專利名稱：羥丙甲基纖維素膠囊形式的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喜樹堿(CPT)類似物的羥丙甲基纖維素膠囊口服制劑，所述類似物有例如(S)-[1，4’-聯(lián)哌啶]-1’-羧酸4，11-二乙基-3，4，12，14-四氫-4-羥基-3，14-氧代-1H-吡喃并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-9-基酯單鹽酸鹽的三水合物，也稱之為鹽酸伊立替康三水合物或CPT-11。
背景技術(shù)：
CPT-11是SN-38(7-乙基-10-羥基-CPT)的一種水溶性前藥，是抗癌藥CPT(一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑)的一種生物有效衍生物。據(jù)證明CPT-11對各種惡性腫瘤有效。由于四十年來，CPT-11是第一個被批準上市的用于結(jié)腸癌的新活性藥物，其臨床療效十分出色。
目前使用CPT-11的靜脈給藥形式治療結(jié)腸癌。
眾所周知，抗腫瘤藥物的非胃腸給藥伴有某些固有的缺點和不足，如，患者的不舒適感或者需要患者去醫(yī)生的診室進行給藥，明顯給患者帶來不便。因此仍需尋找允許長期給藥(象連續(xù)輸注那樣適合長期給藥)的口服抗腫瘤藥物，但不會給患者帶來不便或不舒適感。
傳統(tǒng)的口服制劑是，例如固體口服制劑，它們是呈易于經(jīng)口服用的固體劑量單位形式的藥物投送系統(tǒng)。這類制劑包括片劑、膠囊、扁囊劑和丸劑，以及散裝的或單位劑量形式的粉末或顆粒。這類制劑是最常見的表現(xiàn)形式，而片劑和膠囊在這類制劑中所占的數(shù)量最大。
制藥工業(yè)領(lǐng)域很早就知道膠囊是口服各種活性物質(zhì)的方便形式，因為它們相對容易制備(與其它口服劑型如片劑相比)、其大小和劑量易于改變。傳統(tǒng)上，膠囊用于粉末或顆粒；但最近數(shù)年，膠囊也適用于含活性成分的糊狀、半固體或液體藥劑。
由于，例如CPT-11被劃分為I類細胞毒性藥物，因此由劑型的任何形式的泄漏都將關(guān)系到安全問題。
因此，片劑或填充粉末的膠囊制劑不如填充半固體的膠囊安全和患者友好，因為在制造和銷售過程期間，單位劑型中活性成分泄漏的危險性都相當高。
因此，基于上述有關(guān)CPT-11的安全操作問題，希望將CPT-11配制成待填充到膠囊中的半固體分散體或溶液。熱塑性熱熔型膠囊制劑尤其可提高穩(wěn)定性并使泄漏減少到最低。
此外，隨著時間的流逝和/或在惡劣條件下，某些活性成分和/或填充介質(zhì)中的某些成分的存在可促進膠囊明膠殼中的交聯(lián)。當發(fā)生交聯(lián)時，明膠殼變得不太溶于水性媒介。相對于未受老化或未貯存于惡劣條件(即溫度和濕度)下的相同膠囊而言，交聯(lián)導致膠囊殼崩解的延遲，由此導致膠囊內(nèi)容物溶出的延遲。
當填充的明膠膠囊含有促進明膠殼中交聯(lián)的成分，例如聚乙二醇(PEG)時，要求制備一種當制劑老化時不顯示出崩解和/或溶出延遲的制劑。
由此，需要制備一種安全和穩(wěn)定的含CPT類似物的口服膠囊制劑，該制劑既不存在泄漏也不存在穩(wěn)定性問題。
本發(fā)明通過下列手段滿足了這種需求提供CPT類似物的穩(wěn)定口服藥物制劑，該制劑避免了活性成分和/或賦形劑與膠囊殼之間的化學作用，并且能夠維持老化制劑的溶出行為。
發(fā)明描述一方面，本發(fā)明提供一種口服藥物制劑，該制劑含有填充于羥丙甲基纖維素(HPMC)膠囊中的、分散或溶于半固體基質(zhì)中的喜樹堿類似物。
本發(fā)明的喜樹堿類似物選自CPT-11、托泊替堪(topotecan)、SN-38、SN-22、9-氨基-20(S)-CPT和9-硝基-20(S)-CPT。
本發(fā)明尤其提供一種口服藥物制劑，它含有填充于羥丙甲基纖維素膠囊中的、分散或溶于半固體基質(zhì)中的CPT-11。
用于本發(fā)明制劑的適宜半固體基質(zhì)可以是，例如分子量為400-20000，優(yōu)選1000-4000，尤其是3000的聚乙二醇，聚乙二醇任選地與適用于半固體基質(zhì)組合物的賦形劑組合。適宜的賦形劑可以是，例如藥用或食用級的油，如大豆或分餾椰子油；表面活性劑，如聚山梨醇酯、泊洛沙姆(即，聚氧化乙烯聚氧化丙烯共聚物)；增溶劑，如乙醇和三醋精，天然或合成的甘油酯，如分餾中鏈甘油酯或飽和聚甘醇甘油酯；或者磷脂。
本發(fā)明的制劑可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)制備。
填充到膠囊中的半固體基質(zhì)一般可通過將喜樹堿類似物加到熔融的均勻的賦形劑混合物中來制備。然后充分混合熔融基質(zhì)并用標準技術(shù)填充膠囊。選擇羥丙甲基纖維素膠囊作為這類制劑的基本包裝。
例如，每單位劑量CPT-11可以為約0.2-200mg，優(yōu)選約20-100mg。
半固體基質(zhì)制劑通常是通過混合或勻化制備的活性成分在熱軟化性熱熔融隋性載體中的分散體或溶液。
因此可采用液體填充泵將所得半固體基質(zhì)以液體形式填充到膠囊中并使之在室溫固化。半固體制劑的主要優(yōu)點是藥物分散或溶于液體基質(zhì)，在制造過程中安全。在室溫下，這樣的制劑是固體，提供了較好的化學穩(wěn)定性并使泄漏問題減少到最低。
通常根據(jù)理化性質(zhì)、流變和熱學性質(zhì)、與藥物和膠囊殼的相容性以及所需的藥物釋放特性和最終劑型的生物利用度特性來選擇適用于半固體基質(zhì)制劑的賦形劑。
熱軟化性材料的熔融溫度一般在約30℃-70℃并在室溫條件下以相當快的速度固化，以避免任何在填充后和/或密封操作期間從膠囊的泄漏。
帶醛基或分解產(chǎn)生醛基的藥物或賦形劑促進由明膠制備的普通膠囊殼中的交聯(lián)，形成一層可延遲溶出的不溶性膜。
再者，與粉末填充膠囊相比，由于活性成分/賦形劑與明膠殼之間的表面接觸面積增大，因此半固體基質(zhì)制劑中各成分與膠囊殼之間的相互作用增強。
在制備和貯存期間，本發(fā)明能保持制劑的理化特性，克服了不希望的交聯(lián)作用(這種作用主要表現(xiàn)為隨著老化過程顯著減少制劑的藥物釋放)，這可以認為是一種意想不到的效果。
如實施例1-5中所報告，在加速穩(wěn)定性研究期間得到的溶出率試驗結(jié)果清楚地證實，與放入常規(guī)硬明膠膠囊中的CPT-11制劑相比，放入本發(fā)明羥丙甲基纖維素膠囊中的CPT-11制劑的穩(wěn)定增強了。
下列實施例用于更好地說明本發(fā)明，而不應認為是對本發(fā)明范圍的限制。
應該清楚，雖然本說明書中使用CPT-11作為喜樹堿類似物的代表性化合物，但本發(fā)明的配制方法同樣適用于其它喜樹堿類似物。
實施例1下表1中，給出了對ND1216批產(chǎn)品(PEG1000中的CPT-11半固體基質(zhì)制劑-100mg CPT-11/膠囊-基本包裝為硬明膠膠囊)在加速穩(wěn)定性研究期間得到的溶出率試驗結(jié)果。
結(jié)果以在不含胃蛋白酶的模擬胃液(SGF)中60分鐘后溶解的活性物質(zhì)的百分標記量(釋放％)及其相對標準偏差百分數(shù)(r.s.d.％)表示。
表1
R.H.＝相對濕度從上表中列出的數(shù)據(jù)可以清楚地看出，硬明膠膠囊中活性成分的釋放隨老化而降低。未觀察到可能解釋這種溶出釋放減少的活性成分的化學降解。
實施例2下表2中，給出了對D54G01批產(chǎn)品(PEG1000中的CPT-11半固體基質(zhì)制劑-50mg CPT-11/膠囊-基本包裝為硬明膠膠囊)在加速穩(wěn)定性研究期間得到的溶出率試驗結(jié)果。
結(jié)果以在不含胃蛋白酶的模擬胃液(SGF)中60分鐘后溶解的活性物質(zhì)的百分標記量(釋放％)及其相對標準偏差百分數(shù)(r.s.d.％)表示。
表2
R.H.＝相對濕度(1)膠囊內(nèi)容物的溶出從上表中列出的數(shù)據(jù)可以清楚地看出，硬明膠膠囊中活性成分的釋放隨老化而降低。未觀察到可能解釋這種溶出釋放減少的活性成分的化學降解在溶出試驗前，從硬明膠膠囊殼中取出內(nèi)容物，于40℃、75％R.H.下貯藏1個月的該制劑表現(xiàn)良好溶出，清楚地表明釋放的減少只是由于交聯(lián)導致的膠囊殼的部分不溶性。
實施例3
下表3中，給出了對ND1283批產(chǎn)品(PEG3000中的CPT-11半固體基質(zhì)制劑-100mg CPT-11/膠囊-基本包裝為硬明膠膠囊)在加速穩(wěn)定性研究期間得到的溶出率試驗結(jié)果。
結(jié)果以在不含胃蛋白酶的模擬胃液(SGF)中60分鐘后溶解的活性物質(zhì)的百分標記量(釋放％)及最低和最高釋放百分數(shù)表示。
為克服硬明膠膠囊的交聯(lián)問題，管理機構(gòu)允許使用胃蛋白酶。事實上，如果胃排空的機械力或消化酶能使交聯(lián)明膠斷裂，則交聯(lián)的形成將不會影響活性物質(zhì)的吸收和生物利用度。美國食品和藥品管理局(FDA)/工業(yè)明膠膠囊研究小組(Industrial Gelatin Capsule Working Group)得出如下結(jié)論如果在采用包括消化酶方法的“雙層溶出試驗”中膠囊溶解了，則認為不溶性膜的形成對藥物生物利用度的影響可以忽略不計。
表3
R.H.＝相對濕度從上表中列出的數(shù)據(jù)可以清楚地看出，往溶出介質(zhì)中加入胃蛋白酶不足以克服所述問題。在40℃和75％R.H.下貯藏3個月后，即使在溶出介質(zhì)中加入了胃蛋白酶，活性成分也沒有完全從制劑中釋放出來。未觀察到可能解釋這種溶出釋放減少的活性成分的化學降解。
實施例4下表4中，給出了對ND1651批產(chǎn)品(PEG3000中的CPT-11半固體基質(zhì)制劑-50mg CPT-11/膠囊-基本包裝為羥丙甲基纖維素膠囊)在加速穩(wěn)定性研究期間得到的溶出率試驗結(jié)果。
結(jié)果以在不含胃蛋白酶的模擬胃液(SGF)中60分鐘后溶解的活性物質(zhì)的百分標記量(釋放％)及其相對標準偏差百分數(shù)(r.s.d.％)表示。
表4
從上表中列出的數(shù)據(jù)可以清楚地看出，老化對HPMC制劑中活性成分的釋放沒有任何影響。包裝在硬明膠膠囊中的相同單位劑量的制劑(即，50mg CPT-11/膠囊)在40℃＋75％R.H.貯藏1個月已顯示出溶出率的降低(如實施例2中所示)，而包裝在羥丙甲基纖維素膠囊中的制劑在相同條件下貯藏3個月后其溶出仍沒有變化。未觀察到活性成分的化學降解。
實施例5下表5中，給出了對ND1655批產(chǎn)品(PEG3000中的CPT-11半固體基質(zhì)制劑-100mg CPT-11/膠囊-基本包裝為羥丙甲基纖維素膠囊)在加速穩(wěn)定性研究期間得到的溶出率試驗結(jié)果。
結(jié)果以在不含胃蛋白酶的模擬胃液(SGF)中60分鐘后溶解的活性物質(zhì)的百分標記量(釋放％)及其相對標準偏差百分數(shù)(r.s.d.％)表示。
表5
從上表中列出的數(shù)據(jù)可以清楚地看出，老化對HPMC制劑中活性成分的釋放沒有任何影響。包裝在硬明膠膠囊中的相同單位劑量的制劑(即，100mg CPT-11/膠囊)在40℃＋75％R.H.貯藏1個月已顯示出溶出率的降低(如實施例3中所示)，而包裝在羥丙甲基纖維素膠囊中的制劑在相同條件下貯藏3個月后其溶出仍沒有變化。未觀察到活性成分的化學降解。
實施例6在該實施例中，給出了適合于羥丙甲基纖維素膠囊的代表性半固體填充基質(zhì)。下列配方是非窮舉性的，即不旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
配方A mg/膠囊mg/膠囊CPT-11 50mg 100mg聚乙二醇3000575mg 525mg填充重量/膠囊 625mg 625mg羥丙甲基纖維素膠囊尺寸0號配方B mg/膠囊 mg/膠囊CPT-11 50mg 100mg聚乙二醇1000575mg 525mg填充重量/膠囊 625mg 625mg羥丙甲基纖維素膠囊尺寸0號配方C mg/膠囊 mg/膠囊CPT-11 50mg100mg聚乙二醇3000 520mg470mg三醋精 50mg 50mg吐溫80 5mg 5mg填充重量/膠囊 625mg625mg羥丙甲基纖維素膠囊尺寸0號配方D mg/膠囊 mg/膠囊CPT-11 50mg100mg聚乙二醇3000 520mg470mg聚乙二醇400 50mg 50mg吐溫80 5mg 5mg填充重量/膠囊 625mg625mg羥丙甲基纖維素膠囊尺寸0號配方E mg/膠囊 mg/膠囊CPT-11 50mg100mg聚乙二醇3000 525mg475mgGelucire44/14 50mg 50mg填充重量/膠囊 625mg625mg羥丙甲基纖維素膠囊尺寸0號另一方面，本發(fā)明提供一種治療包括人的哺乳動物腫瘤的方法，包括給所述哺乳動物施用如本發(fā)明所述的喜樹堿類似物的口服藥物制劑。
本發(fā)明的制劑用于治療哺乳動物中腫瘤疾病、減小腫瘤、預防或治療腫瘤的轉(zhuǎn)移并預防腫瘤/贅生物的復發(fā)。
其中喜樹堿類似物為CPT-11的本發(fā)明制劑尤其適于治療結(jié)腸癌。
權(quán)利要求
1.一種口服藥物制劑，其在羥丙甲基纖維素膠囊中含有分散或溶于半固體基質(zhì)中的喜書堿類似物。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中喜樹堿類似物選自CPT-11、托泊替堪、CN-38、SN-22、9-氨基-20(S)-CPT和9-硝基-20(S)-CPT。
3.權(quán)利要求1的制劑，其中喜樹堿類似物是CPT-11。
4.權(quán)利要求3的制劑，其每單位劑量含有0.2-200mg CPT-11。
5.權(quán)利要求4的制劑，其每單位劑量含有20-100mg CPT-11。
6.前述任一項權(quán)利要求的制劑，其中半固體基質(zhì)是分子量為400-20000的聚乙二醇。
7.權(quán)利要求6的制劑，其中聚乙二醇的分子量為1000-4000。
8.權(quán)利要求7的制劑，其中聚乙二醇的分子量為3000。
9.前述任一項權(quán)利要求的制劑，它還含有適用于半固體基質(zhì)的賦形劑。
10.權(quán)利要求9的制劑，其中賦形劑選自食品級的油、表面活性劑、泊洛沙姆、增溶劑、天然或合成的甘油酯和磷脂。
11.用于人或動物體治療方法的如權(quán)利要求1定義的口服藥物制劑。
12.用于治療哺乳動物的腫瘤疾病、減小腫瘤、預防或治療腫瘤轉(zhuǎn)移或者預防腫瘤或贅生物生長復發(fā)的權(quán)利要求11的制劑。
13.用于治療結(jié)腸癌的權(quán)利要求3的制劑。
全文摘要
一種口服藥物制劑,其在羥丙甲基纖維素膠囊中含有分散于或溶于半固體基質(zhì)的喜樹堿類似物。這些制劑可用于治療腫瘤疾病。
文檔編號A61K9/48GK1327387SQ00802142
公開日2001年12月19日 申請日期2000年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月10日
發(fā)明者P·西瓦羅里, L·馬格蒂, A·馬蒂尼 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司