專利名稱：白三烯拮抗劑酯類藥物前體制造方法
“慢速反應過敏性物質”(SRS-A)業(yè)已表明是一種具高強力的支氣管收縮物質，它們主要是在抗原試驗中由巨細胞和嗜堿細胞所釋放。曾提出SRS-A是人類氣喘的主要介體。SRS-A除對肺組織有顯著作用之外，還使皮膚的滲透性發(fā)生變化，會引起急性皮膚變應性反應。此外，SRS-A業(yè)已表明有對心室收縮的抑制作用，并且對組胺的心血管效應有促進作用。
天然來源白三烯及其與SRS-A關系的發(fā)現(xiàn)，使人們特別注意SRS-A和其他花生四烯酸代謝產(chǎn)物。得自小鼠、大鼠、豚鼠和人類的SRS-A其特征都是白三烯C4(LTC4)、白三烯D4(LTD4)、白三烯E4(LTE4)，其結構式如下
LTC4R″＝(g-Glu)Cys-Gly，LTD4R″＝Cys-Gly，LTE4R″＝Cys。
白三烯是由花生四烯酸代謝通過脂氧合酶路線而形成的一組花生酸代謝物。這些脂類衍生物是源自于LTA4，有兩種類型(1)含有硫化物肽(sulfidopeptide)側鏈的(LTC4、LTD4、LTE4)，(2)非肽的(LTB4)。白三烯是代表一組天然來源的物質，它們對引起多種炎性和局部缺血癥的發(fā)病機理起到顯著作用。近年來深入研究的重點是白三烯的病理生理作用。
如Lefer，A.M.，在Biochemical Pharmacology，35，2，123-127(1986)中所總結，肽類和非肽類白三烯都產(chǎn)生微循環(huán)作用，在多數(shù)類型的血管床中促進流體穿過毛細內(nèi)皮膜而漏出。LTB4具有強的趨化性作用，并促使活動的清除細胞收集并附著在內(nèi)皮膜上。LTC4、LTD4、LTE4能刺激多種肌肉。LTC4和LTD4是強力的支氣管收縮物質，也是有效的血管平滑肌刺激物質。業(yè)已表明，這種血管收縮作用可發(fā)生在肺、冠狀、大腦、腎、腸系膜的血管系統(tǒng)。
白三烯與多種肺部疾病有關。已知白三烯對人類是強力支氣管收縮物質。業(yè)已表明LTC和LTD是強力和選擇性的末梢氣管促效劑，比組胺的活性更高，見Drazen，J.M.等，Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA，77，7，4354-4358(1980)。業(yè)已表明LTC4和LTD4能增進活體外人類氣管的粘液釋放，見Marom，Z.等，Am.Rev.Respir.Dis.，126，449-451(1982)。本發(fā)明的白三烯拮抗劑可用于治療變應性或非變應性支氣管氣喘或肺過敏反應。在囊纖維性慢性支氣管炎和支氣管擴張患者的痰中存在有具病理生理效應濃度的白三烯，已由Zakrzewski等所闡明，見Zakrzewski，J.T.等，Prostaglandins，28，5，641(1984)。在這些疾病的治療方面，為白三烯拮抗劑開辟了更多用途。
白三烯是從用特定抗原進行活體內(nèi)試驗的變應性患者的鼻分泌物中鑒別到的。白三烯的釋放與典型變應性特征和癥狀有關，見Creticos，P.S.等，NewEnglandJ.ofMed.，310，25，1626-1629(1984)。這就啟示了變應性鼻炎是白三烯拮抗劑的另一應用領域。
Snapper等研究了具有成熟呼吸疾病癥狀的動物個體中白三烯所起的作用和具體白三烯拮抗劑的特效性和選擇性，見Snapper，J.R.等，AbstractsofInt'lConf.onProstaglandinsandRelatedComp.，F(xiàn)lorence，Italy，p.495(June1986)。在成熟呼吸疾病癥狀患者的肺水腫流體中，顯示LTD4濃度增高，見Matthay，M.等，J.Clin.Immunol.，4，479-483(1984)。在一名肺水腫患者經(jīng)過心肺旁路后在其水腫流體中顯示白三烯濃度大大增高，見Swerdlow，B.N.等，Anesth.Analg.，65，306-308(1986)。LTC和LTD還顯示具有直接的全身性動脈低血壓效應并產(chǎn)生血管收縮和增高血管滲透性，見Drazen等，同上文獻。這就啟示了白三烯拮抗劑也可應用于成熟呼吸疾病癥狀、肺水腫、高血壓等領域。
白三烯還與多種非肺部疾病有直接或間接關系，包括眼部、aermatologic、心血管、腎、創(chuàng)傷、炎癥、癌癥以及其他領域。
白三烯作為變應性反應介體的進一步證據(jù)，是從結膜激發(fā)試驗的個體的眼淚液中，以及從變應性皮膚疾病及結膜粘膜在變應原試驗后的皮膚水皰流體中，都鑒別到白三烯，見Bisgaard，H.等，Allergy，40，417-423(1985)。在患有或未患有眼色素層炎的人類患者的水質體液中，也顯示白三烯免疫反應活性的存在。白三烯的濃度足夠高，預期這些介體能導致顯著的組織響應，見Parker，J.A.等，ArchOphthalmo，104，722-724(1986)。還顯示出，患牛皮癬的皮膚白三烯含量較高，見Ford-Hutchinson，J.AllergyClin.Immunol.，74，437-440(1984)。Soter等顯示了人類皮膚中皮下注射合成白三烯的局部效應，見Soter等，J.Clin.InvestDermatol，80，115-119(1983)。引致了皮下血管舒張并帶有水腫形成及和嗜中性細胞的浸潤物。白三烯合成抑制劑或白三烯拮抗劑還可用于治療眼或皮膚疾病，如變應性結膜炎，眼色素層炎，變應性皮炎或牛皮癬。
白三烯拮抗劑的另一應用領域是治療心血管疾病。因為肽白三烯是強力的冠狀血管收縮物質，它們與多種心臟病癥有關系，包括心律失常、心傳導阻礙、心臟抑制。合成白三烯顯示是強力的心肌抑制劑，它們的效應是減小收縮力和冠部血流。LTC4和LTD4的心臟效應已顯示到可由特定的白三烯拮抗劑加以拮抗，于是啟示了白三烯拮抗劑在心肌抑制和心臟過敏領域的用途，見Burke，J.A.等J.PharmacologyandExperimentalTherapeutics，221，1，235-241(1982)。
對于內(nèi)毒素休克的大鼠的體液測定到LTC4和LTD4，但很快被從血液中清除到膽汁中。因此在局部缺血和休克時形成白三烯。白三烯生物合成的特定抑制劑能使白三烯的量減少，因此能減輕創(chuàng)傷性休克、內(nèi)毒素休克、急性心肌局部缺血。白三烯受體拮抗劑還顯示出能減輕內(nèi)毒素休克，以及減小梗塞范圍。給以肽白三烯已表明能產(chǎn)生嚴重的缺血或休克，見Lefer，A.M.，Biochemical Pharmacology，35，2，123-127(1986)。因此白三烯的其他應用領域包括治療心肌局部缺血，急性心肌梗塞，局部缺血心肌層搶救，咽峽炎，心律失常，休克及動脈粥樣硬化。
白三烯拮抗劑還可用于腎局部缺血或腎衰竭方面。Badr等已揭示，LTC4使平均動脈壓顯著升高，并減少心血輸出和腎血流量，而這些效應可以由特定的白三烯拮抗劑而免除，見Badr，K.F.等，Circulation Research，54，5，492-499(1984)。白三烯還顯示在內(nèi)毒素誘致的腎衰竭中起作用，而在此類型腎損傷中，白三烯的效應可以被選擇性拮抗，見Badr，K.F.等，Kidney International，30，474-480(1986)。LTD4顯示能產(chǎn)生局部血管小球收縮物質的作用，這可由一種白三烯拮抗劑治療，見Badr，K.F.等，Kidney International，29，1，328(1986)。LTC4已顯示能收縮培養(yǎng)中的大鼠血管小球腎小球膜細胞，因此對血管小球作用有影響，減小過濾表面積，見Dunn，M.J.等，Kidney International，27，1，256(1985)。因此，白三烯拮抗劑的另一應用領域是治療腎小球性腎炎。
白三烯還在移植相斥領域有關系。Foegh等報道的文獻中顯示在白三烯受體拮抗劑存在下，心臟和腎臟異體移植的存活率增加，見Foegh，M.L.等，AdvancesinProstaglandin，Thromboxane，andLeukotrieneResearch，13，209-217(1985)。大鼠腎異體移植的相斥作用表明產(chǎn)生的LTC4量增多，見Coffman，T.M.等，Kidney International，29，1，332(1986)。
白三烯拮抗劑的另一應用領域是治療組織創(chuàng)傷，燒傷或骨折。在足以引致組織水腫和循環(huán)及呼吸功能障礙的機械或熱創(chuàng)傷后，顯示半胱氨酰白三烯生成量顯著增多，見Denzlinger，C.等，Science，230，330-332(1985)。
白三烯還顯示對于急性炎癥有作用。LTC4和LTD4對于血管管徑和滲透性有很強作用，LTB4增加白細胞對內(nèi)皮的附著作用。小動脈收縮，血漿泄漏，以及白細胞附著與早期急性炎癥反應有密切關系，見Dahlen，S.E.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，78，6，3887-3891(1981)。白三烯及其他與巨細胞有關的化合物對局部內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和發(fā)炎的介體作用已由Lewis等研究過，見Lewis，R.A.等，Nature，293，103-108(1981)。因此白三烯拮抗劑可用于治療一些炎性疾病，包括風濕性關節(jié)炎和痛風。
半胱氨酰白三烯還顯示出能進行腸肝循環(huán)，因此它與炎性肝病領域有關，見Denzlinger，C.等，ProstaglandinsLeukotrienesandMedicine，21，321-322(1986)。白三烯還可以是炎性腸疾病的發(fā)炎的重要介體，見Peskar，N.M.等，AgentsandActions，18，381-383(1986)。因此白三烯拮抗劑可用于治療炎性肝和腸疾病。
白三烯已表明能調節(jié)人類單核細胞生產(chǎn)的IL-1，見Rola-Pleszczynski，M.等，J.ofImmun.，135，6，3958-3861(1985)。這就啟示了白三烯拮抗劑在炎性及免疫反應中單核細胞的IL-1為介體的功能中所起的作用。
LTA4業(yè)已顯示是誘致癌腫瘤的一種因素，并認為在急性免疫防御反應和致癌作用之間有連帶關系。因此白三烯拮抗劑有可能用于治療某種類型的癌腫瘤，見Wischnewsky，G.G.等，Anticancer Res.，5，6，639(1985)。
白三烯與胃細胞破壞和胃潰瘍有關。由于強力血管收縮和血流郁滯引起的胃腸粘膜損壞與LTC4含量增多有關系。對白三烯效應的功能性拮抗有可能是治療粘膜損傷的另一途徑，見Dreyling，K.W.等，British J.Pharmacology，88，236P(1986);Peskar，B.M.等，Prostaglandins，31，2，283-293(1986)。一種白三烯拮抗劑已顯示能保護大鼠因緊張刺激引致的胃潰瘍，見Ogle，C.W.等，IRCS Med.Sci.，14，114-115(1986)。
其他能應用白三烯拮抗劑的由于白三烯作為介體的領域包括防止過早分娩，見ClaytonJ.K.等，Proc.oftheBPS，573P，17-19，Dec.，(1984);治療偏頭疼，見Gazzaniga，P.P.等，AbstractsInt'lConf.onProstaglandinsandrelatedComp.，121，F(xiàn)lorence，Italy(June1986)〕;治療膽結石，見Doty，J.E.等，Amer.J.ofSurgery，145，54-61(1983)和Marom，Z.等，Amer.Rev.Respir.Dis.，126，449-451(1982)。
借助于在末端器官如氣管平滑肌拮抗LTC4、LTD4、LTE4或其他藥理活性介體的作用，用作為白三烯拮抗劑的化合物和藥物組合物對于治療人類或動物的白三烯是關鍵因素的疾病是很有價值的。本發(fā)明涉及選出的化合物的酯類藥物前體以及含這些藥物前體的藥物組合物，這些藥物可用于治療白三烯為起因的疾病。
本發(fā)明的酯類可由以下通式(Ⅰ)表示，或其適用作藥物的鹽
其中(a)R1是C8-C13烷基、C7-C12烷氧基、C7-C12烷硫基、C10-C121-炔基、10-十一碳炔氧基、11-十二碳炔基、苯基C4-C10烷基、苯基C3-C9烷氧基、苯硫基C3-C9烷基并且其中苯基任選由溴、氯、三氟甲基、C1-C4烷氧基、甲硫基、三氟甲硫基所單取代、呋喃C4-C10烷基、三氟甲基C7-C12烷基、環(huán)己基C4-C10烷基;
R2是氫、溴、氯、甲基、三氟甲基、羥基、C1-C4烷氧基、硝基;或者(b)R1是氫并且R2是C8-C13烷基、C7-C12烷氧基、C7-C12烷硫基、C10-C121-炔基、10-十一碳炔氧基、11-十二碳炔基、苯基C4-C10烷基、苯基C3-C9烷氧基、苯硫基C3-C9烷基并且其中苯基任選由溴、氯、三氟甲基、C1-C4烷氧基、甲硫基、三氟甲硫基所單取代、呋喃C4-C10烷基、三氟甲基C7-C12烷基、環(huán)己基C4-C10烷基;
q是0、1、2;
Y是COR3，
四唑-5-基，其中的四唑-5-基是未取代或由A取代;
A是R16(C)j-R18;
R17R16和R17各自是氫或C1-C4烷基，j是0-6;
R18是氫、C1-C4烷基、COR3、SO3H、SO2H、CO2NH2、COCH2OH、CHOHCH2OH;
R3是氨基、(CH2)nCO2CH2CONR16R17、OR14;
R14是氫、C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷芳烷基、烷基取代的氨基、烷氨基、2，3-二氫化茚基、新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、甘氨酰氧甲基、苯基甘氨酰氧甲基、噻吩基甘氨酰氧甲基;
R4是氫、甲基、C1-C4烷氧基、氟、羥基;
m是0、1;
R是
、CH(CO2H)CH2CO2R6、(CH2)nCO2CH2CONR16R17、如下式的咪唑
n是0-6;
R是氫、氨基、NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H;
R是氨基、NH(CH2)nCO2H、SO3H、SO2NH2、CN、四唑-5-基并且未取代或如上述由A取代、OR15;
R7是氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基;
R8是氫、C1-C4烷基、羰基或羧酰氨基，或者當R7和R9為氫或C1-C4烷基時，為(CH2)mCOOR15;
R9是氫、C1-C4烷基、(CH2)mCOOR15;
R15是氫、C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷芳烷基、烷基取代的氨基或烷氨基、2，3-二氫化茚基、新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、甘氨酰氧甲基、苯基甘氨酰氧甲基、噻吩基甘氨酰氧甲基;
條件是1)當n＝0，R5是氫;2)R7、R8、R9不得全部是氫;3)當q＝1或2，R1和R2中任一個不得是烷硫基或苯硫烷基;4)R3和R6不得兩個都是羥基;5)OR14和OR15不得同時是羥基;6)若R4是羥基并且m＝0，R14是氫。
此處所用的苯硫烷基是
本發(fā)明的化合物包括單酯和二酯。特別是其中酯基是位于式(Ⅰ)的R或Y位置的單酯，或其中酯基是在式(Ⅰ)的R和Y位置的二酯，都屬于本發(fā)明范圍。但是，若Y鏈在R位置含一個羥基并且m＝0，只有其中酯基是位于R位置的單酯或二酯是屬于本發(fā)明范圍。
本發(fā)明的一組特別化合物是由式(ⅡA)和(ⅡB)表示的其酯基是在R位置的羥基取代的單酯化合物
其中R1，R2，R5，m，n按上述定義;
R3是氨基或OH;R4是羥基;R15是氫之外的基。
式(ⅡA)和(ⅡB)化合物例如有以下各化合物(1)2-羥基-3-〔(2-異丙氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)〕丙酸;
(2)2-羥基-3-〔(2-環(huán)戊氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸;
(3)2-羥基-3-〔(2-乙氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸;
(4)2-羥基-3-〔(2-甲氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸;
(5)2(S)-羥基-3(R)-〔(2-異丙氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸;
(6)2-(S)-羥基-3(R)-〔(2-乙氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸或(7)5-〔1(R，S)-羥基-2(S，R)-(2-甲氧羰基乙硫基)〕-2-〔2-(8-苯辛基)苯基〕乙基四唑;
(8)2-羥基-3-〔(二乙基氨基羰基)甲氧基(2-羰基乙硫基)〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸;
(9)3-〔2-(2-二甲基氨基乙氧羰基乙基)硫〕-2-羥基-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸。
本發(fā)明的另一類化合物是酯基在R位置的單酯，可以由式(Ⅲ)表示
其中R1，R2，R5，n按式(Ⅰ)定義;Y是按上述定義但R4不得是羥基并且R14是氫;R15如上述但不得是氫。
式(Ⅲ)化合物例如有以下的化合物;
(1)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-5-(四唑-5-基)戊酸甲酯;
(2)3-(2-甲氧羰基乙硫基)-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸;
(3)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-5-羧酰氨基戊酸甲酯;
(4)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-6-(四唑1-5-基)己酸甲酯。
本發(fā)明的第三類化合物是在Y位置有酯基的單酯化合物，如式(ⅣA)和(ⅣB)所示
其中R1，R2，m按式(Ⅰ)定義;當m＝0，R4是氫、甲基、氟、C1-C4烷氧基，當m＝1，R4是氫、甲基、氟、C1-C4烷氧基、羥基;R是按上述定義但R15是氫;R14按上述定義但不是氫。
式(Ⅳ)化合物例如有(1)3-〔2-羧基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸叔丁酯;
(2)2-甲基-3-(2-羧基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸甲酯;
(3)3-(2-羧基乙硫基)-3-〔2-(8-苯辛基)-5-三氟甲基苯基〕丙酸叔丁酯;
(4)2-(2-羧基丙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯;
(5)2-(2-羧酰氨基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯;
(6)2-(2-十二烷基苯基)-5-磺基-3-硫雜戊酸甲酯;
(7)2-(2-磺酰氨基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯;
(8)2-(2-氰基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯;
(9)5-甲氧羰基-5-(2-十二烷基苯基)-3-羧基-4-硫雜戊酸。
本發(fā)明的另一類化合物是二酯化合物，由以下式(ⅤA)、(ⅤB)、(ⅤC)表示
其中R1，R2，R5，R7，R8，R9，n，m按式(Ⅰ)定義;當m＝0時，R4是氫、甲基、氟、C1-C4烷氧基，或當m＝1時R4是氫、甲基、氟、C1-C4烷氧基、羥基;R8或R9其中之一是(CH2)mCOOR15;R14和R15按上述但不是氫。
式(ⅤA)、(ⅤB)、(ⅤC)化合物例如(1)3-〔(2-甲氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸甲酯;
(2)3-(S)-〔(2-甲氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸甲酯;
(3)3-氮雜-4-氧代-7-硫雜-8-(2-十二烷基苯基)癸二酸二叔丁酯;
(4)2-(2-十二烷基苯基)-2-(1，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-咪唑硫基)乙酸甲酯;
(5)2-(2-十二烷基苯基)-2-(1-甲基-4-丙基-5-乙氧羰基-2-咪唑硫基)乙酸甲酯;
(6)2-(甲氧羰基甲硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯;
(7)2-(2-甲氧羰基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯;
(8)3-氮雜-4-氧代-8-硫雜-8-(2-十二烷基苯基)壬二酸二甲酯;
(9)2-(2-甲氧羰基乙硫基)-2-〔2-(8-苯辛基)苯基〕乙酸甲酯。
有些式(Ⅰ)化合物具有兩個不對稱中心，使每種化合物有四種可能的立體異構物。在實施例中，這些化合物制備后是兩種立體異構物的混合物。其解析步驟例如用旋光性胺類提供分離的對映體。本發(fā)明的化合物包括式(Ⅰ)的全部立體異構物或對映體。
本發(fā)明的化合物視其結構不同可以按本領域已知方法與適于藥用的酸和堿形成鹽類。適于藥用的酸包括無機酸和有機酸，例如鹽酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乙酸。適于藥用的堿包括無機堿及有機堿，例如氨、精氨酸、有機胺、堿金屬堿類、堿土金屬堿類、過渡金屬堿類。特別適用的是式(Ⅰ)化合物的酸或二元酸的鉀、鋅、鈉、鎂、銨、鈣、乙二胺、哌嗪鹽。
按式(Ⅰ)其中Y是COR3的化合物可以由式(Ⅷ)結構的醛前體制備
其中R1，R2按上述。在惰性溶劑中，于低溫度在碘化鋅存在下將式(Ⅷ)化合物用三甲基甲硅烷基氰化物處理，形成由三甲基甲硅烷基保護的氰醇。將此化合物在甲醇中用氣態(tài)HCl處理，得到該2-羥基乙酸甲酯衍生物，再用亞硫酰二氯處理得2-氯乙酸酯。然后將這種有用的中間體與二種選出的取代硫醇反應，得式(Ⅰ)產(chǎn)物。
按式(Ⅰ)其中Y是CH2COR3的化合物的制備是將適宜的式(Ⅷ)的醛在一種惰性溶劑中，在低溫度在有效量溴化亞銅催化劑存在下和一種酯化的溴乙酸酯例如用溴乙酸叔丁酯再與二乙基氯化鋁和鋅粉的混合物反應，得到酯化的3-羥基丙酸酯衍生物。該3-羥基丙酸酯衍生物的另一制法將適當?shù)南┐减ヅc適當?shù)氖?Ⅷ)醛反應而得。該衍生物與三氟乙酸中的一種取代的硫醇直接反應。另一種方式，硼酸三甲酯和鋅在四氫呋喃中混合物可用于制備該種3-羥基丙酸酯衍生物。利用上述反應中的一種酯化的2-溴丙酸酯與一種醛(Ⅷ)反應，得到其中Y是CH(CH3)COR3的硫化物化合物。
為制備所要的其中q＝1或2的式(Ⅰ)化合物，將適宜的硫化產(chǎn)物用過碘酸鈉或間氯過苯甲酸氧化，得到該種亞砜或砜產(chǎn)物。
式(Ⅷ)的醛是已知的，或用以下所述方法制備。
關于按式(Ⅰ)其中R1是C8-C13烷基的化合物的醛前體是由適宜的2-甲氧苯基-4，4-二甲基噁唑啉制備，見Meyers等，J.Org.Chem.，43，1372(1978)。
關于按式(Ⅰ)其中R1是C7-C12烷氧基的化合物的醛前體是由適宜的2-羥基苯甲醛用相應烷基化劑進行0-烷基化而制備。
按式(Ⅰ)其中R1是C10-C12l-炔基的化合物的醛前體是于碘化亞銅及(P3)2PdCl2存在下由2-鹵苯甲醛與適宜的1-炔偶合而制得，見Hagihara等，Synthesis，627，(1980)。這些含炔基的前體在標準條件下催化氫化，得到按式(Ⅰ)其中R1是烷基或苯烷基的化合物的醛前體。
式(Ⅰ)化合物的含烷硫基的醛前體是由適宜的取代的鹵烷硫基苯與鎂和二甲基甲酰胺反應而制備。
式(Ⅰ)化合物的含苯硫烷基的醛前體是由適宜的取代的鹵烷基苯甲醛與硫酚及三乙胺反應而制備。
另外方式，按式(Ⅰ)在R位置有一個酯基并且其中Y是CH2COR3或CH2CO2H的化合物是由式(Ⅸ)的戊烯酸酯前體制備
其中R1和R2按前述，R10是氫或羧酸或酯保護基。按式(Ⅸ)其中R10是酯保護基的化合物可用于制備按式(Ⅰ)在Y位置有酯基或在Y、R位置同時有酯基的化合物。將式(Ⅸ)化合物與堿金屬醇鹽如甲醇鈉和取代的硫醇的混合物反應，然后經(jīng)任選除去保護基后得到式(Ⅰ)產(chǎn)物。
式(Ⅸ)的丙烯酸酯前體制備是應用式(Ⅷ)的相應的醛用一般方法如與一種三苯基亞膦基飛酸烷基酯反應，或是如上所述將該醛轉化為一種羥基丙酸酯衍生物，然后由消去反應而形成雙鍵。此外，借助于用三乙胺處理一種3-甲磺酰氧基丙酸酯衍生物而得到該丙酸酯前體。
按式(Ⅰ)的二酯化合物，或當Y是CH(OH)(CH2)mCOR3在Y位置是酯基的單酯的制備，是由式(Ⅹ)的環(huán)氧化物前體制備
其中R1、R2、m按上述，R11是低級烷基如甲基、乙基。按式(Ⅰ)其中在R位置有酯基的單酯化合物的是用按式(Ⅹ)其中R11是氫或環(huán)狀酸保護基的化合物制備。將式(Ⅹ)化合物于惰性溶劑中與三乙胺及選出的取代的二醇反應，經(jīng)任選去掉保護基后，得到式(Ⅰ)的產(chǎn)物。
另一方式，對于按式(Ⅰ)在R位置有酯基的單酯而言，可于惰性溶劑中將式(Ⅹ)化合物與取代的硫醇反應，得到由下式(Ⅺ)表示的二元酸
其中R1，R2，m，n按式(Ⅰ)的定義。然后在其羧酸部分加上去保護基，使含羥基的鏈封端。例如，式(Ⅺ)化合物可于惰性有機溶劑例如甲苯中用重氮甲烷處理。然后將含硫鏈上的羧基用本領域熟知的方法經(jīng)適宜酯化反應而酯化，例如用鹵乙酰胺或烷基化劑處理。然后用公知反應除去其保護基，例如與三氟乙酸反應得到所要的單酯。
按式(Ⅰ)其中酯基是在Y或R位置的單酯可由式(Ⅺ)二元酸化合物制備，即在一種酸存在下用一種適宜醇處理該二元酸。應用此方法制備式(Ⅰ)二酯時可采用更劇烈的反應條件，例如用較高溫度，或反應更長時間。
按式(Ⅹ)其中m＝0的環(huán)氧化物前體的制備可將式(Ⅷ)的醛與氯乙酸低級烷基酯以及堿金屬醇鹽例如甲醇鈉進行反應。
另一方式，按式(Ⅰ)其中Y是CH(OH)COR3的化合物可由按式(Ⅸ)其中R10是低級烷基的丙烯酸酯前體來制備。
按式(Ⅰ)并已知手性的化合物的制備可將式(ⅩⅣ)化合物與一種強堿反應得到一種硫醇，然后使之與一種烷基化劑或邁克爾受體反應，得到所要的化合物。
式(ⅩⅣ)化合物如下式
其中d＝2;R4是OH;m＝0或1;靠近酯基的R16和R17其中之一是H，另一個是H或C1-C4烷基;R1和R2按式(Ⅰ)定義，R3和R6各自選自H或C1-C6烷基。
適宜的強堿包括甲醇鈉、氫化鈉、氨化鈉、二異丙基氨化鋰等等。反應是在非質子傳遞溶劑中進行，例如四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺，采用常溫和常壓。所得已知手性的硫醇中間產(chǎn)物如式(ⅩⅤ)所示
其中R1，R2，R3，R4，m按式(ⅩⅣ)定義。
式(ⅩⅤ)的硫醇與一種烷基化劑或邁克爾受體反應，得到式(Ⅰ)化合物。適宜的烷基化劑包括適宜取代的烷基鹵，如溴代或碘代烷。該反應是在非質子傳遞溶劑中于常溫常壓進行。適宜的邁克爾受體包括能進行親核加成的化合物。例如含有羰基、烷氧羰基的化合物，或氰基與雙鍵或三鍵共軛的化合物。由下式表式的含羰基或炔類化合物特別適用
其中R19、R20、R22各自選自H或C1-C6烷基，R21、R23各自選自H、芳基、C1-C6烷基。該反應是在非質子傳遞溶劑中于常溫常壓進行。
對所披露的一般方法加以適當改變并按后文中進一步描述的實例，即可得到各種由式(Ⅰ)定義的化合物。
測定本發(fā)明藥物前體水解成為衍生物化合物的速率是按下述方法用50%豚鼠血漿進行。每天實驗前先取得新鮮的豚鼠血漿。制備雙份培養(yǎng)物，其中含1.5毫升豚鼠血漿、1.5毫升TRIS(緩血酸胺)緩沖液，pH＝7.4，以及其中一種受試化合物的100或500毫摩爾濃度。將試管在37℃培養(yǎng)，同時也有空白試管。從培養(yǎng)始算，在1、2、4、6、8、10、15、30、60、420分鐘時從培養(yǎng)物中取出100毫升一份，將每份按下述進行高壓液相色譜(HPLC)分析。內(nèi)標物〔3(S)-〔(2-羧基乙基)硫)-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕-2(S)-甲氧基丙酸加入到每一份中，同時加入400毫升含0.5%TFA的甲酸甲酯。每一份均用2500轉/分鐘旋流分離2分鐘。取出有機物層，轉移到另一試管中。重復萃取步驟，合并萃取液并于氮氣氛中蒸發(fā)。將蒸發(fā)后的樣品再溶解于100毫升移動相中，供分析用，將每種樣品25毫升注入到液相色譜議中。利用HPLC，應用合成的該化合物的鈉鹽溶于豚鼠血漿中所得標準曲線，定量測定出水解后代謝物3-〔(2-羧基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕-2-羥基丙酸的濃度。
受試化合物相對于上述標準物的水解半量時間，通過以產(chǎn)物生成或毫克/毫升標準物為縱坐標，以時間為橫坐標(分鐘)繪圖而測得。由圖解測該半量時間時，是當產(chǎn)物生成是在該次測試中最多產(chǎn)物生成的一半時所對應的時間。下表中列出各化合物水解的半量時間
表Ⅰ
RYt1/2(分)＊(CH2)2CO2CH3CH(OH)CO2H 11(CH2)2CO2CH2CH3CH(OH)CO2H 7(CH2)2CO2CH(CH3)2CH(OH)CO2H 5(CH2)2CO2Cyclopentyl CH(OH)CO2H 6(CH2)2CO2CH2CON(CH2CH3)2CH(OH)CO2H 7(CH2)2CO2CH2CON(CH2CH3)2CH(OH)CO2CH2N(CH2CH3)2＞420(CH2)2CO2H CH(OH)CO2CH3＞420(CH2)2CO2CH3CH(OH)CO2CH3＞420＊在豚鼠血漿中，酯轉化為酸的半生命期。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可作為其酸衍生物藥物前體，這些酸是白三烯拮抗劑活性物。在按式(Ⅰ)的藥物前體化合物其中R4是羥基，m＝0，并如式(ⅡA)和(ⅡB)在R位置是一個酯基，這種酯在豚鼠血漿中很快水解成為酸。所有這類化合物在類似條件下都會水解，水解半量時間為5-11分鐘。若在式(Ⅰ)的Y位置是該酯基并且R4是羥基，在所用試驗期(7小時)內(nèi)，不能很快形成酸。對于式(Ⅰ)的二酯，其中R4是羥基并在R及Y位置都是酯基時，則也不能很快形成酸。對于式(Ⅰ)的藥物前體化合物其中R4不是羥基，則在R和Y位置的酯基都會斷開而形成活性的酸化合物。所以，在Y位置的單酯，在R位置的單酯，以及非羥基的二酯藥物前體化合物都能得到活性的酸衍生物。
本發(fā)明的藥物組合物包括一種藥物載體或稀釋劑，以及一定量的式(Ⅰ)藥物前體化合物或其適于藥用的鹽，例如其堿金屬鹽，其含量應足以產(chǎn)生對白三烯效應的抑制作用。
當該藥物組合物是以溶液或懸浮液形式使用時，適用的藥物載體或稀釋劑包括水質體系，水;非水質體系，乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、液體石蠟、以及它們與水的混合物;用于固體體系，乳糖、高嶺土和甘露醇;用于氣溶膠體系，二氯二氟甲烷、氯三氟乙烷、壓縮二氧化碳或其他適宜的氣霧劑。除藥物載體或稀釋劑之外，組合物中還可包含其他成分，如穩(wěn)定劑、抗氧劑、防腐劑、潤滑劑、懸浮劑、粘度改性劑等等，但這些成分不得對組合物的治療效果有不利作用。
當然，組合物和藥物載體或稀釋劑的特性應取決于給藥途徑，即非胃腸道給藥，局部給藥，口服或吸入。
一般而言，特別是在氣喘的預防治療時，組合物可以是適于吸入給藥的形式。所以該組合物可以是活性物質在水中的懸浮液或溶液，并用普通噴霧器給藥。另一方式，該組合物可以是活性物在常用液體氣霧劑或在壓縮氣體中的溶液或懸浮液，裝在加壓氣溶膠容器中。該組合物還可以是用固體稀釋劑稀釋的固體活性物，可用吸入器械給藥。在上述組合物中，載體或稀釋劑用量可以不同，但最好是構成該活性物溶液或懸浮液的主要部分。當稀釋劑是固體時，它的用量可以少于、等于或多于該固體活性物。
對于非胃腸道給藥，該藥物組合物可以是無菌注射液形式，例如裝在安瓿中，或者是水質或非水質懸浮液。
對于局部給藥，該藥物組合物可以是乳膏、油膏、擦劑、洗劑、軟膏、或適于滴眼、耳、鼻的滴劑。
對于口服給藥，該藥物組合物可以是片劑、膠囊、粉劑、丸劑、atroche、錠劑、糖漿、藥水、乳液。
通常，式Ⅰ化合物向患者給藥時的組合物是含有非毒性的含量，并且對白三烯起因的疾病癥狀產(chǎn)生足夠的抑制作用。當以此方式使用時，該組合物的劑量是每次給藥1-1000毫克活性物。為方便起見，每天以等劑量給藥1-5次，每日總劑量是約1-5000毫克。
上述的藥物制劑是按藥劑師按所要終產(chǎn)品以常規(guī)技術制成。
在本說明中還包括治療因白三烯引致的肺部或非肺部疾病的方法，是為患者給以治療有效量的式(Ⅰ)藥物前體化合物，最好是以藥物組合物形式給藥。例如，為抑制由于介體釋放引致的變應性反應，可將本發(fā)明范圍內(nèi)所包括的式(Ⅰ)化合物以有效量來給藥。在給藥時可采取以適當間隔按劑量給藥，或在需要時采取一次性給藥。通常在癥狀有特別需要時采取這種方式來緩解。但此方法也可用于連續(xù)治療或預防性治療。在上述劑量范圍內(nèi)通過例常實驗來確定有效給藥劑量屬于本技術領域范圍，同時應考慮病情嚴重程度及所治疾病種類等因素。
本發(fā)明的化合物單獨使用或與一種組胺H1受體拮抗劑組合使用作為一種藥前體，所產(chǎn)生的化合物能抑制隔離的、敏感的豚鼠氣管的抗原誘致的收縮(一種呼吸過敏性典型)。組胺H1受體拮抗劑例如有新安替根、撲爾敏、2-〔4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)丁基氨基〕-5-〔(6-甲基吡啶-3-基)甲基〕-4-嘧啶酮，以及其他已知的H1受體拮抗劑。
本發(fā)明前述的藥物組合物還包括一種藥物載體或稀釋劑，以及一種式(Ⅰ)化合物或其適于藥用的鹽和一種組胺H1受體拮抗劑的組合物，后者的量足以抑制抗原誘致的呼吸過敏。將上文規(guī)定的式(Ⅰ)化合物用量簡便地應用于此目的，還有已知有效劑量的該種組胺H1受體拮抗劑。上述對于單一活性物的給藥方法可以相似地用于與組胺H1受體拮抗劑組合使用。
以下實例闡示本發(fā)明化合物的制備及其在藥物組合物中的應用，但并非對本發(fā)明權利要求所提內(nèi)容的限定。
實例12-(甲氧羰基甲硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯之制備(a)2-(2-十二烷基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉向含有新制備的十二烷基溴化鎂(由30.13毫摩爾十二烷基溴與26.20毫摩爾鎂制成)的經(jīng)蒸餾四氫呋喃(50毫升)中加入含有2-(2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉(17.88毫摩爾)〔A.I.Meyers等，J.Org.Chem.，43，1372(1978)〕的四氫呋喃(30毫升)中。所得黃色溶液于氬氣氛中于室溫攪拌20小時。在冰水浴中冷卻，并用氯化銨水溶液(100毫升)淬止反應。用乙醚(100毫升)萃取反應產(chǎn)物，用飽和氯化鈉溶液(50毫升)洗滌有機物相，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)有機物相，得無色油狀物，用閃速色譜(硅膠)純化，用含5%乙酸乙酯的己烷洗脫，得淡黃色油狀標題產(chǎn)物。
元素分析，按C23H37NO，計算值C，80.41;H，10.85;N，4.08;實驗值C，80.22;H，10.56;N，3.87。
(b)2-(2-十二烷基苯基)-3，4，4-三甲基噁唑啉鎓碘化物將實例1(a)化合物(17.2毫摩爾)在碘甲烷(20毫升)中的溶液于氬氣氛中回流18小時。真空蒸除揮發(fā)物，用乙酸乙酯(25毫升)研制固體剩余物，得白色晶體標題產(chǎn)物，熔點78-84℃。
(c)2-十二烷基苯甲醛向實例1(b)化合物(10.0毫摩爾)在甲醇(50毫升)的冰冷卻溶液中，用15分鐘以小份量加入氫硼化鈉(10.0毫摩爾)。反應混合物攪拌30分鐘，然后用5%NaOH(50毫升)淬止。用乙醚(2×50毫升)萃取反應混合物，用鹽水(50毫升)洗滌萃取液，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)萃取液得油狀物，溶于丙酮(50毫升)中，加入10毫升3N鹽酸。用氬吹洗混合物，于室溫攪拌16小時。真空蒸除揮發(fā)物，剩余物在50毫升乙醚和50毫升水之間分配。用另外50毫升乙醚萃取水相。合并有機物相并用50毫升鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸發(fā)有機物相得油狀物，用硅膠閃速色譜純化，用含2%乙酸乙酯的己烷洗脫，得無色油狀標題產(chǎn)物。
元素分析，按C19H30O，計算值C，83.15，H，11.02;測定值C，82.59;H，10.65。
另一種方式，將2-(1-十二炔-1-基)苯甲醛在10%鈀炭(見實例7b)存在下加氫得2-十二烷基苯甲醛。
(d)2-(2-十二烷基苯基)-2-羥基乙酸甲酯將17.2毫摩爾實例1(c)化合物溶于20毫升二氯甲烷，于0℃氬氣氛中攪拌。加入1.78毫摩爾碘化鋅，滴加溶于30毫升二氯甲烷中的2.45毫升18.3毫摩爾氰化三甲基甲硅烷。于0℃反應1小時后，除去冰浴，混合物于室溫攪拌1小時。將溶劑脫除，剩余物于冰浴中冷卻后加入100毫升甲醇。一方面在冰浴中攪拌該混合物，同時鼓泡通入過量HCl。除去冰浴，于室溫攪拌混合物18小時。加入20毫升水，將混合物攪拌2小時。蒸發(fā)除去溶劑，用乙酸乙酯萃取含水剩余物。有機物相合并后用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠閃速色譜純化，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，得透明無色液狀標題化合物。
(e)2-氯-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯于氬氣氛中，將12毫摩爾實例1(d)化合物于冰浴中攪拌，一次加入20毫升亞硫酰二氯。除卻冰浴，混合物于氬氣氛中攪拌18小時。脫除溶劑，用200克硅膠閃速色譜純化剩余物，用含20%二氯甲烷的四氯化碳洗脫，得透明無色液狀標題產(chǎn)物。
(f)2-(甲氧羰基甲硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯將1.42毫摩爾實例1(e)化合物溶于5毫升二氯甲烷，于0℃在氬氣氛中攪拌混合物。加入4.26毫摩爾硫代甘醇酸甲酯，隨后加入1.56毫摩爾三乙胺。除去冰浴，于室溫攪拌該混合物2.5小時。蒸發(fā)溶劑，用50克硅膠閃速色譜純化剩余物，用含5-10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得透明無色液狀標題產(chǎn)物。
1H NMR(90 MHZ，CCl4)w 0.9(t，3H)，1.1-1.6(m，20H)，2.9-3.5(m，2H)，3.65(s，6H)，5.1(s，1H)，7.1-7.2(m，3H)，7.3-7.5(m，1H).
按實例1的一般方法，從2-(2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉和適宜的烷基鹵制備以下化合物2-(甲氧羰基甲硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯;
2-(甲氧羰基甲硫基)-2-(2-辛基苯基)乙酸甲酯。
實例22-(2-甲氧羰基甲硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯之制備將3.04毫摩爾實例1(e)化合物溶于10毫升二氯甲烷，于0℃于氬氣氛中攪拌。用5分鐘加入溶于5毫升二氯甲烷中的3.3毫摩爾3-巰基丙酸甲酯和3.3毫摩爾三乙胺。除去冰浴，于室溫于氬氣氛中攪拌該混合物2.5天。用100克硅膠閃速色譜提純，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得透明無色液體標題產(chǎn)物。
1H NMR(90 MHZ，CCl4)w 0.9(t，3H)，1.1-1.6(m，20H)，2.3-2-8(m，6H)，3.6(s，3H)，3.7(s，3H)，4.7(s，1H)，7-7.1(m，3H)，7.3-7.5(m，1H).
實例32-(2-十二烷基苯基)-2-(1，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-咪唑硫基)乙酸甲酯之制備將1毫摩爾實例1(e)化合物、1.5毫摩爾三乙胺、1.33毫摩爾1，4-二甲基-2-巰基-5-乙氧羰基咪唑溶于25毫升二氯甲烷中，并于氬氣氛中攪拌18小時。脫除溶劑，用50克硅膠閃速色譜純化剩余物，用含15%乙酸乙酯的己烷洗脫，得標題產(chǎn)物。
1H NMR(90 MHZ，CCL4)w 0.9(t，3H)，1.1-1.8(m，23H)，2.4(s，3H)，2.8(t，2H)，3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，4.25(q，2H)，5.8(s，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.3-7.5(m，1H).
應用實例3的一般步驟，用適宜起始物質制得以下的化合物2-(2-十二烷基苯基)-2-(1-甲基-2-咪唑硫基)乙酸甲酯;
2-(2-十二烷基苯基)-2-(1-甲基-5-羧酰氨基-2-咪唑硫基)乙酸甲酯;
2-(2-十二烷基苯基)-2-(1-乙基-2-咪唑硫基)乙酸甲酯;
2-(2-十二烷基苯基)-2-(1-烯丙基-2-咪唑硫基)乙酸甲酯;
2-(2-十二烷基苯基)-2-(1，4，5-三甲基-2-咪唑硫基)乙酸甲酯。
實例43-氮雜-4-氧代-7-硫雜-8-(2-十二烷基苯基)壬二酸二甲酯之制備將1.5毫摩爾實例1(e)化合物，2.0毫摩爾3-氮雜-4-氧代-6-巰基己酸甲酯，2.0毫摩爾三乙胺溶于25毫升二氯甲烷，于室溫于氬氣氛中攪拌5天。脫除溶劑，用50克硅膠閃速色譜純化剩余物，用含50%乙酸乙酯的己烷洗脫，得標題產(chǎn)物。
1H NMR(90 MHZ，CCL4)w 0.9(t，3H)，1.1-1.7(m，20H)，2.2-2.9(m，6H)，3.7(s，6H)，3.9(d，2H)，4.8(s，1H)，6.1-6.5(br d1H)，7-7.2(m，3H)，7.3-7.5(m，1H).
實例52-(2-十二烷基苯基)-2-(1-甲基-4-丙基-5-乙氧羰基-2-咪唑硫基)乙酸甲酯之制備將1毫摩爾實例1(e)化合物，1.33毫摩爾1-甲基-2-巰基-4-丙基-5-乙氧羰基咪唑，1.5毫摩爾三乙胺溶于25毫升二氯甲烷，于室溫于氬氣氛中攪拌18小時。將反應混合物加熱回流8小時，再于室溫攪拌18小時。脫除溶劑，用50克硅膠閃速色譜純化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得透明無色油狀標題產(chǎn)物。
1H NMR(90 MHZ，CCl4)w 0.7-1(m，6H)，1.1-1.9(m，27H)，2.8(t，2H)，2.6(s，3H)，3.7(s，3H)，4.25(q，2H)，5.8(s，1H)，7.1-7.2(m，3H)，7.3-7.5(m，1H).
實例62-(3-羧丙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯之制備將1毫摩爾實例1(e)化合物，1.33毫摩爾4-巰基丁酸，3毫摩爾三乙胺溶于25毫升二氯甲烷，于室溫于氬氣氛中攪拌5天。脫除溶劑，用50克硅膠閃速色譜提純，用6∶3∶1二氯甲烷∶乙醇∶氫氧化銨洗脫。濃縮洗脫液，用HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)得標題產(chǎn)物。
1H NMR(90 MHZ，CDCl3)w 0.9(t，3H)，1.1-2.8(m，28H)，3.6(s，3H)，4.8(s，1H)，7-7.2(m，3H)，7.4-7.5(m，1H).
實例72-(2-甲氧羰基乙硫基)-2-〔2-(8-苯辛基)苯基〕乙酸甲酯之制備(a)2-(8-苯辛基)苯甲醛將19.8毫摩爾6-苯己酸在經(jīng)分子篩處理的5毫升四氫呋喃中的溶液于0℃用在四氫呋喃中(30毫升，29.1毫摩爾)的二甲硼烷進行還原，反應4小時，得6-苯己醇。向約19.8毫摩爾該種己醇和21.98毫摩爾四溴化碳在50毫升二氯甲烷的溶液中，加入22.30毫摩爾三苯膦在50毫升二氯甲烷中的溶液中，攪拌2.5小時。蒸發(fā)除去溶劑，將剩余物溶于100毫升乙醚，于冰中冷卻，過濾。蒸發(fā)濾液并蒸餾，得6-苯乙基溴油狀物。
按實例1(a)、(b)和(c)的步驟，向8-苯辛基溴化鎂(由24.25毫摩爾8-苯辛基溴和21.27毫摩爾鎂制成)在40毫升經(jīng)蒸餾四氫呋喃中的溶液加入17.10毫摩爾2-(2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基噁唑啉在20毫升四氫呋喃中的溶液中。攪拌24小時后，用同前方法處理反應混合物，得2-〔2-(8-苯辛基)苯基〕-4，4-二甲基噁唑啉油狀物。將11.58毫摩爾該種噁唑啉在20毫升碘甲烷中的溶液于氬氣氛中回流18小時。除掉揮發(fā)性物質，得白色固體狀相應的3，4，4-三甲基噁唑啉鎓碘化物，熔點76.5-78℃。向9.46毫摩爾該碘化物于35毫升甲醇的冰冷溶液中，分數(shù)份加入9.20毫摩爾氫硼化鈉。按實例1(c)處理該反應混合物，離析出油狀目的產(chǎn)物。
元素分析，按CHO，計算值C，85.67;H，8.90;測定值C，85.12;H，8.94，8.96。
(b)2-(8-苯辛基)苯甲醛的另一制法將102毫摩爾5-己炔醇在150毫升吡啶中溶液于氬氣氛中冷卻至0℃，加入204毫摩爾對甲苯磺酰氯。反應混合物保持在約4℃，歷時18小時，傾入冰水中，用乙醚萃取。用冷的10%HCl、水和鹽水洗滌該乙醚萃取物。將有機物層干燥，真空濃縮，得5-己炔基對甲苯磺酸酯。將含微量三苯甲烷的97毫摩爾苯乙炔在200毫升四氫呋喃中的溶液冷卻至0℃，然后滴加正丁基鋰(在己烷中混合液，37毫升，2.6M)。所得溶液于0℃攪拌10分鐘，滴加21毫升六甲基磷酰胺。攪拌10分鐘后，加入97.1毫摩爾5-己炔基對甲苯磺酸酯于200毫升四氫呋喃中溶液。反應混合物于室溫攪拌18小時，用乙醚稀釋，用水和鹽水洗滌有機物層。將經(jīng)干燥的有機物溶液濃縮，用閃速色譜純化，得1-苯基辛-1，7-二炔。將43毫摩爾此化合物、35.8毫摩爾2-溴苯甲醛、0.5毫摩爾碘化亞銅、0.7毫摩爾雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)在100毫升三乙胺中混合物于油浴中加熱(95℃)，反應1小時。反應混合物冷卻至0℃，過濾，濃縮濾液。剩余物溶于乙醚，用10%HCl、水、鹽水洗滌。將有機物層干燥，濃縮，用閃速色譜純化剩余物，得2-(8-苯基-1，7-辛二炔基)苯甲醛。將24.1毫摩爾此化合物于100毫升乙酸乙酯中溶液與1克10%鈀炭于室溫加氫(氫壓力40磅/平方英寸)，反應15分鐘。過濾除去催化劑，將濾液濃縮，得2-(8-苯辛基)苯甲醛。
(c)2-〔2-(8-苯辛基)苯基〕-2-羥基乙酸甲酯將10毫摩爾實例7(a)或7(b)化合物溶于10毫升二氯甲烷，于0℃氬氣氛中攪拌。加入1.1毫摩爾碘化鋅，然后滴加1.47毫升，11毫摩爾三甲基甲硅烷基氰化物于20毫升二氯甲烷中溶液。于0℃反應1小時后，除去冰浴，將混合物于室溫攪拌1小時。脫除溶劑，于冰浴溫度加入60毫升甲醇。攪拌中鼓泡通入過量HCl。除去冰浴，于室溫將混合物攪拌18小時。加入10毫升水，將混合物攪拌2小時。蒸發(fā)除去溶劑，用乙酸乙酯萃取剩余物，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。用200克硅膠閃速色譜純化此粗制產(chǎn)物，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，得透明無色液體標題產(chǎn)物。
(d)2-氯-2-〔2-(8-苯辛基)苯基〕乙酸甲酯將6.8毫摩爾實例7(c)化合物于氬氣氛及冰浴中攪拌，一次加入15毫升亞硫酰二氯。除掉冰浴，將反應混合物攪拌18小時。脫除溶劑，用100克硅膠閃速色譜純化剩余物，用含20%二氯甲烷的四氯化碳洗脫，得透明無色液體標題化合物。
(e)2-(2-甲氧羰基乙硫基)-2-〔2-(8-苯辛基)苯基〕乙酸甲酯將5.4毫摩爾實例7(d)化合物，5.9毫摩爾三乙胺溶于30毫升二氯甲烷中，于室溫氬氣氛中攪拌5天。脫除溶劑，用100克硅膠閃速色譜純化剩余物，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得透明無色液體標題產(chǎn)物。
1H NMR(90 MHZ，CCl4)w1.2-1.9(m，12H)，2.4-2.9(m，8H)，3.6(s，3H)，3.7(s，3H)，4.8(2，1H)，7-7.3(m，8H)，7.4-7.6(m，1H).
實例82-(2-羧酰氨基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯之制備(a)3-巰基丙酰胺向0.04摩爾3，3′-二硫代二丙酸在250毫升氯仿中溶液加入21毫升亞硫酰二氯及4滴二甲基甲酰胺。將混合物加熱回流1小時，室溫靜置18小時。真空濃縮反應混合物，用甲苯共沸蒸餾。剩余油狀物(酰氯)溶于少量乙醚中，滴加25毫升冷的濃氫氧化銨，并攪拌。繼續(xù)攪拌15分鐘，混合物過濾，用大量冷水洗滌。得白色固體物，烘箱中干燥，得3，3′-二硫代丙酰胺，熔點178-180℃。向28.8毫摩爾此種酰胺于200毫升丙酮中溶液加入63.5毫摩爾三正丁基膦，隨后加入200毫升水?；旌衔镉谑覝財嚢?8小時。真空濃縮反應混合物，用過量甲苯共沸蒸餾，用乙醚處理剩余油狀物。過濾分出固體物，再溶解于二氯甲烷中，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得固體標題產(chǎn)物，熔點100-101℃。
(b)2-(2-羧酰氨基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯向1毫摩爾實例1(e)化合物，1.33毫摩爾實例8(a)化合物于10毫升二氯甲烷中溶液加入1.5毫摩爾三乙胺，于室溫攪拌此混合物48小時。反應混合物用水、5%碳酸鉀溶液、水洗滌，干燥并濃縮。冷卻后，剩余油狀物固化，用乙醚研制，得標題產(chǎn)物，熔點119-120℃。
實例93-(2-羧基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸叔丁酯之制備(a)3-(2-十二烷基苯基)丙烯酸叔丁酯將32毫摩爾實例1(c)化合物溶于50毫升甲苯，于氬氣氛中用冰浴冷卻至0℃，同時攪拌。一次加入32毫摩爾三苯基亞膦基乙酸叔丁酯。將混合物加熱至110℃，歷時24小時。蒸除甲苯，用閃速色譜純化剩余物，用含6%乙酸乙酯的己烷洗脫，得標題產(chǎn)物。
(b)3-(2-羧基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸叔丁酯在氬氣氛中將155.5毫摩爾鈉慢慢加入200毫升甲醇中。用冰浴將混合物冷卻至0℃，滴加78毫摩爾3-巰基丙酸。將混合物攪拌30分鐘，滴加7.8毫摩爾實例9(a)化合物。反應混合物攪拌24小時，蒸除溶劑。剩余物溶于冰水，用10%磷酸酸化至pH＝6.5。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機物相，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。閃速色譜純化剩余物，用含1.0%甲醇及1.0%甲酸的二氯甲烷洗脫。得油狀標題產(chǎn)物。
1H NMR w7.4(m)，7.1(d)，4.6(t);2.7(m)，1.4(s).
實例103-氮雜-4-氧代-7-硫雜-8-(2-十二烷基苯基)癸二酸二叔丁酯之制備將1.3毫摩爾實例9(b)化合物與4毫升二氯甲烷的混合物于氬氣氛中用冰浴冷卻至0℃。向此混合物中加入1.3毫摩爾甘氨酸叔丁酯在4毫升二氯甲烷中混合物及1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺。除去冰浴，將反應混合物攪拌24小時。將反應混合物過濾，濃縮。用硅膠閃速色譜純化剩余物，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，得標題產(chǎn)物。
1H NMR w7.3(m)，7.1(d)，6.2(m)，4.6(t)，3.8(d)，2.7(m)，1.5(s)，1.3(d).
實例112-甲基-3-(2-羧基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸甲酯之制備(a)2-甲基-3-羥基-3-(2-十二烷基苯基)丙酸甲酯向15毫摩爾鋅粉，5毫摩爾溴化銅(I)在10毫升四氫呋喃中的懸浮液中于25℃加入10毫摩爾二乙基氯化鋁。將混合物攪拌5分鐘，在冰-甲醇浴中冷卻至0℃。將10毫摩爾實例1(c)化合物和10毫摩爾d，1-2-溴丙酸甲酯于10毫升四氫呋喃中溶液滴加到上述冷懸浮液中。將混合物于25℃攪拌3小時。過濾所應混合物，用水洗滌濾液，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得標題產(chǎn)物。
(b)2-甲基-3-(2-羧基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸甲酯向15毫升三氟乙酸和2.4毫升3-巰基丙酸的溶液中，加入實例11(a)化合物。反應混合物攪拌3小時，蒸發(fā)。用硅膠閃速色譜純化剩余物，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，得標題產(chǎn)物的赤型和蘇型異構體的混合物。
1H NMR(CDCl3)w0.9(t，J＝6.5Hz，3H)，1.35(m，23H)，2.5(m，6H)，3.0(t，J＝6.5，1H)，3.5(s，3H)，4.5(d，J＝6.5，1H)，7.2(m，3H)，7.5(m，1H)，10(bs，1H).1H NMR(CDCl3)w0.9(t，J＝6Hz，3H)，1.3(m，23H)，2.5(m，6H)，3.0(dd，J＝6Hz，11Hg，1H)，3.75(s，3H)，4.3(d，J＝11Hz，1H)，7.2(m，4H)，9.2(bs，1H).
實例123-(2-羧基乙硫基)-3-〔2-(8-苯辛基)-5-三氟甲基苯基〕丙酸叔丁酯之制備(a)向20.16毫摩爾2-溴-5-三氟甲基芐腈在50毫升二氯甲烷的溶液中，于室溫氬氣氛中滴加25毫摩爾于25毫升已烷中的二異丁基氫化鋁，攪拌該混合物30分鐘。用50毫升乙醚稀釋反應混合物，在冰中冷卻，小心加入50毫升3N HCl淬止反應。除去冰浴，將反應混合物劇烈攪拌15分鐘。用50毫升鹽水洗滌有機物層，用硫酸鎂-炭處理，蒸發(fā)。蒸餾純化所得油狀物，得2-溴-5-三氟甲基苯甲醛，沸點在0.05毫米Hg，50-55℃。將16.24毫摩爾此化合物，按實例7(c)所制19.54毫摩爾1-苯基辛-1，7-二炔，0.19毫摩爾碘化亞銅，0.34毫摩爾雙(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)在50毫升三乙胺中的混合物于氬氣氛中回流30分鐘。將反應混合物冷卻，過濾。蒸發(fā)濾液，用100毫升乙醚溶解，用50毫升3N HCl和NaCl洗滌，用硫酸鎂-炭處理。過濾，蒸發(fā)，余下油狀物，用閃速色譜純化，用含5%乙酸乙酯的己烷洗脫，得油狀2-(8-苯基辛二炔-1，7-基)-5-三氟甲基苯甲醛。將13.26毫摩爾此化合物在100毫升乙酸乙酯中溶液用炭處理30分鐘，過濾。將此溶液與502毫克10%鈀炭于50磅/平方英寸氫壓力下振蕩約90分鐘。反應混合物薄層色譜測定，表明50%的醛還原為醇。濾去鈀催化劑，加入20克二氧化錳將醇再氧化。于室溫氬氣氛中攪拌此混合物18小時。過濾，蒸發(fā)，得油狀物，閃速色譜純化，含2%乙醚的己烷洗脫，得油狀標題化合物。
(b)3-〔2-(8-苯辛基)-5-三氟甲基苯基〕-3-羥基丙酸叔丁酯甲酯中混合物攪拌下于25℃滴加至8.8毫摩爾金屬鋅。5分鐘后，將6.76毫摩爾溴乙酸叔丁酯一次加入，將混合物攪拌24小時。再加入2毫升溴乙酸叔丁酯，將混合物于室溫攪拌36小時。用乙醚稀釋反應混合物，冷卻至0℃，攪拌下滴加冰冷的氫氧化銨/水/甘油，用水和鹽水洗滌有機物層，用硫酸鎂干燥，濃縮。剩余物用硅膠閃速色譜純化，用含5%乙酸乙酯的乙烷洗脫，得無色透明油狀標題產(chǎn)物。
(c)3-〔2-(8-苯辛基)-5-三氟甲基苯基〕-3-甲磺酰氧丙酸叔丁酯2.0毫摩爾實例12(b)化合物于氬氣氛中溶于10毫升二氯甲烷，冷卻至-10℃。加入6.6毫摩爾三乙胺，再滴加2.2毫摩爾甲磺酰氯在3毫升二氯甲烷中溶液。冷卻條件下攪拌該混合物30分鐘，傾入冰/水/二氯甲烷中。將分出的有機物層用冷的氯化銨溶液，水和鹽水洗滌，干燥，濃縮，得油狀標題產(chǎn)物。
(d)3-〔2-(8-苯辛基)-5-三氟甲基苯基〕丙酸叔丁酯將1.97毫摩爾實例12(c)化合物于氬氣氛中溶于10毫升二氯甲烷，將溶液冷卻至0℃。滴加6.3毫摩爾三乙胺在5毫升二氯甲烷中溶液，混合物升溫至室溫，歷18小時，傾入冰/水/二氯甲烷中。將分出的有機物相用冷的氯化銨溶液、水和鹽水洗滌，干燥，濃縮，得油狀標題產(chǎn)物。
另一方式，將實例12(a)化合物與三苯亞膦基乙酸叔丁酯反應，得實例12(d)化合物。
(e)3-(2-羧基乙硫基)-〔2-(8-苯辛基)-5-三氟甲基苯基〕丙酸叔丁酯按實例9(b)的步驟，將1.86毫摩爾實例12(d)化合物轉化為標題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)90 MHz，w1.2-1.85(m，21H)，2.45-2.9(m，10H)，4.5-4.75(t，1H)，7.1-7.7(m，8H)，9.75-10.15(broads，1H).
實例134-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-5-(四唑-5-基)戊酸甲酯之制備(a)2-十二烷基苯甲酸將14.1毫升，0.1摩爾二異丙胺在200毫升四氫呋喃中溶液于0℃用0.1摩爾(41.2毫升，2，34M溶液)正丁基鋰處理，攪拌5分鐘，得到含0.1摩爾二異丙氨化鋰的溶液。向此溶液加入6.8克，0.05摩爾鄰甲苯甲酸于50毫升四氫呋喃中溶液。除去冰浴，將此深紅色溶液攪拌30分鐘。將此溶液于-20℃慢速滴入11.8克0.05摩爾十一烷基溴于50毫升四氫呋喃中溶液中。加畢后，移去冷卻浴，將溶液攪拌30分鐘。加入少量水，減壓除掉大部分四氫呋喃。剩余物傾入水中，用3NHCl酸化，用乙醚萃取。將醚層干燥，蒸發(fā)，剩余物從乙腈中重結晶，再從己烷中重結晶，得標題產(chǎn)物。
(b)2-十二烷基芐醇將19.0克66毫摩爾實例13(a)化合物于200毫升乙醚中溶液于0℃慢速加入到攪拌的2.5克，66毫摩爾氫化鋰鋁于500毫升乙醚的懸浮液中。移去冰浴，再攪拌2小時。小心加入水2.5毫升，再加3.74毫升10%NaOH溶液，再加6.25毫升水。過濾固體物，蒸發(fā)濾液，粗制剩余物從乙腈中重結晶，得標題產(chǎn)物。
(c)2-十二烷基芐氰將11.7克，42毫摩爾實例13(b)化合物在300毫升二氯甲烷和5.1毫升63毫摩爾吡啶中的溶液于0℃用7.5克63毫摩爾亞硫酰二氯慢速處理。移去冰浴，再攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑，剩余物溶于乙醚。用水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得粗制2-十二烷基芐基氯。將之溶于20毫升二甲基甲酰胺并于0℃加入4.13克63毫摩爾氰化鉀于50毫升二甲基甲酰胺的懸浮液中。移去冰浴，繼續(xù)于23℃攪拌18小時，再于95℃攪拌30分鐘。將之傾入冰中并用乙醚萃取。萃取物用水洗滌，干燥并蒸發(fā)。剩余物從甲醇中重結晶，得標題化合物。
(d)5-(2-十二烷基芐基)四唑將4.0克14毫摩爾實例13(c)化合物，5.48克84毫摩爾疊氮化鈉和4.5克83毫摩爾氯化銨于50毫升二甲基甲酰胺中的混合物于氬氣氛中加熱至135℃，歷時30小時?；旌衔锢鋮s、傾入100毫升水中，用濃HCl酸化，用乙醚完全萃取出來。用水洗滌萃取物數(shù)次，干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物從乙腈中重結晶，得標題產(chǎn)物。
(e)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-5-(四唑-5-基)戊酸甲酯將0.85毫升6.1毫摩爾二異丙胺于10毫升四氫呋喃中溶液于0℃用6.1毫摩爾正丁基鋰處理。5分鐘后，加入1.0克3.05毫摩爾實例13(d)化合物于5毫升四氫呋喃中溶液。將此深黃色溶液攪拌30分鐘，冷卻至-78℃，加入0.84克3.05毫摩爾2-甲氧羰基乙基-對甲苯硫代磺酸酯于5毫升四氫呋喃中溶液。溶液升溫至23℃，攪拌30分鐘，傾入100毫升水中?；旌衔镉?NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取。用水和1NHCl洗滌萃取物，干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，用7∶3己烷/乙酸乙酯萃取，得標題產(chǎn)物。
上述所用的2-甲氧羰基-對甲苯硫代磺酸酯的制備是將6.66克，28毫摩爾二-2-甲氧羰基乙基二硫化物于200毫升丙酮中溶液與4.76克28毫摩爾硝酸銀于60毫升溫水中溶液反應而得。攪拌1小時后，過濾反應混合物。濃縮濾液，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得所需硫代磺酸酯。
1H NMR(CDCl3)w7.03-7.37(m，4H)，5.77(s，1H)，3.77(s，3H)，2.47-3.00(m，6H)，1.07-1.83(m，20H)，0.87(t，3H)。
實例144-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-2-羧酰氨基戊酸甲酯之制備(a)2-(2-十二烷基苯基)乙酸將5.4克19毫摩爾實例13(c)化合物、4.00.1摩爾NaOH于20毫升水和60毫升乙醇中的溶液回流8小時。加入100毫升水，過濾混合物。濾液用3NHCl酸化，所得固體物用乙酸乙酯萃取。萃取物干燥、蒸發(fā)，得標題產(chǎn)物。
(b)2-(2-甲氧羰基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸將4.6毫升33毫摩爾二異丙胺于40毫升四氫呋喃中溶液于-20℃用36毫摩爾正丁基鋰處理。5分鐘后，升溫至0℃，加入5.0克16.4毫摩爾實例14(a)化合物于10毫升四氫呋喃及5毫升六甲基磷酰胺中的溶液。攪拌1小時后，將此溶液慢速加入到-78℃的5.98克16.4毫摩爾2-甲氧羰基乙基-對甲苯硫代磺酸酯于30毫升四氫呋喃中的溶液中。30分鐘后，向此冷的反應混合物加入200毫升水。升溫至23℃，用3NHCl酸化，用乙酸乙酯萃取。用水及1NHCl洗滌萃取液，干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜純化剩余物，用己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝80∶19.5∶0.5洗脫，得油狀標題產(chǎn)物。
(c)2-(2-甲氧羰基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酰氯將500毫克1.18毫摩爾實例14(b)化合物于15毫升二氯甲烷中溶液于室溫氬氣氛中攪拌。加入0.115毫升，1.3毫摩爾草酰氯，再加入0.01毫升0.12毫摩爾吡啶。反應混合物于室溫攪拌30分鐘，脫除溶劑，得標題產(chǎn)物。
(d)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-5-羧酰氨基戊酸甲酯向330毫克0.75毫摩爾實例14(c)化合物，于氬氣氛及冰浴中攪拌加入濃氫氧化銨2毫升，混合物攪拌15分鐘。用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)得標題產(chǎn)物。
1H NMR(90 MHZ，CCl4)w 0.9(t，3H)，1.1-1.8(m，20H)，2.5-3(m，6H)，3.6(s，3H)，4.65(s，1H)，6.6-7.7(m，6H).
實例152-(2-十二烷基苯基)-5-磺基-3-硫雜戊酸甲酯之制備向0.75克2.13毫摩爾實例1(e)化合物于5毫升二氯甲烷中溶液于氬氣氣氛中加入0.41毫升2.98毫摩爾三乙胺，再加入0.49克2.98毫摩爾硫代乙磺酸鈉。加入7毫升二甲基甲酰胺，于室溫攪拌72小時。混合物傾入冰冷的3NHCl/乙酸乙酯中。分出有機物相，用水洗滌至pH為中性，用NaCl溶液洗滌，干燥，濃縮，得標題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)90 mHz，w0.75-1.0(m，3H)，1.15-1.45(m，20H)，2.5-2.85(m，2H)，3.0-3.3(m，4H)，3.65(s，3H)，4.95(s，1H)，7.05-7.25(m，3H)，7.35-7.55(m，1H).
實例165-甲氧羰基-5-(2-十二烷基苯基)-3-羧基-4-硫雜戊酸之制備將0.99克2.8毫摩爾實例1(e)化合物溶于10毫升二甲基甲酰胺，加入2.2毫升15.8毫摩爾三乙胺，再加入0.59克3.94毫摩爾2-硫代丁二酸。約10分鐘后，再加入1毫升三乙胺和10毫升二甲基甲酰胺，繼續(xù)于氬氣氛中于室溫攪拌12小時。將混合物傾入冰冷的10%HCl/乙酸乙酯，分層。用水和飽和NaCl水溶液洗滌有機物相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得標題產(chǎn)物(為兩種立體異構物混合物)。
1H NMR(CDCl3)90MHz，w0.8-1.0(m，3H)，1.2-1.5(m，20H)，2.6-3.05(m，5H)，3.75(s，3H)，5.3(s，1H)，7.1-7.3(m，4H)，9.8-10.0(broad s，2H).
實例172-(2-磺酰氨基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯之制備(a)2-(2-氯磺酰乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯將1克2.18毫摩爾實例15(a)化合物溶于5毫升二甲基甲酰胺，滴加0.19毫升2.62毫摩爾亞硫酰二氯于1毫升二甲基甲酰胺中溶液?；旌衔锉３?℃1小時，冷卻至-15℃18小時。將反應混合物升溫至0℃，再加入0.1毫升亞硫酰二氯，再于0℃攪拌1小時。混合物傾入冰水/乙酸乙酯中，用水和NaCl溶液洗滌有機物相，然后干燥，濃縮。剩余物用硅膠柱閃速色譜純化，用含1-2%乙酸乙酯、0.5%甲酸的己烷洗脫，得油狀標題產(chǎn)物。
(b)2-(2-磺酰氨基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯將0.29克0.609毫摩爾實例17(a)化合物于冰/甲醇中冷卻，向其中加入冰冷的3毫升氫氧化銨。混合物攪拌1分鐘，用乙酸乙酯稀釋，再加入水。用水和NaCl溶液洗滌有機物層，用硫酸鎂干燥，濃縮，得油狀物。用硅膠閃速色譜純化，用含25%乙酸乙酯、0.5%甲酸的己烷洗脫，得油狀標題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)90 MHz，w0.75-1.0(m，3H)，1.2-1.5(m，20H)，2.6-2.85(t，2H)，2.9-3.15(m，2H)，3.2-3.45(m，2H)，3.75(s，3H)，4.95(s，1H)，5.0-5.1(broad s，2H)，7.15-7.25(m，3H)，7.4-7.6(m，1H).
實例184-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-6-(四唑-5-基)己酸甲酯之制備(a)2-(四唑-5-基)-2-(2-十二烷基苯甲酰)乙酸乙酯將4.6毫升28毫摩爾異丙基環(huán)己胺于25毫升四氫呋喃中溶液于-20℃用正丁基鋰于己烷中2.12M溶液(13.2毫升，28毫摩爾)處理。攪拌30分鐘后，將溶液冷卻至-78℃，并加入2.17克14毫摩爾2-(四唑-5-基)乙酸乙酯于5毫升四氫呋喃及5毫升六甲基磷酰胺中的溶液。升溫至-20℃，攪拌1小時。
用2-十二烷基苯甲酸(4.06克14毫摩爾)與過量的亞硫酰二氯于二氯甲烷中溶液于23℃反應1小時，得2-十二烷基苯甲酰氯。蒸發(fā)溶劑，該酰氯即可使用，不必純化。將此酰氯于15毫升四氫呋喃中溶液加入到如上制備的冷的雙陰離子溶液中，隨后再加入6.6毫升2.12M正丁基鋰。溶液升溫至-20℃，攪拌1小時，傾入冷的1NHCl中。用乙醚萃取。用水洗滌萃取物，干燥，蒸發(fā)。粗制物從乙腈中重結晶。
(b)α-(四唑-5-基)-2-十二烷基乙酰苯將3.5克8.2毫摩爾實例18(a)化合物于12毫升乙酸及12毫升濃HCl中溶液回流4小時。冷卻，用50毫升水稀釋，過濾得固體物，用水洗滌。將固體物溶于氯仿，水洗滌，干燥，蒸發(fā)得標題產(chǎn)物。
(c)α-(5-四唑基甲基)-2-十二烷基芐醇將2.24克6.3毫摩爾于20毫升乙醇中溶液用過量氫硼化鈉處理，于23℃攪拌4小時。反應混合物傾入水中，酸化，用乙醚及乙酸乙酯混合物萃取。用水洗滌萃取液，干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜純化剩余物。洗脫時用氯仿洗去雜質，然后用乙酸乙酯∶氯仿＝4∶6洗脫，得標題產(chǎn)物。
(d)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-6-(四唑-5-基)己酸甲酯將0.3克0.84毫摩爾實例18(c)化合物于5毫升三氟乙酸及0.5毫升巰基丙酸甲酯中溶液加熱至70℃20分鐘，然后完全蒸發(fā)。用硅膠色譜純化剩余物，先用氯仿洗脫除雜質，再用1∶1乙酸乙酯∶氯仿洗脫，得標題產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)w7.00-7.43(m，4H)，4.52(t，1H)，3.63(s，3H)，3.52(d，2H)，2.32-2.82(m，6H)，1.05-1.65(m，20H)，0.80(t，3H).
實例192-(2-氰基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯之制備向704毫克2毫摩爾實例1(e)化合物、232毫克2.66毫摩爾3-頸基丙腈于5毫升二氯甲烷中的溶液，加入3毫摩爾三乙胺，于室溫攪拌48小時。用水、5%碳酸鉀溶液、水洗滌反應混合物，過濾，濃縮，得油狀標題產(chǎn)物。
實例202-羥基-3-〔(2-異丙氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基苯基)〕丙酸之制備。
(a)3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕-2，3-環(huán)氧丙酸甲酯將2.94克10毫摩爾實例7(a)化合物溶于25毫升乙醚，并于0℃氬氣氛中攪拌。加入1.32毫升15毫摩爾氯乙酸甲酯，隨后加入810毫克15毫摩爾甲醇鈉。于冰浴中攪拌2.5小時，加入少量水，分離乙醚層，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)。用80克硅膠閃速色譜純化剩余物，用含5-30%乙酸乙酯的己烷洗脫，得標題產(chǎn)物。
(b)3-(2-甲氧羰基乙硫基)-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕-2-羥基丙酸甲酯將1.2克3.28毫摩爾實例20(a)化合物溶于20毫升含2%三乙胺的甲醇，于室溫氬氣氛中攪拌。將0.623毫升5.45毫摩爾3-巰基丙酸甲酯和1.45毫升9.84毫摩爾三乙胺溶于15毫升甲醇，并滴加入上述混合物中。攪拌18小時，脫除溶劑，得目的產(chǎn)物及其區(qū)域異構物2-(2-甲氧羰基乙硫基)-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕-3-羥基丙酸甲酯。此混合物用100克中性氧化鋁再度色譜純化，分出目的產(chǎn)物。
(c)赤式-3-(2-羧基乙硫基)-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕-2-羥基丙酸將320毫克0.66毫摩爾實例20(b)的目的產(chǎn)物溶于20毫升甲醇，于冰浴溫度于氬氣氛中攪拌。滴加1NNaOH溶液(2.5毫升2.5毫摩爾)，移去冰浴，混合物于室溫攪拌2.5小時，冷卻18小時。于室溫再攪拌1小時，脫除甲醇，用水稀釋剩余物，用稀HCl調節(jié)pH＝3.5。用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)，得粗產(chǎn)物。用20克硅膠閃速色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷∶氯仿＝30∶70∶0.5洗脫，得該游離酸產(chǎn)物。
于氬氣氛中，將230毫克0.5毫摩爾此酸用276毫克2.0毫摩爾碳酸鉀于5毫升水中的溶液處理，同時于冰浴中攪拌。混合物于0℃攪拌10分鐘，然后在C柱中脫鹽，用約6柱體積的水除去鹽和過量碳酸鉀。然后用1∶1＝乙腈∶水洗脫，蒸發(fā)溶劑，將含水剩余物凍干，得該二鉀鹽水合物。
元素分析按C26H35O5S 2KH2O，計算值C，56.49;H，6.20;S，5.80。實測值C，56.12;H，6.47;S，5.51。
(d)2-羥基-3-〔(2-異丙氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基苯基)〕丙酸將1克2-羥基-3-〔(2-羧乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸于10毫升異丙醇中溶液用氣態(tài)HCl處理5分鐘。將所得溶液再攪拌5分鐘;用旋轉蒸發(fā)器脫除溶劑;將剩余物溶于二氯甲烷。用水和飽和NaCl水溶液洗滌該溶液，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。用硅膠色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯∶甲酸＝65∶35∶0.5洗脫，得標題化合物。
元素分析按C29H40O5S，計算值C，69.87;H，8.08;S，6.40。實測值C，68.76;H，7.79;S，6.42。
250 MHz NMR(CDCl3)w 1.22(6H，d)1.28-1.68(12H，m)2.50-2.90(8H，m)4.62(1H，d)4.72(1H，d)5.06(1H，septet)7.10-7.62(9H，m).
實例212-羥基-3-〔(2-環(huán)戊氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸之制備按上述實例20的步驟，不同之處是用同體積環(huán)戊醇替代異丙醇，得標題化合物。
元素分析按C31H42O5S，計算值C，70.69;H，8.04;S，6.09;實測值C，70.71;H，7.67;S，6.17。
250 MHz NMR(CDCl3)w 1.28-1.90(20H，m)2.49-2.91(8H，m)4.62(1H，d)4.70(1H，d)5.20(1H，m)7.10-7.63(9H，m).
實例222-羥基-3-〔(2-乙氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸之制備按實例20(d)步驟，不同之處是用同體積乙醇替代丙醇，得標題化合物。
元素分析按C28H38O5S·0.25H2O，計算值C，68.47;H，7.90實測值C，68.37;H，7.78。
實例232-羥基-3-〔(2-甲氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸之制備于惰性氣氛中，將0.8毫升7.2毫摩爾3-巰基丙酸甲酯于3毫升四氫呋喃中溶液于-10℃滴加到正丁基鋰(3.2毫升，于己烷中2.5M)于10毫升四氫呋喃中的溶液中。在另一燒瓶中，于惰性氣氛中，將1克2.84毫摩爾2，3-環(huán)氧基-3-2〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸懸浮于4毫升四氫呋喃中，于-10℃攪拌，同時滴加2.2毫升7.15毫摩爾異丙醇鈦于6毫升四氫呋喃中溶液，并保持瓶內(nèi)溫度低于0℃。再將該溶液冷至-10℃，用注射器加入到上述硫醇鹽溶液中。將全體于0℃攪拌1小時。用水稀釋反應混合物，用10%硫酸處理，用乙酸乙酯萃取3次。將乙酸乙酯相合并，用水及飽和NaCl水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。用硅膠色譜純化剩余物，用己烷∶乙酸乙酯∶甲酸＝65∶35∶0.5洗脫，得標題化合物。
元素分析按C27H36O5S·0.5H2O，計算值C，67.33;H，7.74;實測值C，67.33;H，7.46。
250 MHz NMR(CDCl3)w 1.28-1.68(12H，m)2.50-2.92(8H，m)3.70(3H，s)4.62(1H，d)4.68(1H，d)7.10-7.60(9H，m).
實例24(S)-羥基-3(R)-〔(2-異丙氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸之制備應用實例20的步驟，不同之處是用1克2-羥基-3-〔(2-羧乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸的2(S)，3(R)對映體替代該外消旋物，得標題化合物。
〔α〕D-28.38°(c1.05CHCl3)250 MNz NMR(CDCl3)w1.27(6H，d)1.34-1.60(12H，m)2.50-2.92(8H，m)4.64(1H，d)4.72(1H，d)5.03(1H，septet)7.10-7.61(9H，m).Mass Spectrum(DCl，NH3)518(M++NH4)
實例252(S)-羥基-3(R)-〔(2-乙氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸之制備用1克2-羥基-3-〔(2-羧乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸的2(S)，3(R)對映體替代實例22的外消旋物，得標題化合物。
〔α〕D-30.9°(c1.26，CHCl3)。
元素分析按C28H38O5S，計算值C，69.10;H，7.87;S，6.59;實測值C，68.72;H，7.54;S，6.70。
250 MHz NMR(CDCl3)w 1.24(3H，t)1.32-1.70(12H，m)2.50-2.90(8H，m)4.14(2H，q)4.61(1H，d)4.71(1H，d)7.10-7.60(9H，m).
實例263(S)-〔(2-甲氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸甲酯之制備將0.8克3(S)-〔(2-羧乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸于10毫升甲醇中溶液用氣態(tài)HCl處理2-3分鐘。將溶液于室溫攪拌1.5小時;用旋轉蒸發(fā)器除掉溶劑;剩余物溶于二氯甲烷，用水和飽和NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。將所得油狀物于室溫2毫米真空干燥過夜，得標題化合物。
〔α〕D24.3°(c1.0，CHCl3)。
元素分析，按C28H38O4S，計算值C，71.61;H，7.94;S，6.83;實測值C，71.41;H，7.77;S，7.14。
250 MHz NMR(CDCl3)w 1.24-1.68(12H，m)2.48(2H，t)2.58-2.74(6H，m)2.91(2H，dd)3.62(3H，s)3.66(3H，s)4.62(1H，t)7.12-7.40(9H，m).
實例273-〔(2-甲氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸之制備(a)3-羥基-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸叔丁酯將4.8毫升0.03摩爾二異丙胺于四氫呋喃/己烷(100毫升，1/1)中溶液冷卻至-60℃，加入正丁基鋰(2.5M己烷中溶液，13.6毫升，0.03摩爾)。攪拌10分鐘，加入4.6毫升0.03摩爾乙酸叔丁酯。混合物再攪拌10分鐘，然后滴加10克0.03摩爾2-(8-苯辛基)苯甲醛于25毫升四氫呋喃中溶液。將全體于-50℃攪拌30分鐘，再于-20℃攪拌30分鐘。反應混合物傾入含水酸中，用乙醚萃取2次。含并萃取物，用5%碳酸氫鈉水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。用硅膠色譜純化，用95∶5己烷∶乙酸乙酯洗脫，得油狀標題產(chǎn)物。
90 MHz NMR(CDCl3)w1.29-1.52(12H，m)，2.52-2.78(6H，m)5.39(1H，dd)7.10-7.60(9H，m).
(b)3-〔(2-甲氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸將4.0克，9.7毫摩爾3-羥基-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸叔丁酯于40毫升二氯甲烷中溶液于-10℃惰性氣氛中攪拌。一次加入6.2毫升56毫摩爾3-巰基丙酸甲酯，然后滴加80毫升三氟乙酸。反應混合物于0℃攪拌5小時。用旋轉蒸發(fā)器除掉過量三氟乙酸。剩余物溶于二氯甲烷，用水洗滌2次，用飽和NaCl水溶液洗滌一次，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。用硅膠色譜純化，用己烷-乙酸乙酯-甲酸(85∶15∶0.5)洗脫，得標題化合物。
元素分析，按C27H36O4S計算值C，71.17;H，7.74;實測值C，70.46;H，7.72。
250 MHz NMR(CDCl3)w 1.28-1.68(12H，m)2.48(2H，t)2.56-2.72(6H，m)2.93(2H，d)3.66(3H，s)4.60(1H，t)7.18-7.39(9H，m).
實例282-羥基-3-〔(二乙基氨基羰基)甲氧基(2-羰基乙硫基)〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸之制備(a)2-羥基-3-〔(2-羧基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸二苯甲基酯將實例20(c)所制備的2-羥基-3-〔(2-羧乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸(2.3克5毫摩爾)于25毫升甲苯中的溶液于油浴中加熱至45℃并于氬氣氛中攪拌，用20分鐘滴加1.02克5.26毫摩爾二苯基重氮甲烷于25毫升甲苯中溶液。蒸脫溶劑，用硅膠閃速色譜純化剩余物，用含30%乙酸乙酯和1%甲酸的己烷洗脫，得標題產(chǎn)物。
(b)2-羥基-3-〔(二乙基氨基羰基)甲氧基(2-羰基乙硫基)〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸二苯甲基酯將1.25克2毫摩爾實例28(a)化合物、373毫克2.5毫摩爾2-氯-N，N-二乙基乙酰胺、553毫克4毫摩爾碳酸鉀混合，并于氬氣氛中于6毫升二甲基甲酰胺中攪拌24小時。蒸除溶劑，用硅膠閃速色譜純化剩余物，用含30-50%乙酸乙酯的己烷洗脫，得標題產(chǎn)物。
(c)2-羥基-3-〔(二乙基氨基羰基)甲氧基(2-羰基乙硫基)〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸將600毫克0.8毫摩爾實例28(b)化合物溶于5毫升二氯甲烷，于0℃氬氣氛中攪拌。加入0.15毫升苯甲醚，再加入5毫升三氟乙酸。攪拌10分鐘，蒸除溶劑，用硅膠閃速色譜純化剩余物，含含50%乙酸乙酯、1%甲酸的己烷洗脫，得標題化合物。
元素分析，按C32H45O6SN計算值C，66.04;H，8.05;N，2.22;實測值C，65.68;H，7.67;N，2.64。
1H NMR(250 MHZ，CDCl3)w1.2-1.7(m，18 H)，2.5-3.0(m，9H)，3.3(q，2H)，3.4(q，2H)，4.5-4.9(m，4H)，7.1-7.3(m，8H)，7.5-7.6(m，1H).
實例293-〔2-(2-二甲基氨基乙氧羰基乙基)硫〕-2-羥基-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸之制備(a)3-〔2-(2-二甲基氨基乙氧羰基乙基)硫〕-2-羥基-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸二苯甲基酯將0.5克0.8毫摩爾實例28(a)化合物溶于15毫升無水四氫呋喃，加入0.88毫升8毫摩爾4-甲基嗎啉。溶液冷卻至-15℃，加入1.04毫升8毫摩爾氯甲酸異丁酯。攪拌1分鐘后，加入0.8毫升8毫摩爾2-二甲基氨基乙醇。再攪拌5分鐘后，移去冷卻浴，于室溫攪拌16小時。過濾，用四氫呋喃洗滌固體物。合并濾液，蒸發(fā)，用硅膠色譜純化剩余物，用含5%甲醇的二氯甲烷洗脫，得標題產(chǎn)物。
(b)3-〔2-(2-二甲基氨基乙氧羰基乙基)硫〕-2-羥基-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸將實例29(a)化合物于0℃氬氣氛中溶于5毫升二氯甲烷。加入0.15毫升苯甲醚，再加入5毫升三氟乙酸。再攪拌10分鐘后，將溶液蒸發(fā)，剩余物溶于二氯甲烷，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥有機物相，過濾，蒸發(fā)。用硅膠薄層色譜純化剩余物，用含15%甲醇及0.5%甲酸的二氯甲烷展開，得標題化合物。
1H NMR(250 MHZ，CDCl3)w1.2-1.7(m，12H)，2.5-3.4(m，16H)，4.1-4.5(m，2H)，7.1-7.5(m，9H).
實例30作為本發(fā)明組合物的一個具體實施方案，將一種前體，例如實例20、21、22、23化合物溶于25毫摩爾濃度碳酸鈉溶液，達到0.4%濃度，用一個空氣操作的噴霧器噴成霧，空氣流量調節(jié)到噴出所需的藥物重量。
實例31作為本發(fā)明組合物的另一具體實施方案，將實例25或28的化合物與一種氣霧劑(98.9%)及一種表面活性劑(1%)混合達到濃度為0.1%，并由一個粉劑吸入器械給藥，該器械調節(jié)到排出所需的藥物重量。
勘誤表
勘誤表
權利要求
1.一種制造式(Ⅰ)化合物或其適于藥用的鹽的方法
其中(a)R1是C8-C13烷基、C7-C12烷氧基、C7-C12烷硫基、C10-C121-炔基、10-+一碳炔氧基、11-+二碳炔基、苯基C4-C10烷基、苯基C3-C9烷氧基、苯硫基C3-C9烷基并且其中的苯基任選由溴、氯、三氟甲基、C1-C4烷氧基、甲硫基、三氟甲硫基所單取代、噻吩C4-C10烷基、呋喃C4-C10烷基、三氟甲基C7-C12烷基、環(huán)己基C4-C10烷基；R2是氫、溴、氯、甲基、三氟甲基、羥基、C1-C4烷氧基、硝基；(b)R1是氫并且R2是C8-C13烷基、C7-C12烷氧基、C7-C12烷硫基、C10-C121-炔基、10-十一碳炔氧基、11-十二碳炔基、苯基C4-C10烷基、苯基C3-C9烷氧基、苯硫基C3-C9烷基并且其中苯基任選由溴、氯、三氟甲基、C1-C4烷氧基、甲硫基、三氟甲硫基所單取代、呋喃C4-C10烷基、三氟甲基C7-C12烷基、環(huán)己基C4-C10烷基；q是0、1、2；Y是COR3，
四唑-5-基，其中的四唑-5-基是未取代或由A取代；A是R16(C)j-R18；R17R16和R17各自是氫或C1-C4烷基，j是0-6；R18是氫、C1-C4烷基、COR3、SO3H、SO2NH2、COCH2OH、CHOHCH2OH；R3是氨基、(CH2)nCO2CH2CONR16R17、OR14；R14是氫、C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷芳烷基、烷基取代的氨基、烷氨基、-OCH2CONR7R8、2，3-二氫化茚基、新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、甘氨酰氧甲基、苯基甘氨酰氧甲基、噻吩基甘氨酰氧甲基；R4是氫、甲基、C1-C4烷氧基、氟、羥基；m是0、1；R是
、CH(CO2H)CH2COR6、(CH2)CO2CH2CONR16R17、如下式的咪唑
n是0-6；R5是氫、氨基、NHCOCH2CH2CH(NH2)CO2H；R6是氨基、NH(CH2)nCO2H、SO3H、SO2NH2、CN、四唑-5-基關且未取代或如上述由A取代、OR15；R7是氫、C1-C4烷基、C3-C4鏈烯基；R8是氫、C1-C4烷基、羰基或羧酰氨基，或者當R7和R9為氫或C1-C4烷基時，為(CH2)mCOOR15；R9是氫、C1-C4烷基、(CH2)mCOOR15；R15是氫、C1-C6烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、烷芳烷基、烷基取代的氨基或烷氨基、-COH2CONR7R8、2，3-二氫化茚基、新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、甘氨酰氧甲基、苯基甘氨酰氧甲基、噻吩基甘氨酰氧甲基；條件是1)當n=0,R5是氫；2)R7、R8、R9不得全部是氫；3)當q=1或2，R1和R2中任一個不得是烷硫基或苯硫烷基；4)R3和R6不得兩個都是羥基；5)OR14和OR15不得同時是羥基；6)若R14是羥基并且m=0,R14是氫；所述方法包括以下步驟A.制備按式(Ⅰ)其中q=O的化合物用式SH-R其中R按上述定義的一種取代硫醇處理下列化合物中之任一種i)其中Y是-COR3,R3和R6不是-OH，將下式的2-氯乙酸酯化合物與所述硫醇反應
ii)其中Y是CH2COR3或CH2(CH3)COOR3，并且R3和R6不是-OH，由下式的3-羥基丙酸酯或4-羥基丁酸酯化合物與所述的硫醇反應
iii)其中Y是CH(OH)(CH2)mCOR3并且R3和R6不是-OH，由下式的環(huán)氧化物于一種惰性溶劑中在一種三烷基胺存在下與所述硫醇反應
其中m、R1、R2、R3按前述定義；iv)其中Y是CH2COR3或CH2COOH，并且R3和R6不是-0H，將下式化合物與堿金屬醇鹽與所述硫醇的混合物反應
其中R1、R2按前述定義，并可任選擇性地將R其上的OR6基水角，得其游離酸或酸的鹽v)其中的單酯基是在R基上，選擇性地將下式化合物的P基團水解
其中P是一個保護基，R1、R2按前述定義；vi)其中單酯基團是在Y基或R基上，在一種酸存在下用一種適宜的醇處理該二元酸化合物；或B.其中q=1或2，并且R1和R2不是烷硫基或苯硫硫烷基，將式Ⅰ的一種化合物氧化。
2.按權利要求1的方法，其中所制備的是下列式ⅡA化合物
其中R4是羥基，m＝0，R3是氨基或OH，R15不是氫。
3.按權利要求2的方法，其中所制備的是如下的化合物(1)2-羥基-3-〔(2-異丙氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸;(2)2-羥基-3-〔(2-環(huán)戊氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸;(3)2-羥基-3-〔(2-乙氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸;(4)2(S)-羥基-3(R)-〔(2-異丙氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸;(5)2-(S)-羥基-3(R)-〔(2-乙氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸;(6)2-羥基-3-〔(2-甲氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸;(7)2-羥基-3-〔(二乙基氨基羰基)甲氧基(2-羰基乙硫基)〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸或(8)3-〔2-(2-二甲基氨基乙氧羰基乙基)硫〕-2-羥基-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸;或其適用于藥用的鹽。
4.按權利要求1的方法，其中所制備的是式(Ⅲ)化合物
其中R4不是羥基;R14是氫;R15是前述定義中不是氫的各種。
5.按權利要求4的方法，其中所制備的是如下的化合物(1)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-5-(四唑-5-基)戊酸甲酯;(2)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-5-羧酰氨基戊酸甲酯;(3)4-硫雜-5-(2-十二烷基苯基)-6-(四唑-5-基)己酸甲酯;(4)3-〔(2-甲氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸;或其適用于作為藥物的鹽。
6.按權利要求1的方法，其中所制備的是式ⅣA化合物
其中R15是氫，R14是前述定義中不是氫的各種。
7.按權利要求6的方法，其中所述制備的是如下的化合物(1)2-(3-羥基丙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯;(2)2-(2-羧酰氨基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯;(3)2-(2-十二烷基苯基)-5-磺基-3-硫雜戊酸甲酯;(4)5-甲氧羰基-5-(2-十二烷基苯基)-3-羧基-4-硫雜戊酸;(5)2-(2-磺酰氨基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯;(6)2-(2-氰基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯。
8.按權利要求1的方法，其中所制備的是式ⅣB化合物
其中當m＝0，R4不是羥基;R15是氫，R14不是氫。
9.按權利要求8的方法，其中所制備的是如下的化合物(1)3-(2-羧基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸叔丁酯;(2)2-甲基-3-(2-羧基乙硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸甲酯;(3)3-(2-羧基乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)-5-三氟甲基苯基〕丙酸叔丁酯。
10.按權利要求1的方法，其中所制備的是式ⅤA化合物
其中R14和R15是上述定義中氫以外的各種。
11.按權利要求10的方法，其中所制備的是如下化合物(1)2-(甲氧羰基甲硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯;(2)2-(2-甲氧羰基乙硫基)-2-(2-十二烷基苯基)乙酸甲酯;(3)3-氮雜-4-氧代-7-硫雜-8-(2-十二烷基苯基)壬二酸二甲酯;(4)2-(2-甲氧羰基乙硫基)-2-〔2-(8-苯辛基)苯基〕乙酸甲酯;(5)3-氮雜-4-氧代-7-硫雜-8-(2-十二烷基苯基)癸二酸二叔丁酯。
12.按權利要求1的方法，其中所制備的是式ⅤB化合物
其中當m＝0時R4不是羥基，R14和R15是上述定義中氫以外的各種。
13.按權利要求12的方法，其中所制備的是如下的化合物(1)3(S)-〔(2-甲氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸甲酯;(2)3-氮雜-4-氧代-7-硫雜-8-(2-十二烷基苯基)癸二酸二叔丁酯;(3)3-〔(2-甲氧羰基乙基)硫〕-3-〔2-(8-苯辛基)苯基〕丙酸甲酯。
14.按權利要求1的方法，其中所制備的是如下式的化合物
其中R8和R9其中之一是(CH2)mCOOR15，R15不是氫。
15.按權利要求14的方法，其中所制備的是如下的化合物(1)2-(2-十二烷基苯基)-2-(1，4-二甲基-5-乙氧羰基-2-咪唑硫基)乙酸甲酯;(2)2-(2-十二烷基苯基)-2-(1-甲基-4-丙基-5-乙氧羰基-2-咪唑硫基)乙酸甲酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作為白三烯拮抗劑的鏈烷羧酸酯藥物前體以及含這些酯類藥物前體化合物的藥物組合物的制法。本發(fā)明還涉及治療由白三烯引致的疾病的方法，是給以有效量的上述化合物或組合物。
文檔編號C07C47/575GK1041359SQ89107500
公開日1990年4月18日 申請日期1989年9月22日 優(yōu)先權日1988年9月23日
發(fā)明者約翰·杰拉爾德·格利森, 拉爾夫·弗洛伊德·霍爾, 約翰·弗雷德里克·牛頓, 凱思林·A·菲普斯, 喬安尼·斯莫爾希爾 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司