專利名稱：一種n的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種Nim-三苯甲基組氨酸的制備方法。屬醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有的制備Nim-三苯甲基組氨酸有如下幾種方法1)、以三苯氯甲烷(Trt-Cl)或者三苯甲醇(Trt-OH)在組氨酸(His)的α-氨基與咪唑環(huán)氮上同時(shí)引入三苯甲基，得N-三苯甲基-Nim-三苯甲基-組氨酸(Trt-His(Trt))，然后脫除α-氨基上的三苯甲基，制得Nim-三苯甲基組氨酸(G.C.Stelakatos，et al.，J.Amer.Chem.Soc.1959，81，2884)。此方法涉及區(qū)域選擇性脫除保護(hù)的問題，區(qū)域選擇性脫三苯甲基條件控制難度較大，產(chǎn)品純度難以達(dá)到要求，而且三苯氯甲烷或者三苯甲醇用量是目標(biāo)產(chǎn)物理論量的2倍以上，成本較高。
2)、將組氨酸(His)用三甲基氯甲烷(SiClMe3)臨時(shí)保護(hù)，得組氨酸三甲硅酯(His.OSiMe3)，然后與三苯氯甲烷(Trt.Cl)或三苯溴甲烷(Trt.Br)反應(yīng)，生成N-三苯甲基-Nim-三苯甲基-組氨酸(Trt-His(Trt))，然后區(qū)域選擇性除去α-氨基上的三苯甲基，制得Nim-三苯甲基組氨酸(V.F.Pozdnev，etal.Zh.Obshch.Khim.1980，50(10)，2385)。此方法缺點(diǎn)在三苯氯甲烷或者三苯溴甲烷用量大，且涉及區(qū)域選擇性脫除保護(hù)的問題，區(qū)域選擇性脫三苯甲基條件控制難度較大，產(chǎn)品純度難以達(dá)到要求，成本較高。
3)、組氨酸與二碳酸二叔丁酯(Boc2O)反應(yīng)生成N-叔丁氧羰基-組氨酸(Boc-His)，然后再與SiClMe3反應(yīng)生成N-叔丁氧羰基-組氨酸三甲硅酯(Boc-His.OSiMe3)，再與三苯氯甲烷(Trt.Cl)或三苯溴甲烷(Trt.Br)反應(yīng)生成N-叔丁氧羰基-Nim-三苯甲基-組氨酸三甲硅酯(Boc-His(Trt).OSiMe3)，脫保護(hù)后得Nim-三苯甲基組氨酸(V.F.Pozdnev，etal.，Zh.Obshch.Khim.1980，50(10)，2385)。此方法與前兩種方法的不同在于α-氨基用易酸解脫去的叔丁氧羰基保護(hù)，由于叔丁氧羰基與三苯甲基的選擇性脫除條件不易控制，操作難度大，且二碳酸二叔丁酯價(jià)格較高，成本較高。難以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。
4)、二氯二甲基硅烷(SiCl2Me2)加到組氨酸的二氯甲烷的懸浮液中，混合物加熱回流，再加入三乙胺回流中和生成的氯化氫，混合物冷卻至室溫，攪拌下加入三乙胺和三苯氯甲烷的二氯甲烷溶液，反應(yīng)完后，加入甲醇去保護(hù)，再加入氯仿振蕩，收集固體，此即Nim-三苯甲基組氨酸粗品，用去離子水和乙醚洗滌，得成品(K.Barlos，et al.，J.Org.Chem.1982，47，1324)。此方法雖說操作簡便，原材料消耗少，但需要使用大量的鹵代烴(尤其是氯仿)作溶劑，以及毒性大的甲醇作脫保劑，環(huán)境污染大，不利于規(guī)?；a(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點(diǎn)，提供一種成本低、安全性高的Nim-三苯甲基組氨酸的制備方法。
本發(fā)明的Nim-三苯甲基組氨酸的制備方法包括以下步驟1)、組氨酸(His)與有機(jī)溶劑混合攪拌下滴加二氯二甲基硅烷(SiCl2Me2)的有機(jī)溶液，加完后加熱回流反應(yīng)得二甲基硅基保護(hù)的組氨酸的溶液，2)、向二甲基硅基保護(hù)的組氨酸中滴加三乙胺(Et3N)，中和上步生成的HCl，繼續(xù)回流反應(yīng)3-5小時(shí)，然后降溫至25-35℃，3)、在上步驟所得的溶液中加入三苯甲基氯(Trt-Cl)的有機(jī)溶液，同時(shí)滴加三乙胺(Et3N)，中和生成的HCl，加完后攪拌反應(yīng)1.5-2.5小時(shí)。得組氨酸側(cè)鏈三苯甲基保護(hù)的硅烷保護(hù)物，4)、向步驟3)所得的組氨酸側(cè)鏈三苯甲基保護(hù)的硅烷保護(hù)物溶液中加入乙酸乙酯稀釋，再加水作脫保護(hù)劑脫保護(hù)，得到含有極性小的硅烷和三苯甲醇雜質(zhì)的Nim-三苯甲基組氨酸粗品，離心過濾收集固體，5)、“4”中固體加入到乙酸乙酯(AcOEt)中，小極性雜質(zhì)溶解在乙酸乙酯中，再過濾去除，所得固體為Nim-三苯甲基組氨酸粗品，6)、所得Nim-三苯甲基組氨酸粗品加入到含三乙胺(Et3N)的水中攪拌，離心過濾，離心過濾收得的固體用去離子水淋洗后加入到溶劑中重結(jié)晶，收集固體干燥即得Nim-三苯甲基組氨酸產(chǎn)品。
在本發(fā)明方法中采用水為脫保護(hù)劑，降低了成本，提高了安全性。同時(shí)脫保護(hù)后直接以有機(jī)溶劑如乙酸乙酯除去雜質(zhì)，避免了使用含鹵溶劑，降低了污染。產(chǎn)品的純化過程中通過選擇重結(jié)晶溶劑處理得到了其純度高達(dá)98％的Nim-三苯甲基組氨酸產(chǎn)品。可實(shí)現(xiàn)中等收率60-65％的規(guī)?；a(chǎn)。
本發(fā)明的內(nèi)容結(jié)合以下實(shí)施例作更進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的內(nèi)容不僅限于實(shí)施例中所涉及的內(nèi)容。
具體實(shí)施例方式
如下是本發(fā)明方法的具體步驟①、在反應(yīng)釜中加入200L二氯甲烷(CH2Cl2)，12.4Kg L組氨酸(L-His)攪拌下滴加17.6kg二氯二甲基硅烷(SiCl2Me2)的30L二氯甲烷(CH2Cl2)的溶液，4小時(shí)滴完，加完后加熱回流反應(yīng)6小時(shí)。
②、向“①”中反應(yīng)液中滴加三乙胺(Et3N)29kg，中和反應(yīng)生成的HCl，加完后繼續(xù)加熱回流4h，降溫到30℃。
③、向“②”中溶液中滴加三苯甲基氯(Trt-Cl)22.5kg的50L二氯甲烷(CH2Cl2)溶液，同時(shí)滴加三乙胺(Et3N)8kg，中和反應(yīng)生成的HCl，加完后再攪拌2h，④、向“③”中溶液中加乙酸乙酯(AcOEt)200kg，再緩慢加入水20kg脫保護(hù)，產(chǎn)生大量固體，2小時(shí)后離心過濾，收集固體，濾液回收，⑤、將“④”中所得固體加入到已裝有300kg乙酸乙酯(AcOEt)的釜中，攪拌回流1小時(shí)，冷卻至40℃，過濾，濾液(含大量雜質(zhì)的乙酸乙酯)回收，濾餅備用，⑥、“⑤”中濾餅加入到含5kg三乙胺(Et3N)的400kg水中，攪拌2小時(shí)，離心過濾，濾餅同法攪拌3次，離心過濾收得的固體用去離子水50kg淋洗，收集固體，濾液棄去。
⑦、在釜中加入400kgTHF/H2O(THF∶H2O＝1∶1，W∶W)，“⑥”中固體加入釜中，攪拌加熱回流至液體澄清，降溫至30℃保溫1小時(shí)后過濾，固體80℃鼓風(fēng)干燥12h，得產(chǎn)品20.1kg，收率63.3％。產(chǎn)品外觀類白色粉末；產(chǎn)品純度大于98.0％(HPLC面積歸一法)；[α]D20-9.2°(c＝2.0，THF/H2O＝1∶1)；mp220.0-224.0℃；含水量2.7％(K-F法)。
將步驟①中的L-組氨酸(L-His)換為不同構(gòu)型的組基酸，即可制得對應(yīng)的產(chǎn)品D-Nim-三苯甲基組氨酸(D-Nim-Trt-His)與DL-Nim-三苯甲基組氨酸(DL-Nim-Trt-His)。在生產(chǎn)上與L-Nim-三苯甲基組氨酸(L-Nim-Trt-His)的生產(chǎn)相比，只換用不同構(gòu)型的氨基酸，其配料比，生產(chǎn)條件一致，所得產(chǎn)品的收率與純度也大體相同。
權(quán)利要求
1.一種Nim-三苯甲基組氨酸的制備方法，其特征是制備方法包括以下步驟1)、組氨酸(His)與有機(jī)溶劑混合攪拌下滴加二氯二甲基硅烷(SiCl2Me2)的有機(jī)溶液，加完后加熱回流反應(yīng)得二甲基硅基保護(hù)的組氨酸的溶液，2)、向二甲基硅基保護(hù)的組氨酸中滴加三乙胺(Et3N)，中和上步生成的HCl，繼續(xù)回流反應(yīng)3～5小時(shí)，然后降溫至25-35℃，3)、在上步驟所得的溶液中加入三苯甲基氯(Trt-Cl)的有機(jī)溶液，同時(shí)滴加三乙胺(Et3N)，中和生成的HCl，加完后攪拌反應(yīng)1.5～2.5小時(shí)。得組氨酸側(cè)鏈三苯甲基保護(hù)的硅烷保護(hù)物，4)、向步驟3)所得的組氨酸側(cè)鏈三苯甲基保護(hù)的硅烷保護(hù)物溶液中加入乙酸乙酯稀釋，再加水作脫保護(hù)劑脫保護(hù)，得到含有極性小的硅烷，三苯甲醇雜質(zhì)的Nim-三苯甲基組氨酸粗品，離心過濾收集固體，5)、“4”中固體加入到乙酸乙酯(AcOEt)中，小極性雜質(zhì)溶解在乙酸乙酯中，再過濾去除，所得固體為Nim-三苯甲基組氨酸粗品，6)、所得Nim-三苯甲基組氨酸粗品加入到含三乙胺(Et3N)的水中攪拌，離心過濾，離心過濾收得的固體用去離子水淋洗后加入到溶劑中重結(jié)晶，收集固體干燥即得Nim-三苯甲基組氨酸產(chǎn)品。
全文摘要
一種N
文檔編號C07D233/64GK1526703SQ03117408
公開日2004年9月8日 申請日期2003年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月6日
發(fā)明者趙平, 張倫, 楊再寬, 馮健, 袁忠余, 雷應(yīng)濤, 王佰國, 王志忠, 張曉斌, 張國林, 劉林, 趙 平 申請人:四川三高生化股份有限公司