專利名稱：一種l－正纈氨酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機化合物的合成方法，特別是一種氨基酸——L-正纈氨酸的合成方法。
背景技術(shù)：
分子式如S-1所示的L-正纈氨酸，是合成藥物培多普利(分子式如S-2所示)的關(guān)鍵中間體。現(xiàn)有的L-正纈氨酸的合成方法較少見于報道，專利JP7553587采用發(fā)酵法制取，產(chǎn)量約為3.7g/L，遠低于一般發(fā)酵生產(chǎn)氨基酸的產(chǎn)量，難以滿足工業(yè)化的生產(chǎn)需要。目前，該物質(zhì)的化學(xué)合成法尚未見有采用。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種環(huán)境友好，工藝簡單，成本低的L-正纈氨酸的合成方法。
本發(fā)明為達到以上目的，是通過這樣的技術(shù)方案來實現(xiàn)的提供一種L-正纈氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇為主要起始原料，依次包括下述步驟1)、氰基化正丁醛與丙酮氰醇在堿性催化劑的作用下進行氰基化反應(yīng)，丙酮氰醇與正丁醇的物質(zhì)的量比為1∶1～1∶2，堿性催化劑用量為控制反應(yīng)液的PH值為7～9，反應(yīng)溫度為0℃～15℃，反應(yīng)時間為5h～15h，；然后依次經(jīng)中和、濃縮操作，得到丁醛氰醇；2)、氨化將上述得到的丁醛氰醇與液氨反應(yīng)，液氨與丁醛氰醇的物質(zhì)的量比為2∶1～9∶1，反應(yīng)溫度5℃～50℃，反應(yīng)時間5h～15h；然后再將反應(yīng)所得液體進行脫氨、脫水，得到氨基戊腈；3)、氰基酰胺化將上述所得到的氨基戊腈在濃硫酸中、于50℃～150℃水解1h～3h，所述濃硫酸的用量為氨基戊腈重量的2～4倍；然后再依次進行中和、萃取、濃縮步驟，得到外消旋氨基戊酰胺；4)、拆分將外消旋氨基戊酰胺進行拆分，得到L-氨基戊酰胺酒石酸鹽；5)、重結(jié)晶將所得L-氨基戊酰胺酒石酸鹽在混合溶劑中重結(jié)晶；6)、水解將上述所得的重結(jié)晶料用水溶解后與陽離子交換樹脂進行離子交換，并于溫度50℃～150℃下進行水解，反應(yīng)時間1h～3h；然后再用氨水將樹脂上的料洗出，依次經(jīng)過脫色、脫水、漂洗、干燥。
作為本發(fā)明的一種改進步驟(3)即氰基酰胺化反應(yīng)中，所用濃硫酸濃度為98～100％；所述中和步驟中所用堿為15％～35％的氨水，中和溫度10℃～30℃、時間1h～3h；所述萃取步驟中萃取劑為四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿。
作為本發(fā)明的又一種改進步驟(5)即重結(jié)晶步驟中，所述混合溶劑中為水和甲醇的混合物，L-氨基戊酰胺酒石酸鹽、水、甲醇的重量比＝1/2/6～1/4/10。
作為本發(fā)明的又一種改進步驟(6)既水解反應(yīng)中，溶解所需水的重量為重結(jié)晶料的8～15倍；水解溫度100℃～150℃，反應(yīng)時間1h～2h；所述氨水的濃度為5％～10％。
作為本發(fā)明的又一種改進步驟(1)即氰基化反應(yīng)中，堿性催化劑為強堿的甲醇溶液，例如氫氧化鈉的甲醇溶液或氫氧化鉀的甲醇溶液。
本發(fā)明的合成方法，其合成路線如下 本發(fā)明采用化學(xué)合成法生產(chǎn)L-正纈氨酸，生產(chǎn)工藝簡單，原始生產(chǎn)設(shè)備投資小，成本低，采用常規(guī)的拆分方法就可以得到高質(zhì)量的產(chǎn)品；與傳統(tǒng)的發(fā)酵工藝相比，更是具有產(chǎn)量大，生產(chǎn)周期短、制作便捷等優(yōu)點。
具體實施例方式實施例1一種L-正纈氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成(1)氰基化，即丁醛氰醇的制備
將丙酮氰醇(8.5g，0.1mol)冷卻至0℃，攪拌條件下滴加10％的氫氧化鉀甲醇溶液，至PH值8左右時停止?？刂茰囟仍?～10℃，于20min內(nèi)滴加正丁醛(7.92g，0.11mol)，滴加完畢后保持溫度反應(yīng)15h后停止(此時取反應(yīng)液GC分析，丙酮氰醇含量＜1％，正丁醛含量＜3％)；反應(yīng)結(jié)束后加入磷酸中和，調(diào)節(jié)PH值至3～3.3。過濾反應(yīng)液，將濾液濃縮后直接用于下一步合成。
(2)氨化，即氨基戊腈的制備在高壓釜中加入液氨(6.8g，0.4mol)，攪拌條件下用高壓泵壓入丁醛氰醇(9.9g，0.1mol)，控制溫度50℃反應(yīng)10小時(此時GC分析反應(yīng)液，氨基戊腈含量60％以上)。反應(yīng)結(jié)束后泄壓出料，將反應(yīng)液以無水硫酸鈉干燥后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫除剩余氨氣后出料，直接用于下一步反應(yīng)。
(3)氰基酰胺化，即外消旋氨基戊酰胺的制備將上步所得氨基戊腈粗品(9.8g，0.1mol)于30min內(nèi)滴加入32g 98％的濃硫酸中，滴加時控制溫度在20℃以內(nèi)，滴加完畢后，升溫至100℃，并保持該溫度反應(yīng)1h后冷卻至室溫出料。將所得水解產(chǎn)物氨基戊酰胺硫酸鹽于30min內(nèi)滴加入50g 25％的氨水中，滴加過程中控制溫度在20℃以內(nèi)，滴加完畢后繼續(xù)攪拌2h后加入30g四氫呋喃萃取。取上層四氫呋喃層在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫除溶劑后即得到外消旋氨基戊酰胺粗品，用于下步拆分。
(4)拆分將L-酒石酸(4g，0.027mol)溶于40g甲醇中，5℃以下緩慢滴加上步所得的外消旋氨基戊酰胺粗品。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)2h后，出料過濾，濾餅即為拆分產(chǎn)物L(fēng)-氨基戊酰胺酒石酸鹽。
(5)重結(jié)晶
將上述所得濾餅(即L-氨基戊酰胺酒石酸鹽)與30g水、1g活性炭混合，40℃攪拌2h后過濾，濾液加入90g甲醇中進行重結(jié)晶，即得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰胺酒石酸鹽。
(6)水解，即L-正纈氨酸的制備將上步所得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰胺酒石酸鹽溶于10倍重量的水中，令溶液流經(jīng)裝有強酸性陽離子交換樹脂的柱子中；完畢后以水將柱子洗至中性，回收洗液，經(jīng)濃縮可得回收L-酒石酸。然后將柱子升溫至100℃并保溫1h，使酰胺水解；再以5％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度為0時停止收集。將洗出液以活性炭脫色后濃縮脫水，再經(jīng)甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正纈氨酸3.2g，分子式如S-1所示，比旋光度[α]D20＝+22.6(c＝10，20％鹽酸中)。
實施例2一種L-正纈氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成(1)氰基化，即丁醛氰醇的制備將丙酮氰醇(8.5g，0.1mol)冷卻至0℃，攪拌條件下滴加10％的氫氧化鉀甲醇溶液，至PH值7左右時停止?？刂茰囟仍?0～15℃，于20min內(nèi)滴加正丁醛(14g，0.19mol)，滴加完畢后保持溫度反應(yīng)10h后停止；反應(yīng)結(jié)束后加入磷酸中和，調(diào)節(jié)PH值至3～3.3。過濾反應(yīng)液，將濾液濃縮后直接用于下一步合成。
(2)氨化，即氨基戊腈的制備在高壓釜中加入液氨(11.9g，0.7mol)，攪拌條件下用高壓泵壓入丁醛氰醇(9.9g，0.1mol)，控制溫度30℃反應(yīng)15小時。反應(yīng)結(jié)束后泄壓出料，將反應(yīng)液以無水硫酸鈉干燥后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫除剩余氨氣后出料，直接用于下一步反應(yīng)。
(3)氰基酰胺化，即外消旋氨基戊酰胺的制備將上步所得氨基戊腈粗品(9.8g，0.1mol)于30min內(nèi)滴加入38g100％的濃硫酸中，滴加時控制溫度在20℃以內(nèi)，滴加完畢后，升溫至50℃，并保持該溫度反應(yīng)2h后冷卻至室溫出料。將所得水解產(chǎn)物氨基戊酰胺硫酸鹽于30min內(nèi)滴加入50g 35％的氨水中，滴加過程中控制溫度在30℃以內(nèi)，滴加完畢后繼續(xù)攪拌3h后加入30g氯仿萃取。取下層氯仿層在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫除溶劑后即得到外消旋氨基戊酰胺粗品，用于下步拆分。
(4)拆分將L-酒石酸(4g，0.027mol)溶于40g甲醇中，10℃以下緩慢滴加上步所得的外消旋氨基戊酰胺粗品。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)3h后，出料過濾，濾餅即為拆分產(chǎn)物L(fēng)-氨基戊酰胺酒石酸鹽。
(5)重結(jié)晶將上述所得濾餅(即L-氨基戊酰胺酒石酸鹽)與60g水、1g活性炭混合，40℃攪拌2h后過濾，濾液加入150g甲醇中進行重結(jié)晶，即得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰胺酒石酸鹽。
(6)水解，即L-正纈氨酸的制備將上步所得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰胺酒石酸鹽溶于15倍重量的水中，令溶液流經(jīng)裝有陽離子交換樹脂的柱子中；完畢后以水將柱子洗至中性，回收洗液，經(jīng)濃縮可得回收L-酒石酸。然后將柱子升溫至150℃并保溫2h，使酰胺水解；再以10％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度為0時停止收集。將洗出液以活性炭脫色后濃縮脫水，再經(jīng)甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正纈氨酸2.4g，分子式如S-1所示，比旋光度[α]D20＝+22.6(c＝10，20％鹽酸中)。
實施例3一種L-正纈氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇為主要起始原料，依次經(jīng)下述步驟制成(1)氰基化，即丁醛氰醇的制備將丙酮氰醇(8.5g，0.1mol)冷卻至0℃，攪拌條件下滴加10％的氫氧化鈉甲醇溶液，至PH值9左右時停止。控制溫度在0～5℃，于20min內(nèi)滴加正丁醛(10.8g，0.15mol)，滴加完畢后保持溫度反應(yīng)5h后停止；反應(yīng)結(jié)束后加入磷酸中和，調(diào)節(jié)PH值至3～3.3。過濾反應(yīng)液，將濾液濃縮后直接用于下一步合成。
(2)氨化，即氨基戊腈的制備在高壓釜中加入液氨(15.3g，0.9mol)，攪拌條件下用高壓泵壓入丁醛氰醇(9.9g，0.1mol)，控制溫度5℃反應(yīng)5小時。反應(yīng)結(jié)束后泄壓出料，將反應(yīng)液以無水硫酸鈉干燥后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫除剩余氨氣后出料，直接用于下一步反應(yīng)。
(3)氰基酰胺化，即外消旋氨基戊酰胺的制備將上步所得氨基戊腈粗品(9.8g，0.1mol)于30min內(nèi)滴加入38g 99％的濃硫酸中，滴加時控制溫度在20℃以內(nèi)，滴加完畢后，升溫至150℃，并保持該溫度反應(yīng)3h后冷卻至室溫出料。將所得水解產(chǎn)物氨基戊酰胺硫酸鹽于30min內(nèi)滴加入100g 15％的氨水中，滴加過程中控制溫度在30℃以內(nèi)，滴加完畢后繼續(xù)攪拌1h后加入30g二氯甲烷萃取。取下層氯仿層在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫除溶劑后即得到外消旋氨基戊酰胺粗品，用于下步拆分。
(4)拆分
將L-酒石酸(4g，0.027mol)溶于40g甲醇中，10℃以下緩慢滴加上步所得的外消旋氨基戊酰胺粗品。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)3h后，出料過濾，濾餅即為拆分產(chǎn)物L(fēng)-氨基戊酰胺酒石酸鹽。
(5)重結(jié)晶將上述所得濾餅(即L-氨基戊酰胺酒石酸鹽)與45g水、1g活性炭混合，40℃攪拌2h后過濾，濾液加入120g甲醇中進行重結(jié)晶，即得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰胺酒石酸鹽。
(6)水解，即L-正纈氨酸的制備將上步所得產(chǎn)物重結(jié)晶L-氨基戊酰胺酒石酸鹽溶于8倍重量的水中，令溶液流經(jīng)裝有陽離子交換樹脂的柱子中；完畢后以水將柱子洗至中性，回收洗液，經(jīng)濃縮可得回收L-酒石酸。然后將柱子升溫至125℃并保溫1.5h，使酰胺水解；再以8％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度為0時停止收集。將洗出液以活性炭脫色后濃縮脫水，再經(jīng)甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正纈氨酸1.2g，分子式如S-1所示，比旋光度[α]D20＝+22.6(c＝10，20％鹽酸中)。
以上所述僅為本發(fā)明的若干個具體實施方式
，應(yīng)當(dāng)指出，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，還可以作出許多變型和改進，例如改變氨水溶液的濃度，所有的變型或改進均應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
1.一種L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于，以正丁醛和丙酮氰醇為主要起始原料，依次包括下述步驟1)、氰基化正丁醛與丙酮氰醇在堿性催化劑的作用下進行氰基化反應(yīng)，丙酮氰醇與正丁醇的物質(zhì)的量比為1∶1～1∶2，堿性催化劑用量為控制反應(yīng)液的PH值為7～9，反應(yīng)溫度為0℃～15℃，反應(yīng)時間為5h～15h，；然后依次經(jīng)中和、濃縮操作，得到丁醛氰醇；2)、氨化將上述得到的丁醛氰醇與液氨反應(yīng)，液氨與丁醛氰醇的物質(zhì)的量比為2∶1～9∶1，反應(yīng)溫度5℃～50℃，反應(yīng)時間5h～15h；然后再將反應(yīng)所得液體進行脫氨、脫水，得到氨基戊腈；3)、氰基酰胺化將上述所得到的氨基戊腈在濃硫酸中、于50℃～150℃水解1h～3h，所述濃硫酸的用量為氨基戊腈重量的2～4倍；然后再依次進行中和、萃取、濃縮步驟，得到外消旋氨基戊酰胺；4)、拆分將外消旋氨基戊酰胺進行拆分，得到L-氨基戊酰胺酒石酸鹽；5)、重結(jié)晶將所得L-氨基戊酰胺酒石酸鹽在混合溶劑中重結(jié)晶；6)、水解將上述所得的重結(jié)晶料用水溶解后與陽離子交換樹脂進行離子交換，并于溫度50℃～150℃下進行水解，反應(yīng)時間1h～3h；然后再用氨水將樹脂上的料洗出，依次經(jīng)過脫色、脫水、漂洗、干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟(3)即氰基酰胺化反應(yīng)中，所用濃硫酸濃度為98～100％；所述中和步驟中所用堿為15％～35％的氨水，中和溫度10℃～30℃、時間1h～3h；所述萃取步驟中萃取劑為四氫呋喃、二氯甲烷或氯仿。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟(5)即重結(jié)晶步驟中，所述混合溶劑中為水和甲醇的混合物，L-氨基戊酰胺酒石酸鹽、水、甲醇的重量比＝1/2/6～1/4/10。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟(6)既水解反應(yīng)中，溶解所需水的重量為重結(jié)晶料的8～15倍；水解溫度100℃～150℃，反應(yīng)時間1h～2h；所述氨水的濃度為5％～10％。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述步驟(1)即氰基化反應(yīng)中，堿性催化劑為強堿的甲醇溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述L-正纈氨酸的合成方法，其特征在于所述強堿的甲醇溶液為氫氧化鈉的甲醇溶液或氫氧化鉀的甲醇溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種L－正纈氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇為主要起始原料，依次包括下述步驟1)、氰基化正丁醛與丙酮氰醇在堿性催化劑的作用下進行氰基化反應(yīng)；2)、氨化將上述得到的丁醛氰醇與液氨反應(yīng)，然后再將反應(yīng)所得液體進行脫氨、脫水；3)、氰基酰胺化將上述所得到的氨基戊腈在濃硫酸中水解；然后再依次進行中和、萃取、濃縮步驟，得到外消旋氨基戊酰胺；4)、拆分；5)、重結(jié)晶；6)、水解將上述所得的重結(jié)晶料用水溶解后與陽離子交換樹脂進行離子交換，并進行水解；然后再用氨水將樹脂上的料洗出，依次經(jīng)過脫色、脫水、漂洗、干燥。本發(fā)明方法具有工藝簡單、產(chǎn)量大、生產(chǎn)周期短等優(yōu)點。
文檔編號C07C227/00GK1651400SQ20041008441
公開日2005年8月10日 申請日期2004年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月17日
發(fā)明者王旭 申請人:王旭