯磺酸根和甲苯磺酸根；R2和R3獨(dú)立地選自直鏈或支鏈的低級烷基(優(yōu)選具有1-6個碳原子)、環(huán)烷基(具有5-6個碳原子)、環(huán)烷基-烷基(具有6-10個碳原子)、N或O作為雜原子的雜環(huán)烷基(具有5-6個碳原子)、N或O作為雜原子的雜環(huán)烷基-烷基(具有6-10個碳原子)、芳基、任選取代的芳基、雜芳基和任選取代的雜芳基；R4選自(C1-C6)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基、-OR5、-CH2OR5、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH2O(CO)R6、-CO2R7、-CH2NH2、-CH2N(R7)SO2R5、-SO2N(R7)(R8)、-CON(R7)(R8)、-CH2N(R8)CO(R6)、-CH2N(R8)SO2(R6)、-CH2N(R8)CO2(R5)、-CH2N(R8)CONH(R7)；R5選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基；R6選自(C1-C6)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-芳基、(C1-C6)烷基-雜芳基；R7和R8獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基、(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C12)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)雜環(huán)烷基、(C1-C6)烷基-芳基和(C1-C6)烷基-雜芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有下面的結(jié)構(gòu)I
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(內(nèi))-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙腈；(內(nèi))-8-甲基-3-(2，2，2-三苯基-乙基)-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛烷；3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酸；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物；3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙-1-醇；N-芐基-3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙酰胺；(內(nèi))-3-(2-氨基甲?；?2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；1-芐基-3-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；1-乙基-3-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；N-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-乙酰胺；N-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯甲酰胺；3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二-噻吩-2-基-丙腈；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；N-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-苯磺酰胺；[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-脲；N-[3-((內(nèi))-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-2，2-二苯基-丙基]-甲磺酰胺；和(內(nèi))-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲?；?-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，選自(內(nèi))-3-(2-甲氧基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物；(內(nèi))-3-(2-氨基甲酰基-2，2-二苯基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；(內(nèi))-3-(2-氰基-2，2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷碘化物；和(內(nèi))-3-{2，2-二苯基-3-[(1-苯基-甲?；?-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮-二環(huán)[3.2.1]辛烷溴化物。
5.用于治療蕈毒堿性乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的載體。
6.一種在需要的哺乳動物中抑制乙酰膽堿與其受體結(jié)合的方法，該方法包括給藥安全的和有效量的權(quán)利要求1的化合物。
7.一種治療蕈毒堿性乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病的方法，其中乙酰膽堿與所述受體結(jié)合，包括給藥安全的和有效量的權(quán)利要求1的化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述的疾病選自慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、哮喘、慢性呼吸阻塞、肺纖維化、肺氣腫和過敏性鼻炎。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中通過經(jīng)由口腔或鼻吸入給藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中通過選自貯器干粉吸入器、多劑量干粉吸入器或壓力定量氣霧器的藥物分配器給藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述化合物給藥于人并且對于1mg劑量持續(xù)作用時間為12小時或以上。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述化合物具有24小時或以上的持續(xù)作用時間。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述化合物具有36小時或以上的持續(xù)作用時間。
全文摘要
提供蕈毒堿性乙酰膽堿受體拮抗劑及使用它們的方法。
文檔編號C07D451/02GK1893948SQ200480037266
公開日2007年1月10日 申請日期2004年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月14日
發(fā)明者雅各布·布希-彼得森, 邁克爾·R·帕洛維奇, 萬澤紅, 嚴(yán)洪興, 祝翀捷 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司