專利名稱：左旋多巴甲酯鹽酸鹽的合成及純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種左旋多巴甲酯鹽酸鹽的合成和純化方法，涉及高純度左旋多巴甲酯鹽酸鹽的制備。
背景技術(shù)：
帕金森氏綜合癥治療的有效治療藥物較少，左旋多巴(Levodopa)及其卡比多巴或者芐絲肼的復(fù)方制劑仍然是最有效的藥物之一。但是左旋多巴可溶性差、吸收困難，只有1％進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化為多巴胺起效，而且有一些副作用。左旋多巴甲酯(LDME)是左旋多巴比較重要的衍生物，它們是以左旋多巴為原料，通過(guò)一步反應(yīng)合成左旋多巴甲酯。左旋多巴甲酯克服了左旋多巴的缺點(diǎn)，具有易溶于水、易進(jìn)入血腦屏障，易制成各種口服劑型和注射劑，吸收快，7-8分鐘血藥濃度達(dá)到峰值，療效明顯優(yōu)于左旋多巴。
貓豆是廣西的特色資源，從其中提取的左旋多巴已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化，如申請(qǐng)者的高純度左旋多巴高效提取關(guān)鍵技術(shù)研究已經(jīng)實(shí)施成果轉(zhuǎn)化，使廣西已成為國(guó)際左旋多巴的主要生產(chǎn)基地，其衍生物的研究對(duì)貓豆產(chǎn)業(yè)鏈的延伸有重要意義。
左旋多巴甲酯鹽酸鹽的合成方法主要通過(guò)兩種方法，氯化氫法和氯化亞砜法，氯化氫法的代表文獻(xiàn)如下(Helv.Chim.Acta.1952，35，1776)7.5克左旋多巴溶于80毫升甲醇，通入飽和氯化氫氣體，加熱回流，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去甲醇，加入20毫升乙醇和15毫升乙醚，結(jié)晶，得出8.1克產(chǎn)品。
氯化亞砜法代表文獻(xiàn)方法如下(US4035507)在冰浴冷卻下加入100ml甲醇，攪拌下滴加10ml氯化亞砜，然后加入23g左旋多巴，溫度控制在5℃，加熱到40℃反應(yīng)2.5小時(shí)，濃縮，真空干燥，加入無(wú)水乙醚，冷卻過(guò)夜，過(guò)濾，得到左旋多巴甲酯鹽酸鹽。
這兩種方法合成的缺點(diǎn)是甲醇、氯化亞砜或氯化氫氣體都必須預(yù)先干燥脫水，酯化反應(yīng)生產(chǎn)的水分沒(méi)有除去，反應(yīng)不能進(jìn)行到底，產(chǎn)率相對(duì)較低。
純化方法方面，已知文獻(xiàn)主要采用的是乙醇和乙醚混合溶劑法或直接用乙醚進(jìn)行冷凍結(jié)晶。專利方面已有發(fā)明專利“一種左旋多巴甲酯鹽酸鹽的純化方法”(授權(quán)公告號(hào)CN 1220674C)，其方法主要是采用氯仿、四氯化碳或二氯乙烷溶劑進(jìn)行純化，其純化優(yōu)勢(shì)在于純化的操作時(shí)間短，溶劑小，結(jié)晶溫度高，一般室溫下即可，可不必冷凍結(jié)晶，節(jié)約能源。
綜合以上的純化方法，已知文獻(xiàn)用到的乙醚或者是乙醇乙醚混和溶劑法需要在冰箱中長(zhǎng)時(shí)間放置，有的甚至需要幾天時(shí)間才能結(jié)晶，不能在常溫下結(jié)晶，且這些方法結(jié)晶出來(lái)的固體吸濕性很強(qiáng)，只能保存在干燥器中。上述發(fā)明專利(CN 1220674C)采用的純化方法比已知文獻(xiàn)的方法在產(chǎn)品質(zhì)量方面更具優(yōu)越性，但在生產(chǎn)過(guò)程中使用的四氯化碳、二氯乙烷為第一類溶劑，是人體致癌物，疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑，在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用；氯仿為第二類溶劑，有較強(qiáng)的肝毒性，在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中建議限制使用。因此，該方法的工業(yè)化生產(chǎn)尚存在不少待解決的問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是為了解決上述問(wèn)題，提供了一種左旋多巴甲酯鹽酸鹽的合成和純化的新方法。本方法采用的溶劑為低毒的第四類溶劑，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)。
本發(fā)明所采取的技術(shù)方案1、合成方法兩種左旋多巴甲酯鹽酸鹽的合成方法改良氯化氫法在左旋多巴、甲醇中通入飽和氯化氫氣體，加熱回流反應(yīng)2～4小時(shí)，將回流裝置改為蒸餾裝置，先減壓蒸餾除去回收甲醇，再減壓蒸餾除去水分，溫度低于80℃；再加甲醇于蒸餾殘存物料中，繼續(xù)通入氯化氫氣體，重新加熱回流2～4小時(shí)，以同樣方法蒸餾回收甲醇及酯化反應(yīng)生成的水分；如上方法共進(jìn)行2～4次，促使酯化反應(yīng)進(jìn)行到終點(diǎn)，最后一次回流反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾回收甲醇得油狀物即左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品，然后進(jìn)行純化。
改良氯化亞砜法將左旋多巴、甲醇冰浴下加入氯化亞砜，加熱到40℃反應(yīng)2.5小時(shí)，將回流裝置改為蒸餾裝置，先減壓蒸餾除去回收甲醇，再減壓蒸餾除去水分，溫度低于80℃；按上述方法再加甲醇和氯化亞砜于蒸餾殘存物料中，加熱到40℃反應(yīng)2.5小時(shí)，以同樣方法蒸餾回收甲醇及酯化反應(yīng)生成的水分；如上方法共進(jìn)行2～4次，最后一次回流反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾回收甲醇得油狀物即左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品，然后進(jìn)行純化。
酯化反應(yīng)的原料可以用不含水分的化合物，也可以使用含有水分、包括結(jié)晶水的化合物，加熱回流溫度為65～72℃。
2、純化方法該方法的特征在于選用的溶劑為石油醚、正己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、庚烷。
在該溶劑中還可以加入另一種有機(jī)溶劑。
所述的有機(jī)溶劑可為醇類溶劑、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺。
所述的醇類溶劑可以是乙醇、甲醇或異丙醇。
其中，石油醚(或正己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、庚烷)與另一種有機(jī)溶劑的體積比可為1∶5～80∶1。
即石油醚(或正己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、庚烷)與醇類溶劑、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺的體積比為1∶5～80∶1。
具體而言，選用的石油醚(或正己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、庚烷)與乙醇、甲醇或異丙醇的體積比為1∶5～80∶1。
該方法的具體步驟如下(1)在左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品中加入溶劑石油醚或正己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、庚烷，快速攪拌；(2)過(guò)濾；(3)洗滌；(4)真空干燥得純品。
在該步驟(1)中還可以加入另一種有機(jī)溶劑。
該有機(jī)溶劑為醇類溶劑、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺。
所述的醇類溶劑可以是乙醇、甲醇或異丙醇。
其中，該步驟(1)中石油醚或正己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、庚烷與另一種有機(jī)溶劑的體積比為1∶5～80∶1。
具體而言，該步驟(1)中溶劑石油醚或正己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、庚烷與醇類溶劑、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺的體積比為1∶5～80∶1。
再具體說(shuō)，該步驟(1)中石油醚(或正己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、庚烷)與乙醇、甲醇或異丙醇的體積比可為1∶5～80∶1。
該步驟(1)中粗品的重量(g)溶劑的體積(ml)比為1∶80～1∶1。
該步驟(3)中所用的洗滌溶劑與步驟(1)中加入的溶劑相同。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)<1>合成方法的優(yōu)點(diǎn)采用多次反應(yīng)蒸餾脫水法較單次反應(yīng)法，能除去反應(yīng)物中的水分及酯化反應(yīng)生成的水分，可省略了原料和溶劑的預(yù)脫水干燥工序，克服了可逆性酯化反應(yīng)，左旋多巴反應(yīng)能進(jìn)行徹底，轉(zhuǎn)化率接近100％。
<2>純化方法的優(yōu)點(diǎn)操作時(shí)間短，溶劑比小，結(jié)晶溫度高(室溫即可)，可不須冷凍結(jié)晶以節(jié)省能耗，產(chǎn)品的吸濕性小，采用的有機(jī)溶劑毒性小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
<3>產(chǎn)品質(zhì)量制得的左旋多巴甲酯鹽酸鹽純度在99％以上，產(chǎn)率大于95％。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1合成工藝將7.5克左旋多巴溶于80毫升甲醇，通入飽和氯化氫氣體，加熱回流2.5小時(shí)，將回流裝置改為蒸餾裝置，先減壓蒸餾除去回收甲醇，升高溫度(約80℃)再減壓蒸餾除去水分。冷卻至60℃以下，加入80ml的甲醇于蒸餾殘存物料中，繼續(xù)通入飽和氯化氫氣體，重新加熱回流2.5小時(shí)，先減壓蒸餾除去回收甲醇，略升高溫度再減壓蒸餾除去水分，如上方法共進(jìn)行4次。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去甲醇，得到油狀物即為左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品10.4g(含少量甲醇和氯化氫)。
實(shí)施例2合成工藝在冰浴冷卻下加入100ml甲醇，攪拌下滴加10ml氯化亞砜，然后加入23g左旋多巴(溫度小于10℃)，溫度控制在5℃，加熱到40℃反應(yīng)2.5小時(shí)，將回流裝置改為蒸餾裝置，先減壓蒸餾除去回收甲醇，升高溫度(約80℃)再減壓蒸餾除去水分。冷卻常溫，在冰浴冷卻下加入80ml，攪拌下滴加10ml氯化亞砜，加熱到40℃反應(yīng)2.5小時(shí)，先減壓蒸餾除去回收甲醇，略升高溫度(約80℃)再減壓蒸餾除去水分，如上方法共進(jìn)行2次。反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸去甲醇得到油狀物即為左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品32.5g(含少量甲醇和氯化氫)。
實(shí)施例3純化工藝取實(shí)施例2的左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品進(jìn)行純化，加入15ml乙醇，加熱到60℃左右溶解，然后緩慢加入85ml石油醚，溶液慢慢冷，攪拌混和溶液4小時(shí)，過(guò)濾出產(chǎn)品，并用20ml上述石油醚/乙醇混和溶液洗滌2次，在80℃下真空干燥，得到27.8g白色產(chǎn)品，產(chǎn)率96.2％，HPLC顯示左旋多巴甲酯鹽酸鹽含量大于99％。
實(shí)施例4純化工藝取實(shí)施例2方法制得的左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品進(jìn)行純化，加入120ml石油醚，混合物分層，下層為粗品，上層為石油醚，室溫下攪拌8小時(shí)，下層固化成白色粉末并浮于石油醚中，過(guò)濾出產(chǎn)品過(guò)濾出產(chǎn)品，并用30ml石油醚洗滌，在80℃下真空干燥，得到28.2g白色產(chǎn)品，產(chǎn)率97.6％。
實(shí)施例5純化工藝取實(shí)例2的左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品進(jìn)行純化，加入25ml甲醇，加熱到55℃左右溶解，然后緩慢加入100ml環(huán)己烷，溶液慢慢冷，攪拌混和溶液4小時(shí)，過(guò)濾出產(chǎn)品，并用20ml上述環(huán)己烷/甲醇混和溶液洗滌2次，在80℃下真空干燥，得到28.0g白色產(chǎn)品，產(chǎn)率96.8％，HPLC顯示左旋多巴甲酯鹽酸鹽含量大于99％。
實(shí)施例6純化工藝取實(shí)例2的左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品進(jìn)行純化，加入30ml異丙醇，加熱到65℃左右溶解，然后緩慢加入115ml環(huán)戊烷，溶液慢慢冷，攪拌混和溶液4小時(shí)，過(guò)濾出產(chǎn)品，并用20ml上述環(huán)戊烷/異丙醇混和溶液洗滌2次，在80℃下真空干燥，得到27.6g白色產(chǎn)品，產(chǎn)率95.5％，HPLC顯示左旋多巴甲酯鹽酸鹽含量大于99％。
實(shí)施例7純化工藝取實(shí)例2的左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品進(jìn)行純化，加入60ml乙醇，加熱到60℃左右溶解，然后緩慢加入500ml庚烷，溶液慢慢冷，攪拌混和溶液4小時(shí)，過(guò)濾出產(chǎn)品，并用40ml上述庚烷/乙醇混和溶液洗滌2次，在80℃下真空干燥，得到27.9g白色產(chǎn)品，產(chǎn)率96.5％，HPLC顯示左旋多巴甲酯鹽酸鹽含量大于99％。
實(shí)施例8純化工藝取實(shí)例2的左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品進(jìn)行純化，加入300ml石油醚，80ml二甲基甲酰胺混合溶液，加熱到60℃左右至油狀物溶解，溶液慢慢冷，攪拌混和溶液3小時(shí)，過(guò)濾出產(chǎn)品，并用100ml上述石油醚/二甲基甲酰胺混和溶液洗滌2次，在80℃下真空干燥，得到27.6g白色產(chǎn)品，產(chǎn)率95.5％，HPLC顯示左旋多巴甲酯鹽酸鹽含量大于99％。
實(shí)施例9純化工藝取實(shí)例2的左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品進(jìn)行純化，加入80ml石油醚，10ml乙酸乙酯混合溶液，加熱到60℃左右，混合物分層，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾出產(chǎn)品，并用70ml上述石油醚/乙酸乙酯混和溶液洗滌2次，在80℃下真空干燥，得到28.1g白色產(chǎn)品，產(chǎn)率97.2％，HPLC顯示左旋多巴甲酯鹽酸鹽含量大于99％。
權(quán)利要求
1.一種左旋多巴甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于將左旋多巴與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，采用多次反應(yīng)蒸餾脫水方法，除去反應(yīng)物料中原有的水分及酯化反應(yīng)生產(chǎn)的水分，促使酯化反應(yīng)進(jìn)行到終點(diǎn)，其方法如下方法1在左旋多巴、甲醇中通入飽和氯化氫氣體，加熱回流2～4小時(shí)，先減壓蒸餾除去回收甲醇，再減壓蒸餾除去水分，溫度低于80℃；再加甲醇于蒸餾殘存物料中，繼續(xù)通入氯化氫氣體，重新加熱回流2～4小時(shí)，以同樣方法蒸餾回收甲醇及酯化反應(yīng)生成的水分；如上方法共進(jìn)行2～4次，最后一次回流反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾回收甲醇得油狀物即左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品，然后進(jìn)行純化；方法2將左旋多巴、甲醇冰浴下滴加氯化亞砜，加熱到40℃反應(yīng)2.5小時(shí)，先減壓蒸餾除去回收甲醇，再減壓蒸餾除去水分，溫度低于80℃；按上述方法再加甲醇和氯化亞砜于蒸餾殘存物料中，加熱到40℃反應(yīng)2.5小時(shí)，以同樣方法蒸餾回收甲醇及酯化反應(yīng)生成的水分；如上方法共進(jìn)行2～4次，最后一次回流反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾回收甲醇得油狀物即左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品，然后進(jìn)行純化。
2.如權(quán)利要求1所述的左旋多巴甲酯鹽酸鹽的合成方法，其特征在于所述酯化反應(yīng)的原料可以用不含水分的化合物，也可以使用含有水分、包括結(jié)晶水的化合物，加熱回流溫度為65～72℃。
3.一種左旋多巴甲酯鹽酸鹽的純化方法，其特征在于選用的溶劑為石油醚、正己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、庚烷，其步驟如下(1)在左旋多巴甲酯鹽酸鹽粗品中加入溶劑石油醚或正己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、庚烷，快速攪拌；(2)過(guò)濾；(3)洗滌；(4)真空干燥得純品。
4.如權(quán)利要求3所述的左旋多巴甲酯鹽酸鹽的純化方法，其特征在于該步驟(1)中還可加入另一種有機(jī)溶劑，該有機(jī)溶劑為醇類溶劑、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺。
5.如權(quán)利要求3所述的左旋多巴甲酯鹽酸鹽的純化方法，其特征在于該醇類溶劑為乙醇、甲醇或異丙醇。
6.如權(quán)利要求3、4所述的左旋多巴甲酯鹽酸鹽的純化方法，其特征在于該步驟(1)中溶劑石油醚或正己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、庚烷與另一種有機(jī)溶劑的體積比為1∶5～80∶1。
7.如權(quán)利要求3或4所述的左旋多巴甲酯鹽酸鹽的純化方法，其特征在于該步驟(1)中粗品的重量(g)∶溶劑的體積(ml)比為1∶80～1∶1。
8.如權(quán)利要求3或4所述的左旋多巴甲酯鹽酸鹽的純化方法，其特征在于該步驟(3)中所用的洗滌溶劑與步驟(1)中加入的溶劑相同。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種以左旋多巴、甲醇為原料，采用多次反應(yīng)蒸餾脫水方法，改良氯化亞砜法和氯化氫法制備左旋多巴甲酯鹽酸鹽。采用多次反應(yīng)蒸餾脫水法，除去反應(yīng)物中的水分及酯化反應(yīng)生成的水分，促使酯化反應(yīng)進(jìn)行到終點(diǎn)。再選用石油醚、正己烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、庚烷等溶劑對(duì)左旋多巴甲酯鹽酸鹽進(jìn)行純化。本方法簡(jiǎn)單易行，省略了對(duì)原料的干燥工序，提高產(chǎn)率；純化的操作時(shí)間短，溶劑比小，結(jié)晶溫度高，一般室溫下即可，采用的有機(jī)溶劑毒性小，適合工業(yè)化生產(chǎn)，且制得的左旋多巴甲酯鹽酸鹽純度在99％以上，產(chǎn)率大于95％。
文檔編號(hào)C07C227/00GK1951906SQ20061012507
公開(kāi)日2007年4月25日 申請(qǐng)日期2006年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月15日
發(fā)明者蔣偉哲 申請(qǐng)人:蔣偉哲