專利名稱：一種n-芐氧羰基谷氨酸的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N-芐氧羰基谷氨酸的生產(chǎn)方法。屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
N-芐氧羰基谷氨酸作為肽合成的原料或醫(yī)藥中間體，低成本規(guī)?；a(chǎn)顯得尤為重要。常見(jiàn)合成工藝是L-Glu與氯甲酸芐酯(Z-Cl)在堿條件下反應(yīng)后用乙醚(Et2O)萃取雜質(zhì)，酸化后用乙酸乙酯(AcOEt)萃取產(chǎn)品并純化(參見(jiàn)黃惟德、陳長(zhǎng)慶多肽合成P15科學(xué)出版社1985)。此方法的缺點(diǎn)有以下幾點(diǎn)1.在堿性條件下萃取劑易分解，影響萃取效果，導(dǎo)致雜質(zhì)萃取不干凈；2.由于乙醚(Et2O)的特點(diǎn)(沸點(diǎn)低，易燃易爆)導(dǎo)致規(guī)模化生產(chǎn)的條件要求高，乙醚(Et2O)回收率低，從而成本高；3.該方法設(shè)計(jì)多次萃取操作，故工藝繁瑣，生產(chǎn)周期長(zhǎng)；4.由于收率較低，僅為50-70％左右，導(dǎo)致成本偏高；5.由于大量使用有機(jī)溶劑，加之回收率低，生產(chǎn)環(huán)境難以保障，污染嚴(yán)重。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)，提供一種收率高，環(huán)境污染小的N-芐氧羰基谷氨酸的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的N-芐氧羰基谷氨酸的生產(chǎn)方法包括由谷氨酸(Glu)與氯甲酸芐酯(Z-Cl)在堿條件下反應(yīng)生成含雜質(zhì)的N-芐氧羰基谷氨酸鈉的溶液，萃取去除雜質(zhì)，再處理其溶液得產(chǎn)品，其特征是在含雜質(zhì)的N-芐氧羰基谷氨酸鈉的溶液中先用酸調(diào)pH值至4～5，再用有機(jī)溶液萃取雜質(zhì)，然后再用酸將溶液調(diào)至強(qiáng)酸性析出產(chǎn)品粗品，再將粗品用水重結(jié)晶得產(chǎn)品。
本發(fā)明采取在弱酸條件下萃取雜質(zhì)，避免了萃取劑在堿性條件下易分解而影響充分萃取的不利情況發(fā)生，有利于雜質(zhì)的干凈去除，去除雜質(zhì)后再將溶液調(diào)至強(qiáng)酸性，使單鈉鹽轉(zhuǎn)化為二羧酸形式而析出粗產(chǎn)品，再用水重結(jié)晶去除粗品中的鈉組份而得到產(chǎn)品。
與前述現(xiàn)有同類產(chǎn)品相比，本發(fā)明的本合成工藝操作簡(jiǎn)單，易實(shí)現(xiàn)規(guī)模生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、純度高，收率高(可達(dá)85.0～90.0％)，成本低，環(huán)境污染極小。
本發(fā)明的內(nèi)容結(jié)合以下實(shí)施例作更進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明的內(nèi)容不僅限于實(shí)施例中所涉及的內(nèi)容。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的N-芐氧羰基谷氨酸的生產(chǎn)方法在本實(shí)施例中由以下步驟體現(xiàn)①反應(yīng)釜中加入167kg12％氫氧化鈉(NaOH)溶液，冷卻至0～5℃，攪拌下加入44.2Kg L-谷氨酸(L-Glu)，攪拌溶解完全，控制溫度-8℃-8℃。
②向“①”中溶液中滴加氯甲酸芐酯(Z-Cl)72.4kg，同時(shí)滴加12％氫氧化鈉(NaOH)溶液以保持體系的pH＝8-10，10小時(shí)加完氯甲酸芐酯(Z-Cl)。
③加完氯甲酸芐酯(Z-Cl)的反應(yīng)液繼續(xù)以12％氫氧化鈉(NaOH)維持pH＝8-10，室溫反應(yīng)24-30小時(shí)至反應(yīng)完畢。
④“③”中反應(yīng)液用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至4-5，再用乙酸乙酯(AcOEt)萃取雜質(zhì)，收集水相，得除去雜質(zhì)的N-芐氧羰基谷氨酸鈉鹽的水溶液。
⑤“④”中水溶液用濃鹽酸酸化至溶液pH＝1-2，冷卻攪拌1～2小時(shí)，析出大量固體。
⑥離心過(guò)濾“⑤”中混合物，去掉含鈉組份的濾液，得主成分為N-芐氧羰基-L-谷氨酸的濾餅，⑦⑥中濾餅150kg加入到去離子水300kg中，加熱至50～60℃，溶解完全，冷卻后析出白色晶體，離心機(jī)甩濾，收集固體，75～80℃鼓風(fēng)干燥10h，得成品N-芐氧羰基-L-谷氨酸(N-Z-L-Glu)74.5Kg，收率88.2％。產(chǎn)品純度99.3％(HPLC面積歸一法)；[α]D20-7.8°(c＝10.0，HAc)。
以D-谷氨酸(D-Glu)替代L-谷氨酸(L-Glu)在同樣條件下可得相近收率和純度的N-芐氧羰基-D-谷氨酸(N-Z-D-Glu)，以DL-谷氨酸(DL-Glu)替代L-谷氨酸(L-Glu)在同樣條件下可得相近收率和純度的N-芐氧羰基-DL-谷氨酸(N-Z-DL-Glu)。
實(shí)施例中的堿除了可用氫氧化鈉之外，還可使用碳酸鈉，碳酸鉀，氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿；酸除了可用鹽酸之外，還可使用硫酸，硝酸等無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，均可獲得同樣的效果。
權(quán)利要求
1.一種N-芐氧羰基谷氨酸的生產(chǎn)方法，包括由谷氨酸(Glu)與氯甲酸芐酯(Z-Cl)在堿條件下反應(yīng)生成含雜質(zhì)的N-芐氧羰基谷氨酸鈉的溶液，萃取去除雜質(zhì)，再處理其溶液得產(chǎn)品，其特征是在含雜質(zhì)的N-芐氧羰基谷氨酸鈉的溶液中先用酸調(diào)pH值至4～5，再用有機(jī)溶液萃取雜質(zhì)，然后再用酸將溶液調(diào)至強(qiáng)酸性析出產(chǎn)品粗品，再將粗品用水重結(jié)晶得產(chǎn)品N-芐氧羰基谷氨酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種N－芐氧羰基谷氨酸的生產(chǎn)方法。屬醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。所述的生產(chǎn)方法包括由谷氨酸(Glu)與氯甲酸芐酯(Z－Cl)在堿條件下反應(yīng)生成含雜質(zhì)的N－芐氧羰基谷氨酸鈉的溶液，萃取去除雜質(zhì)，再處理其溶液得產(chǎn)品，其特征是在含雜質(zhì)的N－芐氧羰基谷氨酸鈉的溶液中先用酸調(diào)pH值至3～4，再用有機(jī)溶液萃取雜質(zhì)，然后再用酸將溶液調(diào)至強(qiáng)酸性析出產(chǎn)品粗品，再將粗品用水重結(jié)晶得產(chǎn)品。生產(chǎn)技術(shù)和工藝操作簡(jiǎn)便，成本低，產(chǎn)品質(zhì)量高，可實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C269/00GK1532190SQ0311748
公開(kāi)日2004年9月29日 申請(qǐng)日期2003年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月19日
發(fā)明者趙平, 張倫, 李萬(wàn)昌, 向遵剛, 王志忠, 劉文忠, 丁玉杰, 王佰國(guó), 張曉斌, 張國(guó)林, 劉林, 趙 平 申請(qǐng)人:四川三高生化股份有限公司