專利名稱：手性氨基醇配體及其在端炔對亞氨的不對稱加成中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的手性配體及其用于端炔對亞氨的不對稱加成的用途。
已經(jīng)有些方法被用于DPC 961和DPC 083的合成。這些已經(jīng)報道的方法合成DPC 961和DPC 083是通過非對映體的分步重結(jié)晶拆分或著是通過底物控制的非對映選擇性1，4-加成，這些方法均需要采用手性輔基(Journal of OrganicChemistry vol.68，no.3，2003，754-761；Tetrahedron Letter vol.41，2000，3015-3019)。最近，WO 2001070707報道了一個手性配體控制的不對稱加成方法用于合成DPC961。然而在該方法中需使用大大過量的手性配體和大大過量的強(qiáng)堿(lithiumalkyl和LHMDS)，且反應(yīng)需在零下20度進(jìn)行，條件苛刻，不易工業(yè)化。
本發(fā)明還要解決的問題是提供上述配體用于不對稱合成的應(yīng)用，用于端炔對亞胺的不對稱加成，產(chǎn)物的高光學(xué)活性及非常溫和的反應(yīng)條件使該工藝具有很好的工業(yè)化前景。尤其是用于直接合成光學(xué)活性的DPC 961和DPC 083的前體的工藝的應(yīng)用，即通過新的手性配體氨基醇參與的炔銅或炔鋅對三氟甲基亞氨中間體的不對稱加成而生成產(chǎn)物叔氨，該化合物經(jīng)簡便的轉(zhuǎn)化即生成產(chǎn)物HIV移酶抑制劑藥物DPC 961和DPC 083。
本發(fā)明提供了一類新的手性配體(1R，2R)-2-N，N-取代-1-取代苯基-3-O-取代-1-丙醇，其結(jié)構(gòu)通式如下 其中R1，R2是氨基保護(hù)基，R3是氧保護(hù)基；Z是H，吸電子基團(tuán)或推電子基團(tuán)。所述的吸電子基團(tuán)推薦為鹵代、CH3O、OH、NO2、CF3、CH3SO2或者CH3CH2SO2，所述的推電子基團(tuán)推薦為烷基尤其是C1～C20的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基，尤其推薦Z為H，Cl，Br，CH3SO2或者NO2。
推薦R1、R2＝Me.；Z＝NO2.，進(jìn)一步推薦R1＝R2＝Me；Z＝NO2；R3＝tBu尤其推薦R1、R2＝Me；Z＝NO2；R3＝t-Butyldimethylsilyl或Tr推薦的手性配體為如下結(jié)構(gòu)的化合物 進(jìn)一步推薦的手性配體為如下結(jié)構(gòu)的化合物 其中R1，R2，R3如前所述，進(jìn)一步推薦R1＝R2＝Me.
尤其推薦的手性配體為如下結(jié)構(gòu)的化合物 上述手性配體的合成以 為原料經(jīng)過常規(guī)的上保護(hù)基方法進(jìn)行保護(hù)得到 。上保護(hù)基的方法參照T.W. Greene et al.，Protectivegroups in Organic Synthesis 3rd Ed.John Wiley 1999。例如 中的2位氨基可以在有機(jī)溶劑中先用相應(yīng)的脂肪醛或芳香醛縮合再用還原劑還原實現(xiàn)氨基的保護(hù)，其中還原劑例如甲酸、NaBH4、KBH4LiAlH4或Pd/C等；或者用R1X或R2X在有機(jī)溶劑中和堿的作用下進(jìn)行氨基保護(hù)，其中X為鹵素；用異丁烯在酸催化下實現(xiàn)端羥基的叔丁基保護(hù)，或者用R3Cl實現(xiàn)端羥基的R3保護(hù)，得到上述配體；上述反應(yīng)條件為常規(guī)的反應(yīng)條件，所述的堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，例如K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH、NEt3等。所述的有機(jī)溶劑例如醇、鹵代烷烴、醚等。具體例如，用甲醛和甲酸回流可以實現(xiàn)氨基雙甲基保護(hù)，用苯甲醛縮合再用NaBH4還原可以實現(xiàn)氨基的芐基保護(hù)。
本發(fā)明提供了上述手性配體的應(yīng)用，用于不對稱加成反應(yīng)，包括用于端炔對亞胺的不對稱加成。具體來說，可以用于不對稱合成具有如下結(jié)構(gòu)化合物的工藝 式中Y是H、吸電子基團(tuán)或推電子基團(tuán)，所述的吸電子基團(tuán)推薦為鹵代、CH3O、OH、NO2、CF3、CH3SO2或者CH3CH2SO2，所述的推電子基團(tuán)推薦為烷基尤其是C1～C20的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基，進(jìn)一步推薦Y為H，Cl，Br，CH3SO2、CH3CH2SO2、NO2或者F，尤其推薦Y為Cl或者F。P是H或者氨基保護(hù)基，Rf是含氟烴基，推薦為C1-C20的含氟烷基，進(jìn)一步推薦為C1-C4的含氟烷基，R是三烷基硅基，芳基、烷基或者環(huán)烷基，推薦為C1-C20的烷基或環(huán)烷基，進(jìn)一步推薦為C1-C4的烷基或環(huán)丙烷，所述的芳基推薦為苯基、萘基、取代苯基、含N、S或O的雜芳基例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡喃基等；包括如下步驟(a)將手性配體(1R，2R)-2-N，N-取代-1-取代苯基-3-O-取代-1-丙醇，具有如下結(jié)構(gòu) 式中R1，R2，R3；Z如前所述；與一種端炔以及金屬鹽混合于有機(jī)溶劑中，再加入有機(jī)堿，所述的端炔為 ，R如前所述；(b)加入如下結(jié)構(gòu)的底物 式中Y、P、Rf如前所述；反應(yīng)式如下 反應(yīng)推薦加入質(zhì)子源淬滅反應(yīng)，然后分離得到產(chǎn)物。所述的質(zhì)子源推薦飽和氯化銨水溶液，水，稀或者濃鹽酸，或者檸檬酸水溶液。
上述方法中配體與底物亞氨的反應(yīng)摩爾配比推薦為0.1-3∶1，進(jìn)一步推薦為0.5-3∶1，尤其推薦為1.2-1.5∶1。
上述方法中金屬鹽與底物亞氨的反應(yīng)摩爾配比推薦為0.1-3∶1，進(jìn)一步推薦為0.5-3∶1，尤其推薦為1.2-1.5∶1。
上述方法中配體與端炔的摩爾比推薦為0.1-3∶1，進(jìn)一步推薦為0.5-3∶1，尤其推薦為1.2-1.5∶1。
所述的金屬鹽推薦為鋅鹽或銅鹽，進(jìn)一步推薦為Zn(II)或Cu鹽，更進(jìn)一步推薦為ZnCl2，ZnBr2，ZnF2，ZnI2，Zn(OTf)2，Zn(SO3CF2H)2，CuCl2，CuBr2，Cu(OTf)2CuCl，CuBr，CuI，CuOTf，尤其推薦為Zn(OTf)2或者Zn(SO3CF2H)2.
有機(jī)堿推薦為氮原子上含有孤對電子的胺，進(jìn)一步推薦MeNiPr2，HNEt2，NiPr3，Pyridine，piperidine，EtNiPr2，NBu3，NEt3，尤其推薦為NEt3。
有機(jī)堿與底物亞氨的反應(yīng)摩爾配比1-4∶1，推薦為3∶1上述方法中有機(jī)溶劑推薦為非質(zhì)子性溶劑或醚，進(jìn)一步推薦為THF，dioxane，Et2O，benzene，DME，toluene，n-hexane，and cyclohexane或者它們的混合物，尤其推薦的溶劑為甲苯。
上述方法中反應(yīng)溫度為0℃與100℃之間，推薦為0℃與50℃，尤其推薦反應(yīng)溫度為20～40℃。推薦本發(fā)明的配體用于不對稱合成具有如下結(jié)構(gòu)化合物的工藝 反應(yīng)式如下 式中P，Rf如前所述；進(jìn)一步推薦本發(fā)明的配體用于不對稱合成如下結(jié)構(gòu)化合物的工藝，反應(yīng)式如下 尤其推薦本發(fā)明的配體應(yīng)用于合成如下結(jié)構(gòu)化合物的工藝 包括如下步驟(a)推薦在20～40℃時，將手性配體(1R，2R)-2-N，N-取代-1-(4-取代苯基)-3-O-取代-1-丙醇，具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1，R2是氨基保護(hù)基，R3是氧保護(hù)基；R1，R2推薦為甲基，R3推薦為叔丁基，Z推薦為H，Cl，Br，CH3SO2或者NO2；與端炔以及Zn(II)鹽或Cu鹽混合于有機(jī)溶劑中，推薦溶于非質(zhì)子性溶劑，再加入一種有機(jī)堿，其中端炔如前所述，推薦為環(huán)丙基乙炔，銅鹽或二價鋅鹽推薦為三氟甲磺酸鋅，質(zhì)子性溶劑推薦為甲苯，有機(jī)堿推薦為三乙胺，(b)加入有如下結(jié)構(gòu)的底物，推薦反應(yīng)10小時， (c)加入質(zhì)子源淬滅反應(yīng)；(d)分離得到產(chǎn)物.
除非另外說明，本發(fā)明所述的烷基指支鏈或直鏈的飽和脂肪碳?xì)涔倌軋F(tuán)；推薦烷基為1到20個碳數(shù)，進(jìn)一步推薦為1到4碳數(shù)的支鏈或直鏈的飽和脂肪碳?xì)涔倌軋F(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。鹵素為氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明中，R1和R2是任何合適的氨基保護(hù)基包括但不限于烷基、取代烷基、芐基、取代芐基或N-三烷基硅基保護(hù)基等。上述氨基保護(hù)基推薦為C1-C20的烷基、取代烷基、芐基、取代芐基或N-三烷基硅基保護(hù)基等。所述的烷基或芐基上的取代基推薦苯基、萘基、鹵代、硝基、C1～C3羥基、C1～C3羥烷基、C1～C3烷氧基、CN等。P，R1和R2例如C1-C4的烷基，有C1-C4的烷基取代或無取代的芐基；對甲氧基芐基；對硝基芐基；對氯芐基；2，4二氯芐基；2，-二甲氧基芐基；或N-三甲基硅基保護(hù)基，其他的氨基保護(hù)基參照T.W.Greene et al.，Protective groups in Organic Synthesis 3rd Ed.John Wiley 1999，pp.494-653.推薦的氨基保護(hù)基為對甲氧基芐基。
本發(fā)明中，P是H或者任何合適的氨基保護(hù)基，氨基保護(hù)基如上所述。
本發(fā)明中，R3是任何合適的氧保護(hù)基包括但不限于烷基、取代烷基、芐基、取代芐基或O-三烷基硅基保護(hù)基等。上述氧保護(hù)基推薦為C1-C20的烷基、取代烷基、芐基、取代芐基或O-三烷基硅基保護(hù)基。所述的烷基或芐基上的取代基推薦苯基、萘基、鹵代、硝基、C1～C3羥基、C1～C3羥烷基、C1～C3烷氧基、CN等。R3例如C1-C4烷基、二苯甲基、叔丁基二甲基硅基、有C1-C4烷基取代或無取代的芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、對氯芐基、2，4二氯芐基、2，4-二甲氧基芐基對甲氧基芐基；對硝基芐基；對氯芐基；2，4二氯芐基；2，4-二甲氧基芐基；或叔丁基二甲基硅基保護(hù)基。其他的氧保護(hù)基參照T.W.Greene et al.，Protective groups in Organic Synthesis 3rd Ed.John Wiley 1999，pp.17-245.推薦的氧保護(hù)基為叔丁基。
本發(fā)明提供的配體可進(jìn)一步應(yīng)用于DPC 961和DPC 083的合成，合成方法為 DPC 961經(jīng)還原后得到DPC 083(Journal of Medicinal Chemistry vol.43，NO.10，2000，2019-2030)。
本發(fā)明提供了一種新的配體，該配體應(yīng)用于不對稱合成，尤其是通過該配體參與的炔銅或炔鋅對三氟甲基亞氨中間體的不對稱加成而生成產(chǎn)物炔丙氨，ee值高達(dá)99％，產(chǎn)物的高光學(xué)活性及非常溫和的反應(yīng)條件以及反應(yīng)中的手性配體可很方便回收重復(fù)使用，這些優(yōu)點(diǎn)使該工藝具有很好的工業(yè)化前景。該化合物經(jīng)簡便的轉(zhuǎn)化即生成產(chǎn)物HIV移酶抑制劑藥物DPC 961和DPC 083。
環(huán)丙基乙炔對亞氨的加成25℃下，氨基醇配體(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-N，N-二甲氨基-1-對硝苯基-1-丙醇(3.54kg，10mol)和Zn(OTf)2(3.6kg，10mol)溶于甲苯(10L)中。再加入三乙氨(2.0L，15mol)。一小時后加入環(huán)丙基乙炔(1.2L，12mol)和對甲氧基芐基保護(hù)的亞氨(3.69kg，10mmol)?；旌衔?5℃下反應(yīng)10hr。飽和檸檬酸淬滅反應(yīng)。乙酸乙酯萃取。有機(jī)相合并干燥后濃縮得產(chǎn)品(90.9％yield，99.1％ee)
權(quán)利要求
1.一種手性氨基醇配體，具有如下結(jié)構(gòu)通式 其中R1，R2是氨基保護(hù)基，R3是氧保護(hù)基；Z是H、吸電子基團(tuán)或推電子基團(tuán)。
2.如權(quán)利要求1所述的配體，具有如下結(jié)構(gòu)通式 其中R1，R2，R3，如權(quán)利要求1所述。
3.如權(quán)利要求1所述的配體，具有如下結(jié)構(gòu)通式
4.權(quán)利要求1的配體在不對稱合成中的應(yīng)用，其特征是用于合成如下結(jié)構(gòu)手性化合物的工藝 其中P是H或氨基保護(hù)基，Rf是含氟烷基，R是三烷基硅基、烷基、環(huán)烷基或者芳基，Y是H、吸電子基團(tuán)或推電子基團(tuán)。。
5.如權(quán)利要求1或4所述，其特征是所述的氨基保護(hù)基包括烷基、取代烷基、芐基、取代芐基或N-三烷基硅基保護(hù)基，所述的氧保護(hù)基包括烷基、取代烷基、芐基、取代芐基或O-三烷基硅基保護(hù)基，所述的烷基或芐基上的取代基包括苯基、萘基、鹵代、硝基、C1～C3羥基、C1～C3羥烷基、C1～C3烷氧基、CN，所述的吸電子基團(tuán)為鹵代、CH3O、OH、NO2、CF3、CH3SO2或者CH3CH2SO2，所述的推電子基團(tuán)為烷基。
6.如權(quán)利要求4所述的工藝，其特征是包括如下步驟(a)將手性配體(1R，2R)-2-N，N-取代-1-取代苯基-3-O-取代-1-丙醇，具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1，R2，R3；Z如權(quán)利要求1所述；與端炔以及金屬鹽混合于一種有機(jī)溶劑中，所述的端炔為 ，R如前所述，再加入有機(jī)堿；(b)加入有如下結(jié)構(gòu)的底物進(jìn)行反應(yīng) 式中P是H或者氨基保護(hù)基，Rf是含氟烷基，Y如權(quán)利要求4所述。
7.如權(quán)利要求6所述的工藝，其特征是反應(yīng)后加入質(zhì)子源淬滅反應(yīng)，分離得到產(chǎn)物，手性配體通過堿中和水相再萃取進(jìn)行回收使用。
8.如權(quán)利要求6所述工藝，其特征是用于合成如下結(jié)構(gòu)手性化合物 包括如下步驟(a)將手性配體(1R，2R)-2-N，N-取代-1-(4-取代苯基)-3-O-取代-1-丙醇，具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1，R2是氨基保護(hù)基，R3是氧保護(hù)基；Z是H，Cl，Br，CH3SO2或者NO2；與端炔以及Zn(II)鹽或Cu鹽混合于有機(jī)溶劑中，所述的端炔為 ，R如前所述，再加入有機(jī)堿；(b)加入有如下結(jié)構(gòu)的底物 (c)加入質(zhì)子源淬滅反應(yīng)；(d)分離得到產(chǎn)物，水相堿中和回收配體。
9.如權(quán)利要求6所述工藝，其中有機(jī)堿、配體與底物亞氨的反應(yīng)摩爾配比為1-4∶0.1-3∶1；
10.如權(quán)利要求6所述工藝，所述的金屬鹽為包括ZnCl2，ZnBr2，ZnF2，ZnI2，Zn(OTf)2，Zn(SO3CF2H)2，CuCl2，CuBr2，Cu(OTf)2，CuCl，CuBr，Cu(OTf)，CuI在內(nèi)的Zn(II)或Cu鹽中的一種，所述有機(jī)堿為N原子上含有孤對電子的胺。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類新的手性配體(1R，2R)－2－N，N－取代－1－(4－取代苯基)－3－O－取代－1－丙醇，其結(jié)構(gòu)通式如下其中R
文檔編號C07C217/48GK1442403SQ0311619
公開日2003年9月17日 申請日期2003年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月4日
發(fā)明者姜標(biāo), 司玉貴 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所