專利名稱：一種賽洛多辛原料藥及其制備方法、藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種賽洛多辛原料藥及其制備方法、以及包含該賽洛多辛原料藥的藥物組合物。
背景技術(shù)：
賽洛多辛(silodosin),又名西洛多辛,是由日本原研橘生和日本第一制藥三共聯(lián)合研發(fā)銷售的α 1-腎上腺素受體拮抗劑，對尿道平滑肌收縮具有選擇性抑制作用，并能降低尿道內(nèi)壓，而對血壓沒有大的影響，用于治療良性前列腺增生。賽洛多辛的化學(xué)名為1-(3-羥丙基)-5-[(2R)-2-({2-[2_(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]_2，3- 二氫-1H-吲哚-7-甲酰胺；CAS =160970-54-7 ;結(jié)構(gòu)式
如式I所示:
權(quán)利要求
1.一種0晶型賽洛多辛原料藥，所述原料藥的殘留溶劑中不含正己烷，按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，乙酸乙酯的含量不超過0.5%，優(yōu)選不超過0.3%，更優(yōu)選不超過0.1%，更優(yōu)選乙酸乙酯未檢出。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的P晶型賽洛多辛原料藥，其特征在于，按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，所述原料藥中P晶型賽洛多辛的含量為98.0% 102.0%，優(yōu)選99.0% 101.0%，更優(yōu)選99.6% 99.9% ;按主成分外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，有關(guān)物質(zhì)中總雜質(zhì)不超過0.5%，更優(yōu)選不超過0.3%。
3.一種3晶型賽洛多辛原料藥的制備方法，所述制備方法包括: 步驟a:使式II所示的化合物或其藥物可接受的鹽完全水解得到含式I所示的賽洛多辛的反應(yīng)混合物；
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a中使式II所示的化合物或其藥物可接受的鹽在無機(jī)過氧化物存在下完全水解得到含式I所示的賽洛多辛的反應(yīng)混合物； 優(yōu)選地，所述步驟a中使式II所示的化合物在無機(jī)過氧化物存在下完全水解得到含式I所示的賽洛多辛的反應(yīng)混合物，其中無機(jī)過氧化物與式II所示的化合物的摩爾比為1:2.1 1:4.0，優(yōu)選 1:2.5 ； 優(yōu)選地，所述過氧化物選自過氧化氫、過氧化鈉、過氧化鉀、過氧化鈣、過硼酸鈉或過硼酸鉀中的一種或多種，優(yōu)選過氧化氫； 優(yōu)選地，所述步驟a進(jìn)一步包括:在含式I所示的賽洛多辛的反應(yīng)混合物中加入還原齊U，優(yōu)選亞硫酸鈉，以去除過氧化氫； 優(yōu)選地，所述步驟a中的反應(yīng)溫度不超過30°C、優(yōu)選不超過25°C ； 優(yōu)選地，所述步驟a中加入堿；優(yōu)選地，所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水中的一種或多種；優(yōu)選氫氧化鈉； 優(yōu)選地，所述步驟a中使式II所示的化合物在堿存在下完全水解得到含式I所示的賽洛多辛的反應(yīng)混合物，其中堿與式II所示化合物的摩爾比為1:1 2:1 ;優(yōu)選1.5:1 ; 優(yōu)選地，所述步驟a中使式II所示的化合物的藥物可接受的鹽在堿存在下完全水解得到含式I所示的賽洛多辛的反應(yīng)混合物，其中堿的量滿足:將式II所示化合物的藥物可接受的鹽中的酸完全中和后剩余的量與所述式II化合物的量的摩爾比為1:1 2:1，優(yōu)選1.5:1 ； 優(yōu)選地，所述步驟a中的式II所示化合物的藥物可接受的鹽為酸加成鹽，優(yōu)選無毒性酸加成鹽；優(yōu)選地，所述酸加成鹽包括:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、正丁酸鹽、異丁酸鹽、三氯乙酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽優(yōu)選酸式磷酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、檸檬酸鹽或葡糖酸鹽；優(yōu)選草酸鹽或馬來酸鹽；更優(yōu)選草酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b中的除雜包括以下操作中的一個(gè)或多 個(gè): 采用Cu催化劑過濾除雜；用還原劑優(yōu)選亞硫酸鈉還原過量的過氧化氫；用酸和/或堿中和過量的堿和/或酸；或?qū)惵宥嘈恋囊宜嵋阴ゴ制啡芤哼M(jìn)行水洗、酸洗、堿洗、干燥和/或過濾操作； 優(yōu)選地，所述步驟b具體包括: 將步驟a中得到的賽 洛多辛的反應(yīng)混合物采用乙酸乙酯溶解或萃取，優(yōu)選采用乙酸乙酯溶解或萃取2次，得到 賽 洛多辛的乙酸乙酯粗品溶液，再用酸的水溶液萃取該乙酸乙酯粗品溶液，得到酸溶液，并用堿調(diào)節(jié)酸溶液的PH為堿性，再用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，優(yōu)選用乙酸乙酯萃取2次，更優(yōu)選將得到的乙酸乙酯溶液洗滌、干燥及過濾后得到賽洛多辛的乙酸乙酯溶液；優(yōu)選地，該步驟中的酸為鹽酸、稀硫酸或磷酸，優(yōu)選鹽酸；該步驟中的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉，優(yōu)選碳酸氫鈉；優(yōu)選地，在所述步驟b進(jìn)行之前:將步驟a中得到的反應(yīng)混合物進(jìn)行除雜，優(yōu)選采用Cu催化劑過濾除雜和/或用還原劑優(yōu)選亞硫酸鈉還原過量的過氧化氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟b中得到的所述賽洛多辛的乙酸乙酯溶液中乙酸乙酯的體積與步驟a中所述式II化合物的體積質(zhì)量比為 5 20ml:lg ;優(yōu)選 7 15ml:lg。
7.根據(jù)權(quán)利要求3至6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述步驟c中直接析晶的溫度為-20 30°C，優(yōu)選-10 10°C，更優(yōu)選(TC。
8.根據(jù)權(quán)利要求3至7中任一項(xiàng)所述的方法制備的β晶型賽洛多辛原料藥。
9.一種藥物組合 物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的β晶型賽洛多辛原料藥或根據(jù)權(quán)利要求3至7中任一項(xiàng)所述的方法制備的β晶型賽洛多辛原料藥以及藥學(xué)上可接受的輔料。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為口服固體藥物，優(yōu)選膠囊或片劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種β晶型賽洛多辛原料藥及其制備方法及藥物組合物，所述原料藥的殘留溶劑中不含正己烷，按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，乙酸乙酯的含量不超過0.5%；按內(nèi)標(biāo)法以峰面積計(jì)算，所述原料藥中β晶型賽洛多辛的含量為98.0%～102.0%；按主成分外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，有關(guān)物質(zhì)中總雜質(zhì)不超過0.5%。采用本發(fā)明方法制備的β晶型賽洛多辛原料藥中的溶劑殘留量較低、尤其不含正己烷，質(zhì)量穩(wěn)定且適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07D209/08GK103159664SQ20131010871
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月29日
發(fā)明者黃華永, 馬麗杰, 任鵬 申請人:深圳市海濱制藥有限公司