一種新型多功能膦/酰胺配體催化劑及其合成和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種新型催化劑合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，設(shè)及一種新型多功能麟/酷 胺配體催化劑及其合成和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 合成穩(wěn)定、低成本和高效率的手性配體及催化劑的設(shè)計(jì)一直是不對(duì)稱催化領(lǐng)域的 核屯、任務(wù)之一，而發(fā)展新的催化體系，研究配體結(jié)構(gòu)與催化性能之間的關(guān)系更具有重要的 意義。在對(duì)手性配體及其催化性能關(guān)系的研究過(guò)程中，人們發(fā)現(xiàn)最直接影響配體催化效果 的因素主要包括配體骨架的剛性、配體的空間立體結(jié)構(gòu)和配位原子的電子效應(yīng)等。而在手 性配體的設(shè)計(jì)方面，不管是雙麟配體、麟/亞胺配體還是麟/酷胺配體，其和金屬絡(luò)合催化不 對(duì)稱締丙基烷基化、不對(duì)稱氨化、共輛加成及不對(duì)稱環(huán)丙烷化等反應(yīng)時(shí)，與底物活化的方式 大都通過(guò)W下兩種單活化方式進(jìn)行：（a)反應(yīng)活性較低的親電試劑與手性金屬Lewis酸結(jié) 合，從而被活化，然后親核試劑與此"活化配合物"反應(yīng)，生成對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量的產(chǎn)物；（b)反 應(yīng)活性較低的親核試劑與手性金屬Lewis酸結(jié)合，從而被活化，然后親電試劑與此"活化配 合物"反應(yīng)，生成對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量的產(chǎn)物。然而，有許多不對(duì)稱反應(yīng)活性很低，W至于僅僅活 化其中一個(gè)底物仍然難W獲得相應(yīng)的產(chǎn)物。因此在催化不對(duì)稱合成領(lǐng)域中，從能誘導(dǎo)反應(yīng) 具有高活性和高立體選擇性的角度來(lái)考慮，通過(guò)兩個(gè)不同催化劑的組合形成一個(gè)大的雙功 能催化體系，使得親電和親核底物能夠被分別活化是未來(lái)研究的導(dǎo)向之一。此催化體系除 了含有活化親核試劑的81-011^1〇3/16￥13堿外，還含有活化親電試劑的1^6￥13酸，它們之間相 互作用共同控制反應(yīng)的中間過(guò)渡態(tài)，有效地產(chǎn)生相應(yīng)手性環(huán)境，如附圖1所示(附圖1來(lái)自于 參考文獻(xiàn)：（a)化ull,D.H. ;Abraham,C.J. ;Sce;rba,M.T. ;Alden-Danfo;rth,E.T. ;Lectka, T.Acc.Chem.Res. 2008，41，655-663. (b)下奎嶺；范青華《不對(duì)稱催化新概念與新方法》，化 學(xué)工業(yè)出版社(北京），2008:9.)。
[0003] 奎寧、奎尼下、辛可寧和辛可尼下均是從金雞納樹(shù)皮中提取得到的一類金雞納生 物堿，通常作為手性選擇劑應(yīng)用于手性分析領(lǐng)域，O-氨基酸中除了甘氨酸之外，都是具有手 性的，其衍生物也被廣泛應(yīng)用于催化不對(duì)稱反應(yīng)領(lǐng)域。但是，目前未見(jiàn)將生物堿和O-氨基酸 通過(guò)多步簡(jiǎn)單反應(yīng)合成新穎的多功能麟/酷胺配體催化劑的相關(guān)技術(shù)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有手性配體催化劑及催化體系的技術(shù)不足，提 供一種新型多功能麟/酷胺配體催化劑，基于本發(fā)明提供的配體催化劑，可和金屬Lewis酸 絡(luò)合形成一個(gè)新的催化體系即:Br0iisted/LewiS堿-LewiS酸體系，此體系對(duì)參與反應(yīng)的親核 試劑和親電試劑同時(shí)進(jìn)行活化，共同控制反應(yīng)中的過(guò)渡態(tài)，能有效的產(chǎn)生相應(yīng)手性環(huán)境。
[0005] 本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問(wèn)題是提供所述新型多功能麟/酷胺配體催化劑的合成 方法。
[0006] 本發(fā)明要解決的還一技術(shù)問(wèn)題是提供所述新型多功能麟/酷胺配體催化劑的應(yīng) 用。
[0007]本發(fā)明的目的通過(guò)W下技術(shù)方案予W實(shí)現(xiàn)：
[000引提供一種生物堿和a-氨基酸衍生的新型多功能麟/酷胺配體催化劑，所述催化劑 具有式(I)或（H)所示的結(jié)構(gòu)：
[0010] 其中，式（I)中，R為山]?6、811、化、1口'或巧11。
[0011] 本發(fā)明同時(shí)提供所述生物堿和a-氨基酸衍生的新型多功能麟/酷胺配體催化劑的 合成方法，包括W下步驟：
[001^SI.生物堿和a-氨基酸合成Boc保護(hù)的酷胺中間體；
[0013] S2.將步驟Sl所得酷胺中間體溶于二氯甲燒中，在冰浴條件下將=氣乙酸的二氯 甲燒分批加入酷胺中間體的二氯甲燒溶液，所得體系在常溫下攬拌過(guò)夜；
[0014] S3.向步驟S2所述體系中加入飽和的化肥化溶液至無(wú)氣泡產(chǎn)生，用C此Cb萃取，合 并有機(jī)相，干燥旋轉(zhuǎn)得濃縮液；
[001引S4.在化的保護(hù)下，將步驟S3所述濃縮液溶于二氯甲燒中，然后依次加入鄰二苯基 麟苯甲酸、DCC、DMAP和二異丙基乙胺，室溫下攬拌至反應(yīng)完全，用飽和的碳酸鋼澤滅反應(yīng)， 用C出C12萃取，合并有機(jī)相，干燥后減壓濃縮；
[0016] S5.經(jīng)硅膠短柱洗脫，減壓濃縮即得。
[0017] 優(yōu)選地，所述生物堿包括但不限于奎寧、奎尼下、辛可寧或辛可尼下。
[001引優(yōu)選地，步驟S5所述洗脫是采用化OAc:MeOH:化3N= 15:1:0.05作為洗脫劑。
[0019] 本發(fā)明同時(shí)提供所述新型多功能麟/酷胺配體催化劑的的應(yīng)用，具體是將此麟/酷 胺配體催化劑和金屬16￥13酸絡(luò)合可形成一個(gè)新的催化體系即8『0118￡6(1/16￥13堿-1^6￥13酸 體系用于催化不對(duì)稱反應(yīng)。
[0020] 本發(fā)明具有W下有益效果：
[0021] 本發(fā)明提供了一類新的麟/酷胺配體催化劑，通過(guò)科學(xué)設(shè)計(jì)催化劑的分子結(jié)構(gòu)，使 其可W很好地與金屬LewiS酸絡(luò)合可形成一個(gè)新的催化體系即陸misted/LewiS堿-LewiS酸 體系，此體系對(duì)參與反應(yīng)的親核試劑和親電試劑同時(shí)進(jìn)行活化，共同控制反應(yīng)中的過(guò)渡態(tài)， 能有效的產(chǎn)生相應(yīng)手性環(huán)境;具有特有的剛性和空間立體結(jié)構(gòu)，W及可W在氨基酸衍生的 麟/酷胺配體部分對(duì)電子效應(yīng)和位阻大小進(jìn)行精細(xì)調(diào)控W適合和金屬配位，運(yùn)一點(diǎn)對(duì)于催 化劑的分子設(shè)計(jì)非常重要，因?yàn)椴粚?duì)稱反應(yīng)的多樣性，不存在能應(yīng)用于所有反應(yīng)的單一催 化體系，當(dāng)金雞納生物堿和a-氨基酸衍生的麟/酷胺配體和金屬Lewis酸作用不同的反應(yīng) 時(shí)，有更多的空間修飾其結(jié)構(gòu)和改變金屬Lewis酸W獲得高的選擇性。
[0022] 本發(fā)明麟/酷胺配體催化劑具有很大的實(shí)用和潛在價(jià)值，與不同金屬結(jié)合不僅可 W催化[3+2]的環(huán)加成反應(yīng)、[2+2]的環(huán)加成反應(yīng)、Conia-Ene反應(yīng)及串聯(lián)反應(yīng)等，還可W催 化各種不飽和鍵如幾基、締控、烘基、亞胺的氨化。
[0023] 為獲得所述麟/酷胺配體催化劑，本發(fā)明通過(guò)將生物堿和a-氨基酸結(jié)合，經(jīng)多步簡(jiǎn) 單反應(yīng)合成了所述新穎的多功能麟/酷胺配體催化劑?？鼘?、奎尼下、辛可寧和或辛可尼下 等生物堿均是從金雞納樹(shù)皮中提取得到的一類金雞納生物堿，具有特殊的剛性和空間立體 結(jié)構(gòu)，本發(fā)明創(chuàng)造性地發(fā)揮金生物堿分子骨架中的橋頭氮原子不僅可W通過(guò)O鍵與金屬配 位，也可W作為Bronsk'd/Lewis堿活化一些親核試劑的優(yōu)越性，將其與不同取代的a-氨基酸 合成了所述催化劑，廣泛應(yīng)用于催化不對(duì)稱反應(yīng)領(lǐng)域。
[0024] 本發(fā)明不僅為麟/酷胺配體催化劑提供了一類新成員，并為合成麟/酷胺配體催化 劑提供了一種新方法，而且為開(kāi)展其他類型不同、結(jié)構(gòu)新穎獨(dú)特的麟/酷胺配體催化劑的合 成及其在不對(duì)稱催化反應(yīng)領(lǐng)域的應(yīng)用研究開(kāi)辟了一條途新徑。
【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1具有代表性的不對(duì)稱雙活化催化模式示意圖。
[0026] 圖2本發(fā)明麟/酷胺配體催化劑合成路線圖（式(I)所示結(jié)構(gòu)的催化劑）。
[0027] 圖3本發(fā)明麟/酷胺配體催化劑合成路線圖（式（n)所示結(jié)構(gòu)的催化劑）。
[0028] 圖4利用本發(fā)明麟/酷胺配體催化劑和碳酸銀協(xié)同催化偶氮甲堿葉立德和馬來(lái)酸 二乙醋環(huán)加成反應(yīng)的路線圖。
[0029] 圖5本發(fā)明麟/酷胺配體催化劑的底物適應(yīng)性研究反應(yīng)路線圖。
[0030] 圖6利用本發(fā)明麟/酷胺配體催化劑催化[2+2]環(huán)加成反應(yīng)的路線圖。
[0031] 圖7利用本發(fā)明手性麟/酷胺配體和金屬(Cu、Pd、Au等試劑)協(xié)同催化末端烘基及 聯(lián)締底物的Conia-Ene反應(yīng)路線圖。
[0032] 圖8利用本發(fā)明手性麟/酷胺配體和金屬(Cu、Pd、Au等試劑)協(xié)同催化形成不對(duì)稱 碳-碳單鍵的反應(yīng)路線圖。
[0033] 圖9利用本發(fā)明手性麟/酷胺配體和金屬絡(luò)合通過(guò)雙活化策略催化各種不飽和鍵 如幾基、締控、烘基、亞胺等底物獲得高的對(duì)映選擇性及區(qū)域選擇性反應(yīng)路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。下述實(shí)施例僅用于示例性說(shuō)明，不能理 解為對(duì)本發(fā)明的限制。除非特別說(shuō)明，下述實(shí)施例中使用的試劑原料為常規(guī)市購(gòu)或商業(yè)途 徑獲得的試劑原料，除非特別說(shuō)明，下述實(shí)施例中使用的方法和設(shè)備為本領(lǐng)域常規(guī)使用的 方法和設(shè)備。
[0035] 實(shí)施例1代表性麟/酷胺配體催化劑Ia的合成
[0036] 合成路線圖如附圖2所示。
[003引將合成的Boc保護(hù)的酷胺中間體la'（0.5mmol，225mg)(此中間體的合成參考文獻(xiàn)：Zhu,Q. ;Lu,Y. ,Angew.Qiem.Int.Ed. 2010,49,7753.)溶于二氯甲燒（3.OmL)中加入到50mL 的圓底燒瓶中，然后在冰浴下分批加入S氣乙酸(0.5mL)的二氯甲燒(2.OmL)溶液，在常溫 下攬拌過(guò)夜，TLC板檢測(cè)原料消耗完畢后，向反應(yīng)體系中加入飽和的化肥化溶液至無(wú)氣泡產(chǎn) 生，用C出Cl2(IOmL)萃取3次，合并有機(jī)相，干燥旋轉(zhuǎn)得濃縮液，此濃縮液沒(méi)有柱層析，直接用 于下一步反應(yīng)。在化的保護(hù)下，將上步獲得的濃縮液溶于二氯甲燒（15mL)中，加入到50mL的 圓底燒瓶中，然后向反應(yīng)瓶中依次加入鄰二苯基麟苯甲酸(O.Smmol,153mg)、DCC(l.2mmol, 124mg)，DMAP(0.25mmol,31mg)，二異丙基乙胺（I.Ommol,0.22mL)，室溫?cái)埌杌?，TLC檢測(cè) 至原料反應(yīng)完全，用飽和的碳酸鋼澤滅反應(yīng)，用C出Cb(IOmL)萃取3次，合并有機(jī)相，無(wú)水 Na2S04干燥，減壓濃縮，用化OAc:MeOH:EtsN= 15:1:0.05作為洗脫劑，硅膠短柱洗脫，減壓濃 縮得到白色固體物質(zhì)la(223mg，70%)。
[0039] Mp.l29-130°C;[a]D3〇 = -11.7k0.53,Ol2Cl2);iH-Mffi(400MHz，CDCl3)S8.71(d，J = 4.4Hz，lH)，8.41(dJ= 8.4Hz，lH)，8.11(dJ=