專利名稱：苯那普利的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備式(I)苯那普利(benazepril)或其生理學上可接受的鹽的方法，其中R是氫，所述方法包括除去式(Ia)的苯那普利的7-溴類似物，其中R是溴基。
式I(R＝H)
式Ia(R＝Br)
背景技術：
苯那普利是所附分子式(I)所示的(3S)-1-(羧甲基)-〔〔(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯基丙基〕氨基〕-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(benzazepin-2-one)。它是著名的主要用于治療高血壓(hypertension)的長效血管緊張素(angiotension)-轉換酶(ACE)抑制劑。苯那普利大概在美國專利4410520中第一次報道。
制備苯那普利地兩個關鍵中間體是式II表示的3-(S)-氨基-1-羧甲基-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮或其1-羧甲基保護的衍生物以及式III表示的(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯或其活化的類似物。這兩種中間體在堿存在下縮合得到苯那普利。
式II(R＝H) 式III
印度專利申請374/DEL/2001描述了制備苯那普利的方法。式III表示的(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯與1-叔丁氧基羰基甲基-3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(以下稱為II)在鹵化有機溶劑(例如二氯甲烷和N-甲基嗎啉)縮合，隨后用干氯化氫氣體處理得到粗油狀物得到鹽酸苯那普利。
盡管上述專利申請中提到的方法由式II所示的中間體化合物作為原料，但是該中間體的純度是一個大問題。雜質7-溴-1-叔丁基羰基甲基-3-(S)-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(以下稱為式IIa表示的雜質)在反應產物中的含量通常為3-8％。
式IIa(R＝Br)
因此，需要對式II化合物進行純化，這使總產率降低。如果在制備苯那普利的過程中，式II化合物不進行純化除去式Iia所示雜質直接使用的話，就會得到相應的雜質Ia，其含量為2-5％。從最終產物中除去該雜質非常困難，需要許多純化步驟，從而再次降低了總產率。
美國專利4575503公開了合成苯那普利的方法。所述方法制得的苯那普利產率非常低。而且，在該專利中并沒有提到最終苯那普利中有IIa和Ia。
美國專利4692522公開了一種苯稠合的內酰胺，它是CCK拮抗劑，其中公開了制備中間體II的方法。但是，該方法并沒有公開使用II合成苯那普利或其生理學上可接受的鹽。而且所公開的制備II的原料數量明顯高，從商業(yè)角度看是不經濟的。

發(fā)明內容
本發(fā)明現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)可制備高純度的式I所示苯那普利或其生理學上可接受的鹽，它不含或基本不含Ia的7-溴類似物。該目標可如下得到使用純式II表示的3-(S)-氨基-1-羧甲基-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮或其1-羧甲基保護的衍生物，它當然不含或基本不含相應的式IIa所示7-溴類似物。
當解決這個問題時，本發(fā)明已經從式II化合物中除去了式IIa雜質，除去雜質的方法是在氫或氫源存在下使用貴金屬催化劑進行脫鹵-氫化反應。所得式II化合物(它不包含任何可檢測量的式IIa雜質)在堿存在下與式III化合物反應，得到高純度的式I化合物或其生理學上可接受的鹽。
然后，不含可檢測量式IIa雜質的式II化合物可如下制備在置于甲醇中的Raney鎳存在下，氫化含式IVa所示7-溴-3-疊氮(azido)雜質的3-疊氮叔丁酯(雜質含量最高約8％)，得到含雜質式IIa的外消旋式II化合物，在置于甲醇中的披鈀碳(palladium on carbon)上進行脫鹵-氫化后得到純的外消旋式II化合物，其中相應的IIa雜質不僅已經除去而且也基本上完全轉換為式II化合物。
式IV(R＝H)
式Iva(R＝Br)
由本發(fā)明方法制備的苯那普利的產率得到了提高，這是因為在用披鈀碳進行氫化過程中進一步提高了中間體(S)-II的產率，其中不需要的式IVa7-溴-3一疊氮雜質不僅已經除去而且也轉化為所需的中間體。
發(fā)明詳述
本發(fā)明一方面提供了一種制備高純度式II化合物的方法，所述化合物不含可
檢測量的式IIa雜質，其中該方法包括
a)在貴金屬催化劑存在下，氫化最高含約8％式IVa雜質的式IV雜質
式IV(R＝H)
式Iva(R＝Br)
b)分離不含可檢測量式IIa雜質的高純外消旋式II化合物；和
c)任選將式II的外消旋化合物拆分成其立體異構體組分。
式II(R＝H)
式IIa(R＝Br)
使用Blicke等人，J.Am.Chem.Soc.，76，2317(1954)；Brenner等人，Helv.Chem.Acta，41，181(1958)和Green等人“有機合成中的保護基團”JohnWilley和Sons，New York(1998)所公開的方法可制備原料式IV所示的3-疊氮叔丁酯。在該材料中，式IVa所示7-溴-3-疊氮雜質的含量通常為例如高達約8％，例如約2-8％，或者約3-8％。該中間體不用進行純化。本文所述方法適合制備高純化合物，而該原料或中間體中的雜質數量(重量％)大于上述提到范圍。
步驟(a)中的氫化使用金屬催化劑進行，所述金屬催化劑選自披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀、披銠碳(rhodium on carbon)等。披鈀碳催化劑的市售濃度范圍為1-10％的鈀吸附在碳上。氫源可以是氫氣或在用于氫化反應時能產生氫氣的化合物。氫源選自甲酸銨、甲酸、堿金屬甲酸鹽(如甲酸鈉和甲酸鉀)。當使用這些化合物作為氫源時，可在大氣壓和低溫條件下進行該反應。
步驟(a)通常在有機溶劑中進行，所述有機溶劑選自烷醇、酯和環(huán)醚或其混合物。所述烷醇包括甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇或其混合物。氫化反應的溫度范圍可以是10-60℃。
然后，通過過濾催化劑從反應物質中分離所述產物(II)，然后濃縮所述溶劑。任選地，得到剩余物用第二有機溶劑，其中(II)是不溶或微溶的。然后過濾分離(II)，并干燥。
在該方法中，在單一方法中可達到兩種變化。首先，所述原料以及雜質中的3-疊氮基團還原成3-氨基，其次裂解了雜質中的7-溴基團。事實上，使用貴金屬催化劑進行氫化后，式IVa雜質轉化為所需的式II外消旋化合物。
本發(fā)明的第二方面提供了制備高純式II化合物的方法，該化合物不含可檢測量的式IIa雜質，其中所述方法包括
a)在Raney鎳存在下，氫化最高含約8％式IVa雜質的式IV化合物，得到最高含約8％的式IIa雜質的外消旋式II化合物；
式IV(R＝H)
式IVa(R＝H)
式II(R＝H)
式IIa(R＝Br)
b)在貴金屬催化劑存在下氫化步驟a)所得的產物；
c)分離式II所示外消旋化合物，該外消旋化合物不含可檢測量的式IIa雜質；
d)任選地將式II所示外消旋化合物拆分成其立體異構體組分。
式IV所示化合物以及式IVa雜質中的疊氮基團使用Raney鎳在氫或氫源存在下還原。完成該反應后，通過例如過濾移去所述催化劑，并且所述有機溶劑進行濃縮得到式II所示的外消旋化合物，該外消旋化合物包含式IIa所示的雜質。
所述反應通常在醇溶劑中進行，所述醇溶劑包括例如甲醇、乙醇和異丙醇或其混合物。該還原也可在甲酸、乙酸等中進行。所述氫源可選自例如甲酸銨、甲酸、堿金屬甲酸鹽(例如甲酸鈉和甲酸鉀)。當所述化合物用作氫源時，所述反應可在大氣壓以及低溫條件下進行。
作為催化劑的Raney鎳不能除去芳香鹵，因此，步驟b)可這樣進行，其中包含約8％式IIa雜質的式II化合物可進一步使用貴金屬催化劑進行氫化。所述反應條件和分離方法與本發(fā)明第一方面所述相似。
本發(fā)明第三方面提供制備高純式I化合物或其生理學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物的方法，所述化合物等不含可檢測量的式Ia雜質，所述方法包括
式I(R＝H)
式Ia(R＝Br)
a)在金屬催化劑存在下氫化式IV所示化合物，所述化合物任選包含最高達約8％式IVa所示雜質，以及分離式II所示外消旋化合物，所述外消旋化合物任選不含相應的IIa雜質。
式IV(R＝H)
式IVa(R＝Br)
式II(R＝H)
式IIa(R＝Br)
b)在貴金屬催化劑存在下氫化任選包含最高達約8％式IIa的式II所示外消旋化合物，得到高純式II外消旋化合物，所述外消旋化合物不含可檢測量的式Ia雜質。
c)通過使用酒石酸的手性拆分將式II的高純外消旋化合物轉化成式II化合物的高純(S)對映異構體。
d)在有機溶劑和堿存在下，使式II化合物的(S)對映異構體與III縮合，得到式I所示高純化合物或其生理學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。
式II(R＝H)式III
在步驟(a)中，所述氫化是使用金屬催化劑進行的，所述金屬催化劑選自披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀、披銠碳、Raney鎳等。在步驟(b)中，所述氫化可以是任選的。例如，當步驟(a)中的氫化用Raney鎳進行時，其必須進行。當步驟(a)使用例如披鈀碳作為金屬催化劑進行時，步驟(b)可以省略。在該步驟中使用的金屬催化劑例如可以是披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀或披銠碳。其他條件(例如氫源、溶劑和反應溫度)與在第一和第二方面提到的相似。
原手性胺的外消旋化合物用手性活性有機酸處理可轉化成它們的非對映鹽。然后，非對映體的混合物可用合適的方法分離，例如結晶或氣相色譜。接著，所需的非對映體可用堿處理變回手性胺。進行步驟(c)中手性拆分，得到式II化合物的所需(S)對映異構體。所用有機酸可以是例如手性活性L-(+)-酒石酸。以鹽形式使用的有機溶劑可選自烷醇、酯、醚和酮或其混合物。所述烷醇可選自例如甲醇、乙酸、丙醇和異丙醇或其混合物。用式V化合物的純(S)對映異構體接種(seeding)反應混合物，然后冷卻，這樣可以使式V鹽化合物的純(S)對映異構體結晶。
(S)-V鹽
式V鹽化合物的(S)對映異構體水解產生式II化合物的游離(S)對映異構體。這可如下得到在水或有機溶劑存在下，用堿處理式V鹽化合物的(S)對映異構體，所述有機溶劑選自極性質子溶劑或極性非質子溶劑。加入所述堿后反應物質的pH可調節(jié)到約7.5到12之間。所用堿可以是無機堿，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。氨水或氫氧化銨也可用作堿?？墒褂糜袡C堿，例如三乙基胺、二異丙基胺和環(huán)己基胺。然后，該產物在鹵化有機溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)中萃取，然后通過真空蒸餾除去溶劑。接著，通過加入其他溶劑從剩余物中分離剩余物，所述其他溶劑選自例如二乙基醚、二異丙基醚、環(huán)己烷、己烷和庚烷或其混合物。
在步驟(d)中，式II的高純化合物在有機溶劑和堿存在下用式III化合物處理。式III的中間體化合物可用印度專利申請374/DEL/2001所述方法制備。
在步驟(d)中用于縮合的有機溶劑可選自例如鹵化烷烴，例如氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二溴乙烷和二氯乙烷或其混合物。
所用的堿可選自例如吡啶及其衍生物、嗎啉及其衍生物、三烷基胺和環(huán)胺或其混合物。
式I的苯那普利或其生理學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物可如下制備在有機溶劑中與酸反應后，處理所得式VI化合物。在該處理過程中，保護性叔丁基以及鹽形式可一起除去。
式VI(R＝H)
所述酸可以是以氣體形式使用的氯化氫，并吹掃在有機溶劑中的式I化合物溶液，或者所述酸可以是氯化氫氣體在有機溶劑中的溶液。所述有機溶劑可以是烷醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇)或酯(例如乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯)或酮(丙酮)、或醚(例如二乙醚、二丙醚、四氫呋喃)或其混合物。
所得粗I可進行溶解結晶。用于結晶的溶解包括烷醇(例如甲醇、乙醇和異丙醇)或醚(例如乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯)或酮(例如丙酮、乙基甲基酮、甲基異丁基酮、二異丁基酮)或其混合物。
本發(fā)明第四方面提供了一種式II所示的高純化合物，所述高純化合物不含靈敏HPLC方法可檢測量的式IIa雜質。
本發(fā)明第五方面提供了一種式I所示的高純苯那普利或其生理學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物，所述高純苯那普利等不含靈敏HPLC方法可檢測量的式Ia雜質。
本發(fā)明第六方面提供了一種制備式I所示苯那普利或其生理學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物的方法，其中式II所示高純化合物不含可檢測量的式IIa雜質，所述高純化合物可用作中間體。
本發(fā)明第七方面提供了一種藥物組合物，所述組合物包含式I所示高純苯那普利或其生理學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑，所述高純苯那普利等不含式Ia所示雜質。
本發(fā)明第八方面提供了一種拮抗血管緊張素-轉換酶(ACE)的方法，所述方法包括向需要的哺乳動物給藥治療有效量的式I高純苯那普利或其生理學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物，所述苯那普利等不含可檢測量的式Ia雜質。
在下述實施例中，僅僅通過描述本發(fā)明的優(yōu)選實例來描述本發(fā)明的方法。但是，它們并沒有限制本發(fā)明的范圍。
氣相色譜參數
所用的柱是Kromasil C-15，5微米(150毫米×4.6毫米)。移動相是漸變的物質(gradient)，它起初包含60％磷酸鹽緩沖劑(pH5.6)、20％甲醇、20％四氫呋喃。在20分鐘時，該漸變的物質聯(lián)系變成30％緩沖劑、50％甲醇、20％四氫呋喃。在25分鐘時，所述漸變的物質連續(xù)變成60％緩沖劑、20％甲醇和20％四氫呋喃，其中注入20微升后所述漸變的物質維持35分鐘。流動速率為1.0毫升/分鐘。在240毫米處進行檢測。
通過這些參數，對于式IIa化合物的檢測極限為3ppm，對于式IVa化合物和式Ia化合物的檢測極限為0.006％w/v。
通過用50毫升20∶80的水∶甲醇溶液(稀釋劑)稀釋5毫升甲醇制備空白溶液。如下制備系統(tǒng)相配溶液稱重約20毫克3(S)-胺-叔丁酯工作標準，并轉移到50毫升VSL米制燒瓶中，溶解在5毫升甲醇中，加入稀釋劑直到標稱刻度，并過濾。同樣制備樣品溶液。當且僅當對于3(S)-胺-叔丁酯包裝物(pack)的USP標記物不小于1500或不超過1.5時，才能滿足系統(tǒng)相配性。
實施例1使用10％披鈀碳和氫氣制備式II所示高純(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮
向式IV所示的1-叔丁氧基羰基甲基-3-疊氮-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(5克，15.8毫摩爾)的甲醇(25毫升)溶液中加入10％披鈀碳(0.5克，50％重量)，所述式IV所示化合物包含式IVa所示1-叔丁氧基羰基甲基-7-溴-3-疊氮-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮作為雜質(7.67％)。在40-50psi氫氣氣氛中、在周期性排氣以及室溫條件下攪拌混合物。16小時后，所述反應物質通過硅藻土床過濾除去披鈀碳，在真空下濃縮濾液到干燥，以提供粘性油狀物形式的標題產物，它在存儲過程中固化。
產率4.5克，98％
純度87.47％
雜質IIaHPLC沒有檢測到。
實施例2使用10％披鈀碳和甲酸銨作為氫源制備式II所示高純(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮
向式IV所示1-叔丁氧基羰基甲基-3-疊氮-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(5克，15.8毫摩爾)的甲醇(25毫升)溶液中加入甲酸銨(10.0克，15.75毫摩爾)，所述式IV所示化合物包含式IVa所示1-叔丁氧基羰基甲基-7-溴-3-疊氮-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮作為雜質，所述溶液包含披鈀碳催化劑(0.5克，10％，50％重量)。反應物質的溫度緩慢上升到40-50℃，并在該溫度攪拌16小時。通過TLC確認所述反應完成后，通過過濾除去所述催化劑，在真空條件下濃縮濾液，將剩余物溶解在二氯甲烷(50毫升)和水(50毫升)中。分離有機層。在真空條件下除去溶劑得到無定形固體形式的標題產物。
產率4.55克，99％
純度89.88％
雜質IIaHPLC沒有檢測到。
實施例3制備式II所示高純(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕-苯并氮雜環(huán)庚-2-酮
部分a制備式II所示(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-疊氮-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮
向式IV所示1-叔丁氧基羰基甲基-3-疊氮-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(5克，15.8毫摩爾)的甲醇(25毫升)溶液中加入Raney鎳(0.82克)，所述式IV所示化合物包含式IVa所示1-叔丁氧基羰基甲基-7-溴-3-疊氮-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮作為雜質(7.67％)。在40-50psi壓力的氫氣氣氛、周期性排氣和50-55℃條件下攪拌混合物。16小時后，通過硅藻土床過濾反應物質，除去Raney鎳，且在真空條件下濃縮濾液到干燥，以提供粘性油狀物形式的標題產物，它在保藏過程中固化。
產率4.5克，98％
純度87.47％
雜質IIa5.28％
部分B將式II所示(±)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮轉化為式II所示的高純(±)1-叔丁氧基氧基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮
向實施例3部分A所得式II所示1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(5克，17.24毫摩爾)的甲醇(25毫升)溶液中加入10％披鈀碳(0.5克，50％重量)和甲酸銨(10克，15.75毫摩爾)，所述式II化合物包含式IIa所示1-叔丁氧基羰基甲基-7-溴-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮雜質(5.28％)。在室溫攪拌混合物。12小時后，通過硅藻土床過濾所述反應物質，除去披鈀碳，在真空條件下濃縮濾液得到粘性油狀物形式的標題產物。所得油狀物在用二氯甲烷(50毫升)和水(50毫升)進一步處理。有機層用稀釋的碳酸氫鈉溶液小心處理，在真空中除去溶劑得到剩余物，該剩余物在乙醚中進一步結晶得到所需標題化合物。
產率4.75％，98％
純度95％
雜質IIaHPLC沒有檢測到
實施例4使用酒石酸手性拆分高純(+)1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮
部分A制備式V所示高純(S)-1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮酒石酸鹽
式II所示高純1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮(5.0克，17.24毫摩爾)在乙醇(12.5毫升)中和50-55℃加熱25分鐘。該溫度進一步提高到60-65℃，并向其中加入L-(+)-酒石酸(1.8克，11.9毫摩爾)的乙醇(7.5毫升)溶液。反應混合物在60-65℃攪拌24小時，然后冷卻到35-37℃，并在相同溫度下過濾得到粗產物(2.75克，72％)。所述粗產物懸浮在乙醇(11毫升)中，并在62-65℃攪拌3小時，然后冷卻到45-47℃并過濾得到標題化合物。
產率2.55克，93％
純度99.87％
部分B由高純酒石酸鹽形成式II所示高純(S)-1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1h-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮
向式V所示高純酒石酸鹽(5.0克，11.36毫摩爾)的水(50毫升)懸浮液中逐漸逐滴加入氫氧化銨(～5毫升)，直到pH為約9.0-9.2。攪拌溶液并向其中加入二氯甲烷(12.5毫升)。反應混合物再攪拌30分鐘，并分離各層。在真空條件下濃縮溶劑，得到剩余物，所述剩余物從乙醚中結晶得到標題化合物。
產率2.6克，80％
純度99.88％
雜質IIaHPLC沒有檢測到
實施例5制備高純鹽酸苯那普利
部分B制備式VI所示高純苯那普利叔丁酯
在室溫條件下，向式III所示(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯在15毫升二氯甲烷中的溶液中逐滴加入5.67克式II所示高純(S)-1-叔丁氧基羰基甲基-3-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-〔1〕苯并氮雜環(huán)庚-2-酮和2.46克N-甲基嗎啉的二氯甲烷溶液。所述反應混合物攪拌2小時。通過HPLC檢測反應的完成。所述反應通過加入40毫升水和60毫升二氯甲烷猝滅(quench)。用10％碳酸氫鈉溶液將pH調節(jié)到8.5。分離有機層，并用水洗滌二次。然后，用無水硫酸鈉干燥，蒸餾掉溶劑得到作為油狀剩余物的標題化合物。
部分B制備高純鹽酸苯那普利
用干燥氯化氫氣體緩慢吹掃冷卻到約10-12℃的式VI所示叔丁酯在乙酸乙酯中的溶液，且沒有使溫度上升。用TLC檢測鹽形式，且反應完成后，在真空條件下完全除去氯化氫和溶劑。在該剩余物中加入45毫升丙酮，所得混合物在5-8℃攪拌1小時。過濾產物并在45-50℃干燥到恒定重量，得到8.27gm幾乎白色的產物，且非對映體比例SS∶SR＝99.36∶0.18，產率為91.6％。
將所得產物溶解在甲醇中，并用活性炭處理。所述溶液通過硅藻土過濾除去活性炭，然后在真空條件下濃縮回收甲醇得到油狀剩余物。將乙酸乙酯逐滴加入到該剩余物中，直到開始出現(xiàn)輕微霧度。霧狀溶液用純鹽酸苯那普利接種(seed)，并攪拌。逐滴加入更多乙酸乙酯，并冷卻到約5-10℃。所述混合物再攪拌5小時，過濾分離的產物。濕產物的漿料在乙酸乙酯中攪拌。過濾產物并在45-55℃的真空爐中干燥，得到高純鹽酸苯那普利。
產率8.27克，91.9％
非對映體比例SS∶SR＝99.36∶0.18
純度99.75％
雜質IaHPLC沒有檢測到。
權利要求
1.一種制備高純式II所示3-氨基叔丁酯的方法，其中R是氫，所述式II所示3-氨基叔丁酯不含可檢測量的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯，其中R是Br，所述方法包括
a)在貴金屬催化劑存在下，氫化式IV所示3-疊氮叔丁酯，所述IV所示3-疊氮叔丁酯包含最高約8％的式IVa所示7-溴-3-疊氮叔丁酯；以及
式IV(R＝H)
式IVa(R＝Br)
b)分離式II所示高純外消旋3-氨基叔丁酯，所述式II所示高純外消旋3-氨基叔丁酯不含可檢測量的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯
式II(R＝H)
式IIa(R＝Br)
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述貴金屬催化劑選自披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀和披銠碳。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述貴金屬催化劑是披鈀碳。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述氫化中使用氫氣。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述氫化中使用氫氣源。
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于所述氫氣源選自甲酸銨、甲酸和堿金屬甲酸鹽或其混合物。
7.如權利要求6所述的方法，其特征在于所述堿金屬甲酸鹽選自甲酸鈉或甲酸鉀。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述氫化是在有機溶劑中進行的。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于所述有機溶劑選自烷醇、酯和環(huán)醚或其混合物。
10.如權利要求9所述的方法，其特征在于所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、二異丙醚或其混合物。
11.如權利要求8所述的方法，其特征在于所述有機溶劑是甲酸或乙酸。
12.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述氫化是在約10-60℃的溫度進行的。
13.如權利要求1所述的方法，它還包括通過手性拆分得到式II所示化合物的S-對映異構體。
14.一種制備式II所示高純3-氨基叔丁酯的方法，所述式II所示高純3-氨基叔丁酯不含可檢測量的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯雜質，所述方法包括
a)在Raney鎳存在下，氫化式IV所示3-疊氮叔丁酯，得到式II所示外消旋3-氨基叔丁酯，所述式IV所示3-疊氮叔丁酯包含最高約8％的式IVa所示7-溴-3-疊氮叔丁酯，所述式II所示外消旋3-氨基叔丁酯包含最高約8％的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯；
式IV(R＝H)
式IVa(R＝Br)
式II(R＝H)
式IIa(R＝Br)
b)在貴金屬催化劑存在下氫化步驟a)得到的產物；
c)分離式II所示高純外消旋3-氨基叔丁酯，它不含可檢測量的式IIa所示7-溴-3氨基叔丁酯。
15.如權利要求14所述的方法，其特征在于步驟a)中的氫化步驟是在有機溶劑中進行的。
16.如權利要求15所述的方法，其特征在于所述有機溶劑包括醇、或低級羧酸。
17.如權利要求16所述的方法，其特征在于所述醇是甲醇、乙醇、異丙醇或其混合物。
18.如權利要求16所述的方法，其特征在于所述低級羧酸選自甲酸或乙酸或其混合物。
19.如權利要求14所述的方法，其特征在于所述貴金屬催化劑選自披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀和披銠碳。
20.如權利要求19所述的方法，其特征在于所述貴金屬催化劑是披鈀碳。
21.如權利要求14所述的方法，它還包括通過手性拆分分離式II所示化合物的S-對映異構體。
22.一種制備不含可檢測量式Ia所示7-溴類似物的式I所示高純苯那普利或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的方法，所述方法包括
式I(R＝H)
式Ia(R＝Br)
a)在金屬催化劑存在下，氫化任選包含最高約8％式IVa所示7-溴-3-疊氮叔丁酯的式IV所示3-疊氮叔丁酯，并分離式II所示外消旋3-氨基叔丁酯，它任選不含相應的式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯雜質；
式IV(R＝H)
式IVa(R＝Br)
式II(R＝H)
式IIa(R＝Br)
b)在貴金屬催化劑存在下，氫化任選包含最高約8％式IIa所示7-溴-3-氨基叔丁酯的式II所示外消旋3-氨基叔丁酯，得到不含可檢測量的式IIa所示7-溴酯的高純外消旋式II化合物；
c)通過手性拆分將式II所示高純外消旋3-氨基叔丁酯轉化為式II所示高純(S)-3-氨基叔丁酯；
d)在有機溶劑和堿存在下，使式II所示高純(S)-3-氨基叔丁酯與式III所示(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯縮合，得到式I所示高純化合物或生理學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，
式II(R＝H)式III
23.如權利要求22所述的方法，其特征在于步驟a)中所述金屬催化劑選自披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀、披銠碳或Raney鎳。
24.如權利要求22所述的方法，其特征在于步驟b)中所述貴金屬催化劑選自披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀或披銠碳。
25.如權利要求22或23所述的方法，其特征在于，如果步驟a)中使用選自披鈀碳、氧化鉑、鉑黑、乙酸鈀和披銠碳的金屬催化劑，則不進行步驟b)。
26.如權利要求22或23所述的方法，其特征在于，如果步驟a)中所用金屬催化劑是Raney鎳，則進行所述步驟b)。
27.如權利要求22所述的方法，其特征在于所述步驟c)提供了(S)-II的酒石酸鹽，它接著轉化為(S)-II游離堿。
28.如權利要求27所述的方法，其特征在于中間體S-II的酒石酸鹽通過結晶進行純化。
29.如權利要求22所述的方法，其特征在于步驟d)中所用的有機溶劑選自氯化烴。
30.如權利要求29所述的方法，其特征在于所述氯化烴選自氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二溴乙烷、二氯乙烷或其混合物。
31.如權利要求22所述的方法，其特征在于步驟d)中所用的堿選自吡啶及其衍生物、嗎啉及其衍生物、三烷基胺和環(huán)胺或其混合物。
32.如權利要求22所述的方法，其特征在于在高純S-II和III之間反應完成后分離中間體化合物VI。
33.如權利要求32所述的方法，其特征在于用酸處理所述中間體化合物VI，將其進一步轉化為高純式I化合物。
34.如權利要求33所述的方法，其特征在于所用酸是無機酸或有機酸。
35.如權利要求34所述的方法，其特征在于所述無機酸是氣體形式或水溶液形式的鹽酸。
36.如權利要求22所述的方法，其特征在于I的生理學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
37.一種式II所示的高純化合物，它不含可檢測量的IIa。
38.一種式I所示高純苯那普利或其生理學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物，它不含可檢測量的Ia。
39.一種制備式I所示苯那普利或其生理學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物的方法，用作中間體的式II所示高純化合物不含可檢測量的IIa。
40.一種藥物組合物，它包括式I所示高純苯那普利或其生理學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑，所述式I所示高純苯那普利或其生理學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物不含可檢測量的Ia。
41.一種拮抗血管緊張素-轉換酶(ACE)的方法，所述方法包括向需要的哺乳動物給藥治療有效量的不含可檢測量的Ia的式I所示高純苯那普利或其生理學上可接受的鹽、溶劑化物和水合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式I所示高純苯那普利或其藥學上可接受的鹽的改進方法，其中R是氫，該方法包括完全除去式Ia所示雜質苯那普利的7－溴類似物，其中R是溴。
文檔編號C07D223/16GK1829696SQ20048002219
公開日2006年9月6日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權日2003年7月31日
發(fā)明者Y·庫馬, S·沙希亞納拉亞納, S·迪, M·雷夫克 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司