專利名稱：病毒聚合酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑，尤其在黃病毒科(Flaviviridae)家族內(nèi)的那些病毒聚合酶，更具體地為HCV聚合酶。
背景技術(shù)：
估計(jì)美國(guó)每年約有30,000個(gè)C型肝炎病毒(HCV)感染新病例(Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；病毒學(xué)期刊，742046-2051)。HCV不易被宿主的免疫學(xué)防卸系統(tǒng)所清除；多如85％的受HCV感染的人變成慢性感染。這些持續(xù)感染的許多人患慢性肝疾病，包含肝硬化及肝細(xì)胞癌瘤(Hoofnagle，J.H.；1997；肝病學(xué)2615S-20S*)。估計(jì)全世界約有170百萬個(gè)HCV攜帶者，且HCV-關(guān)聯(lián)的末期肝疾病現(xiàn)在為肝移植的首要病因。僅美國(guó)，每年C型肝炎死亡例為8,000至10,000例。由于缺乏有效的介入措施，該數(shù)目預(yù)期在未來10至20年內(nèi)將為現(xiàn)在的3倍。尚無疫苗可預(yù)防HCV感染。以干擾素或干擾素與利巴韋林(ribavirin)長(zhǎng)期治療慢性感染的病患為目前唯一認(rèn)可的療法，但其僅在小于50％的病例中達(dá)到持續(xù)反應(yīng)(Lindsay，K.L.；1997；肝病學(xué)2671S-77S*，以及Reichard，O.；Schvarcz，R.；Weiland，O.；1997肝病學(xué)26108S-111S*)。
HCV屬于黃病毒科(Flaviviridae)肝病毒屬，其包括三類小被膜正鏈RNA病毒屬(Rice，C.M.；1996；“Flaviviridaethe virus and their replication”；pp931-960，in Fields Virology；Fields，B.N.；Knipe，D.M.；Howley，P.M.(編輯)；Lippincott Raven出版社，費(fèi)城Pa.*)。HCV的9.6kb基因組由側(cè)端具有5′及3′非轉(zhuǎn)譯區(qū)域(NTR′s)的長(zhǎng)開放讀取框架(ORF)所構(gòu)成。該HCV 5′NTR的長(zhǎng)度為341核苷酸且功能為作為帽-獨(dú)立翻譯起始時(shí)內(nèi)部核糖體進(jìn)入位置(Lemon，S.H.；Honda，M.；1997；Semin.Virol.8274-288*)。該HCV多蛋白在翻譯同時(shí)或之后斷裂成至少10個(gè)獨(dú)立多肽(Reed，K.E.；Rice，C.M.；1999；Curr.Top.Microbiol.Immunol.24255-84*)。結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)源自多蛋白N-端部位的訊號(hào)肽酶。兩種病毒蛋白酶可調(diào)節(jié)下游斷裂產(chǎn)生非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白質(zhì)，其功能是作為HCV RNA復(fù)制酶的成分。NS2-3蛋白酶跨越NS2的C-端一半及NS3的N-端三分之一并催化NS2/3位置的順式斷裂。NS3相同部位亦編碼NS3-4A絲胺酸蛋白酶的催化功能區(qū)域并在四個(gè)下游位置斷裂。NS3的C-端三分之二在HCV分離出物中高度保守，具有RNA-結(jié)合、RNA-刺激的NTP酶及RNA解旋活性。雖然NS4B及NS5A磷酸蛋白質(zhì)亦為復(fù)制酶的類似成分，但其特定角色尚未知。該C-端聚蛋白斷裂產(chǎn)物，NS5B，為HCV復(fù)制酶加工RNA-依賴性RNA聚合酶(RdRp)活性的延長(zhǎng)次單元(Behrens，S.E.；Tomei，L.；DeFrancesco，R.；1996；EMBO J.1512-22*；及Lohmann，V.；Korner，F(xiàn).；Herian，U.；Bartenschlager，R.；1997；病毒學(xué)期刊，718416-8428*)。近年已證明破壞NS5B活性的突變作用于黑猩猩模型中阻礙RNA的感染性(Kolykhalov，A.A.；Mihalik，K.；Feinstone，S.M.；Rice，C.M.；2000；病毒學(xué)期刊，742046-2051*)。
開發(fā)新穎及特異的抗-HCV治療為需優(yōu)先考慮的事，并且復(fù)制必要的病毒-特異功能是了開發(fā)藥物的最吸引人的靶標(biāo)。哺乳類中無RNA依賴性RNA聚合酶，并且該酶似乎為病毒復(fù)制所必須的事實(shí)提示NS5B聚合酶為抗-HCV療法的理想靶標(biāo)。WO00/06529報(bào)導(dǎo)α，γ-二酮酸類的NS5B抑制劑。WO00/13708、WO00/10573、WO00/18231及WO01/47883報(bào)導(dǎo)提出用于HCV治療的NS5B抑制劑。
發(fā)明概述因此本發(fā)明的目的是提供一種具有改良的抗HCV聚合酶的抑制活性的新系列化合物。
本發(fā)明第一方面，提供一種式I所示化合物的異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或互變體 其中A為O、S、NR1或CR1，其中R1選自H、任選地被下列取代基取代的(C1-6)烷基
-鹵素、OR11、SR11或N(R12)2，其中R11及各R12獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該芳基或Het任選地被R10取代；或兩個(gè)R12共價(jià)鍵合并與其所連接的氮一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；----代表單鍵或雙鍵；R2選自鹵素、R21、OR21、SR21、COOR21、SO2N(R22)2、N(R22)2、CON(R22)2、NR22C(O)R22或NR22C(O)NR22，其中R21及各R22獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C2-6鏈烯基)、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6炔基)、(C5-7)環(huán)烯基、6或10-員芳基或Het，該R21及R22可任選地被R20取代；或兩個(gè)R22與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；B為NR3或CR3，條件是A或B之一為CR1或CR3，其中R3選自(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C5-7)環(huán)烯基、(C6-10)雙環(huán)烷基、(C6-10)雙環(huán)烯基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙環(huán)烷基、雙環(huán)烯基、芳基、Het、烷基-芳基及烷基-Het任選地被1至4個(gè)選自鹵素或下列的取代基取代a)任選地被下列取代基取代的(C1-6)烷基-OR31或SR31，其中R31為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6烷基)-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6)烷基Het；或-N(R32)2，其中各R32獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或兩個(gè)R32與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；b)OR33，其中R33為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；c)SR34，其中R34為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；及d)N(R35)2，其中各R35獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或兩個(gè)R35與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；K為N或CR4，其中R4為H、鹵素、(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或R4為OR41或SR41、COR41或NR41COR41，其中各R41獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基)-(C3-7)環(huán)烷基；或R4為NR42R43，其中R42及R43各獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，或R42及R43兩者共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；L為N或CR5，其中R5如上述R4定義；M為N或CR7，其中R7如上述R4定義；Y1為O或S；Z為OR6，其中R6為被下列取代基取代的C1-6烷基-1至4個(gè)選自下列的取代基OPO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為經(jīng)R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOHR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，條件是當(dāng)R111為H或未取代的烷基的時(shí)候，R112不為H或未取代的烷基，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；及其中R150定義為-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基、疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為任選被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或Z為OR6，其中R6是被下列基團(tuán)取代的(C1-6烷基)芳基-1至4個(gè)選自下列的取代基OPO3H、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)被R150a取代的(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，所述鹵代烷基、環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷基-環(huán)烷基任選地被R150取代，其中R150a與R150相同，但不為COOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2，其中R150b為H或未取代的C1-6烷基；b)OR104，其中R104為被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108a、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代，其中R108a與R108相同，但不為H或未取代的C1-6烷基；
e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，條件是R111為氫或?yàn)槿〈耐榛?，R112不為氫或取代的烷基，或R112為COOR115或SO2R115a，其中R115為氫、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R115a與或R115相同，但不為氫或未取代的烷基，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；
i)COR127，其中R127為被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，條件是當(dāng)R129為氫或未取代的烷基，R130不為氫或未取代的烷基，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150定義為-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121各為氫、任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161和R162如上定義；或Z為OR6，其中R6是C3-6環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)-Het，其中該環(huán)烷基、鏈烯基、芳基、Het、(C1-6烷基)-Het任選被R60取代；或Z為N(R6a)R6，其中R6a是氫或C1-6烷基，且R6為任選被下述基團(tuán)取代的C1-6烷基-1至4個(gè)選自下列的取代基OPO3H、硝基、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基被R150a取代的(C1-6)烷基、被R150取代的鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，所述基團(tuán)任選地被R150取代，其中R150a與R150相同，但不為鹵素、OH、O(C1-6烷基)、COOH、COO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2；
b)OR104，其中R104為被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，條件是當(dāng)R111為氫或未取代的烷基，R112不為氫或未取代的烷基，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150選自-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121各為氫、任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161和R162如上定義；或Z為N(R6a)R6，其中R6a如上所定義，并且R6是(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中該烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het均任選地被R60取代；
或Z為OR6或N(R6a)R6，其中R6a如上所定義，并且R6為 其中R7及R8各獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het均任選地被R70取代；或R7及R8一起共價(jià)鍵合形成第二個(gè)(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4-、5-或6-員雜環(huán)；或當(dāng)Z為N(R6a)R6時(shí)，R7或R8共價(jià)鍵合至R6a形成含氮5-或6-員雜環(huán)；Y2為O或S；R9為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R90取代；或R9共價(jià)鍵合至R7或R8之一形成5-或6-員雜環(huán)；Q為6-或10-員芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其均任選地被下列取代 或R100，或其鹽或衍生物；其中Het定義為含1至4個(gè)選自O(shè)、N及S雜原子的5-或6-員雜環(huán)或含1至5個(gè)選自O(shè)、N及S雜原子的9-或10-員雜雙環(huán)；及R10、R20、R60、R70、R90及R100各定義為-1至4個(gè)選自下列的取代基鹵素、OPO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，及R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；且其中R150定義為-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、OPO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，及R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；且其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或其鹽，條件是當(dāng)A是CH，R2為苯基或N-丁基，B為NR3，R3為甲基，K為CH，L為CH，M為CH，Y1為氧，并且Z為NHR6，則R6不為 此外，本發(fā)明第一方面，提供了一種式Ia所示的化合物 其中A為O、S、NR1或CR1；B為NR3或CR3；R1選自H、(C1-6)烷基、芐基、(C1-6烷基)-(C6-10芳基)、(C1-6烷基)-5-或6-員雜環(huán)，5-或6-員雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)基具有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，其中所述的芐基和所述的雜原子任選地被1-4取代基取代，所述的取代基選自COOH、COO(C1-6烷基)、鹵素和(C1-6烷基)；R2選自H、鹵素、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、苯基、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子5-或6-員雜環(huán)、吡啶-N-氧化物，和具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的9-或10-元雜雙環(huán)，所述的苯基、雜環(huán)和雜雙環(huán)任選地被1～4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素、C(鹵素)3、(C1-6)烷基、OH、O(C1-6烷基)、NH2和N(C1-6烷基)2；R3選自具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的5-、6-或7-員雜環(huán)、降冰片烷、(C3-7)環(huán)烷基和(C3-7)環(huán)烷基-(C1-6烷基)；
M為N、CR4或COR5，其中R4選自H、鹵素和(C1-6烷基)；和R5選自H和(C1-6烷基)；K和L為N或CH；-----代表單鍵或雙鍵；Y為O或S；Z為OR6或NR6R6aR6選自H、(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-6)烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C3-6)環(huán)烷基(C2-6)鏈烯基、(C6-10)芳基(C2-6)鏈烯基、N{(C1-6)烷基}2、NHCOO(C1-6)烷基(C6-10)芳基、NHCO(C6-10)芳基、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的(C1-6)烷基-5-或6-原子雜環(huán)、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的9-或10-原子雜雙環(huán)；其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、鏈烯基、雜環(huán)均任選地被1-4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自O(shè)H、COOH、COO(C1-6)烷基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-羥基、苯基、芐基氧基、鹵素、(C2-4)鏈烯基、(C2-4)鏈烯基-(C1-6)烷基-COOH、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子5-或6-員雜環(huán)，其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、鏈烯基和雜環(huán)任選地被1～4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自(C1-6烷基)、CF3、OH、COOH、NHC(C1-6烷基)2、NHCO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2；具有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的9-或10-元雜雙環(huán)，所述的雜雙環(huán)任選地用1～4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素、OPO3H、磺酰胺基、SO3H、SO2CH3、-CONH2、-COCH3、(C1-3)烷基、(C2-4鏈烯基)COOH、四唑基、COOH、-CONH2、三唑基、OH、NO2、NH2、-O(C1-6烷基)COOH、乙內(nèi)酰脲、亞苯甲?；?、(C1-4)烷氧基、氰基、疊氮基、-O-(C1-6)烷基COOH、-O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、NHCO(C1-6烷基)、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCO(C3-7)環(huán)烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-(C2-6)鏈烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-O(C1-6)烷基COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)羥基烷基COOH、-OCO(C1-6)羥基烷基COOH、(C3-6)環(huán)烷基COOH、 -NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3和-NHSO2CF3；任選地被1～4個(gè)取代基取代的6-或10-元芳基，所述的取代基選自鹵素、OPO3H、磺酰胺基、SO3H、SO2CH3、-CONH2、-COCH3、(C1-3)烷基、(C2-4鏈烯基)COOH、四唑基、COOH、-CONH2、三唑基、OH、NO2、NH2、-O(C1-6烷基)COOH、乙內(nèi)酰脲、亞苯甲酰基脲、(C1-4)烷氧基、氰基、疊氮基、-O-(C1-6)烷基COOH、-O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、NHCO(C1-6烷基)、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCO(C3-7)環(huán)烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-(C2-6)鏈烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-O(C1-6)烷基COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2，-NHCO(C1-6)羥基烷基COOH、-OCO(C1-6)羥基烷基COOH、(C3-6)環(huán)烷基COOH、 -NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3、和-NHSO2CF3；香豆素、(C1-6)烷基-氨基、NH(C1-6烷基)、C(鹵素)3、-NH(C2-4)?；?、-NH(C6-10)芳?；?、-O(C1-6烷基)-Het；R6a為H或(C1-6烷基)，其與R7或R8共價(jià)相連形成吡咯烷；或Z為
其中W為CR7R8，其中R7和R8均獨(dú)立地為H、(C1-6烷基)、(C3-7環(huán)烷基)、(C1-6烷基)苯基、(C1-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)、(C3-7環(huán)烷基)-(C1-6烷基)、(C3-7環(huán)烷基)-(C2-4鏈烯基)、(C1-6烷基)-OH、苯基、CH2聯(lián)苯基、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S、雜原子的5-或6-員雜環(huán)、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的9-或10-元雜雙環(huán)、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的(C1-6烷基)-5-或6-員雜環(huán)、或具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的(C1-6烷基)-9-或10-元雜雙環(huán)，或R7和R8共價(jià)相連形成(C3-7環(huán)烷基)、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子4-、5-或6-員雜環(huán)；或R7或R8之一與R9共價(jià)相連形成吡咯烷；其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜雙環(huán)、苯基任選地用1～4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自O(shè)H、COOH、(C1-6烷基)、(C2-4鏈烯基)、CONH2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHCOCOOH、NHCOCON(C1-6烷基)2、NHCOCONH(C1-6烷基)、SH、S(C1-6烷基)、NHC(＝NH)NH2、鹵素和COO(C1-6烷基)；R9為H或(C1-6烷基)；以及Q選自(C1-3烷基)CONH芳基、6-、9-、或10-元芳基、聯(lián)苯基、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的5-或6-原子雜環(huán)以及具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的9-或10-元雜雙環(huán)；其中所述的芳基、聯(lián)苯基、雜環(huán)和雜雙環(huán)均任選地被1～4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自O(shè)H、COOH、COO(C1-6)烷基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基COOH、(C1-6烷基)(C2-4炔基)、(C1-6)烷基-羥基、苯基、芐基氧基、鹵素、(C2-4)鏈烯基、(C2-4)鏈烯基-(C1-6)烷基-COOH、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的5-或6-元第二雜環(huán)、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子NH-5-或6-元第二雜環(huán)，其中所述的第二雜環(huán)和苯基任選地用1～4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自(C1-6烷基)、CF3、OH、(C1-6烷基)COOH、O(C1-6烷基)COOH、(C1-6烷基)COO(C1-6烷基)、CH2苯基、COO(C1-6烷基)、(C1-6烷基)O(C1-6烷基)、COOH、NCH(C1-6烷基)2、NCO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)、鹵素和N(C1-6烷基)2；鹵素、OPO3H、芐基、磺酰胺基、SH、SOCH3、SO3H、SO2CH3、S(C1-6烷基)COOH、-CONH2、-COCH3、(C1-3)烷基、(C2-4鏈烯基)COOH其中所述的鏈烯基任選地用1～2個(gè)(C1-6烷基)取代基取代，(C2-4鏈烯基)COO(C1-6烷基)、四唑基、COOH、三唑基、OH、NO2、NH2、、-O(C1-6烷基)COOH、乙內(nèi)酰脲、亞苯甲?；?、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-6烷基)COOH、氰基、疊氮基、-O-(C1-6)烷基COOH、-O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCO(C3-7)環(huán)烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-(C2-6)鏈烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-O(C1-6)烷基COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)羥基烷基COOH、-OCO(C1-6)羥基烷基COOH、(C3-6)環(huán)烷基COOH、 -NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、香豆素、(C1-6)烷基-氨基、NH(C1-6烷基)2、C(鹵素)3、-NH(C2-4)?；?、-NH(C6-10)芳酰基、-CONH(C1-6烷基)、-CO(C1-6)烷基-COOH、-CONH(C1-6)烷基-COOH、-CO-NH-丙氨酰基、-CONH(C2-4)烷基N(C1-6烷基)2、-CONH(C2-4)烷基-Het、-CONH(C2-4)烷基-(COOH)-Het、-CONH(C1-2烷基)(OH)(C1-2烷基)OH、-CONH(C1-6)烷基-COOH、-CONH(C6-10芳基)、-CONH-Het、-CONH(C6-10)芳基-COOH、-CONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-CONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-CONH(C6-10)芳基-(C1-6)烷基-COOH和-CONH(C6-10)芳基-(C2-6)鏈烯基-COOH，或其鹽。
本發(fā)明第三方面是提供式I化合物或其可藥用鹽用作由HCV編碼的酶NS5B的RNA依賴性RNA聚合酶活性的抑制劑。
本發(fā)明第四方面是提供式I化合物或其可藥用鹽用作HCV復(fù)制的抑制劑。
本發(fā)明第五方面是提供一種治療或預(yù)防哺乳類中HCV感染的方法，包括對(duì)哺乳類施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明第六方面是提供一種治療或預(yù)防HCV感染的藥物組合物，包括有效量的式I化合物或其可藥用鹽及可藥用載體。
依據(jù)特定具體實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物包括其他免疫調(diào)節(jié)劑。其他免疫調(diào)節(jié)器包含(但不限于)α-、β-、δ-、γ-及ω-干擾素。
依據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物又可包括抗病素劑。抗病毒劑實(shí)例包含利巴韋林(ribavirin)及金剛烷胺(amantadine)。
依據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物又可包括其他HCV蛋白酶的抑制劑。
依據(jù)又另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物又可包括HCV生命周期中其他靶標(biāo)如解旋酶、聚合酶、金屬蛋白酶或IRES的抑制劑。
本發(fā)明第七方面是提供式I化合物在用于制備供治療HCV感染的藥物中的用途。
本發(fā)明第八方面是提供式I化合物用以預(yù)防HCV感染的用途。
本發(fā)明第九方面是提供式I化合物作為HCV聚合酶抑制劑的用途。
本發(fā)明第十方面是提供式(1a)或(1b)的中間體 或 其中A、B、K、L和M如本文所述，且PG為氫或羧基保護(hù)基。
本發(fā)明第十一方面是提供一種制造式(iii)化合物的方法 其中A、R2、B、K、L和M及PG如本文所述，
該方法包括a)在金屬催化劑(如，例如Pd、Ni、Ru、Cu)、堿和添加劑(如膦配體、Cu鹽、Li鹽、銨鹽、CsF)存在下及在合適的溶劑中將中間體(1a) 與R2-X偶聯(lián)，其中R1、R3、K、L、M和PG如本文所定義，且X為(但不限于)Sn(c1-6烷基)3、Sn(芳基)3、金屬鹵化物、B(OH)2和B(O(c1-6)烷基)2以產(chǎn)生式(iii)化合物。
本發(fā)明第十一方面的替代性方面中，提供了一種制備式(iii)化合物的方法， 其中A、R2、B、K、L、M和PG如這里所定義，該方法包括a)在金屬催化劑(例如，如Pd、Ni、Ru、Cu)、堿和添加劑(如膦配體、Cu鹽、Li鹽、銨鹽、CsF)存在下在合適的溶劑中，將中間體(1b) 與R2-X′偶聯(lián)，其中X′為鹵化物、OSO2(c1-6烷基)、OSO2Ar、OSO2CF3等，且M為金屬如Li、Sn(c1-6烷基)3、Sn(芳基)3、B(OH)2、B(Oc1-6烷基)2、金屬鹵化物，以產(chǎn)生式(iii)化合物。
在本發(fā)明的第十三方面，提供了式1c表示的中間體化合物
其中A、R2、B、K、L、M、R7和R8如這里所定義，或其鹽或其衍生物。
本發(fā)明第十四方面提供了一種制備式I化合物的方法，包括a)在包含非質(zhì)子溶劑或無溶劑、偶聯(lián)劑的混合物中，在約20℃～約170℃的溫度下，將中間體1c 與胺Q-NH2偶聯(lián)以制備式I化合物，其中A、R2、B、R7、R8、Q、K、L和M如這里定義。
本發(fā)明第十五方面，提供了式1d表示的中間體化合物 其中A、R2、B、K、L、M、R7和R8如這里所定義或其鹽或衍生物。
本發(fā)明第十六方面是提供一種制造式I化合物的方法，包括a)在含非質(zhì)子溶劑或無溶劑以及偶合劑的混合物中，在約20℃至約170℃的溫度下，將中間體1e 與胺Q-NH2偶合，而制得式I化合物，其中R1、R2、R3、R7、R8、Q、K、L及M如本文定義。
本發(fā)明第十七方面是提供一種治療或預(yù)防哺乳類HCV感染的方法，包括對(duì)哺乳類施用有效量的式I化合物或其可藥用鹽以及其他抗-HCV藥劑。
發(fā)明詳述定義文中使用下列定義，除非另有說明本文單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合使用的“(C1-3)烷基”、“(C1-4)烷基”或“(C1-6)烷基”包含分別含有達(dá)3、4及6個(gè)碳原子的非環(huán)狀直鏈或分支鏈烷基。此基團(tuán)實(shí)例包含甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基。
本文單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合使用的“(C2-6)鏈烯基”包含含2至6個(gè)碳原子的不飽和非環(huán)狀直鏈基團(tuán)。
本文單獨(dú)或與其他基組合使用的“(C2-6)炔基”包含含2至6個(gè)碳原子的不飽和非環(huán)狀直鏈sp雜化的基團(tuán)。
本文單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合使用的“(C3-7)環(huán)烷基”意指含3至7個(gè)碳原子的環(huán)烷基且包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。
本文單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合使用的“(C5-7)環(huán)烯基”意指含5至7個(gè)碳原子的不飽和環(huán)狀基團(tuán)。
本文所用的“羧基保護(hù)基”定義在偶合期間可使用的保護(hù)基且列于Greene，“有機(jī)化學(xué)的保護(hù)基”，John Wiley & Sons，紐約(1981)及“肽分析、合成、生物學(xué)”，卷3，學(xué)院出版社，紐約(1981)，其公開引入本文供參考。
C-端殘基的α-保護(hù)基一般保護(hù)為酯(CPG)，其可斷裂獲得羧酸?？捎玫谋Ｗo(hù)基包含1)烷基酯，如甲酯、三甲基硅烷基乙酯及叔丁酯，2)芳烷基酯如芐基及取代的芐基，或3)可在溫和堿處理或溫和還原方式斷裂的酯如三氯乙基及苯?；ァ?br> 本文單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合使用的“芳基”或“6-或10-員芳基”意指含6或10個(gè)碳原子的芳香基團(tuán)，例如苯基或萘基。
本文所用的雜原子意指O、S或N。
本文單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合使用的“雜環(huán)”意指自含1至4個(gè)選自氮、氧及硫的雜原子的5-、6-或7-員飽和或不飽和(包含芳族)雜環(huán)除去氫所衍生的單價(jià)基團(tuán)。再者，本文所用“雜雙環(huán)”意指與一或多個(gè)其他環(huán)稠合的上述定義雜環(huán)，該其他環(huán)可為雜環(huán)或任何其他環(huán)。此雜環(huán)實(shí)例包含(但不限于)吡咯烷、四氫呋喃、噻唑烷、吡咯、噻吩、香豆素、乙丙酰胺、二氮雜卓、1H-咪唑、異惡唑、噻唑、四唑、哌啶、1，4-二氧雜環(huán)己烷、4-嗎啉、吡啶、吡啶-N-氧化物、嘧啶、噻唑并[4，5-6]吡啶、喹啉或吲哚或下列雜環(huán) 或 本文單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合使用的“9-或10-員雜雙環(huán)”或“雜雙環(huán)”意指與一或多個(gè)其他環(huán)稠合的上述定義雜環(huán)，該其他環(huán)可為雜環(huán)或任何其他環(huán)。此雜雙環(huán)實(shí)例包含(但不限于)噻唑并[4，5-b]吡啶、喹啉或吲哚或下列基團(tuán) 或 本文所用的“Het”定義為含有1至4個(gè)選自O(shè)、N及S的5-或6-員雜環(huán)或含有1至5個(gè)選自O(shè)、N及S的9-或10-員雜雙環(huán)。
本文所用的“鹵基”意指鹵原子且包含氟、氯、溴及碘。
本文所用“鹵代烷基”意指各氫原子可依次經(jīng)鹵素原子取代的上述定義的烷基，例如CH2Br或CF3。
本文所用的“金屬鹵化物”意指用于金屬催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的鍵合至鹵素原子的任何金屬。此金屬鹵化物實(shí)例包含(但不限于)-MgCl、-CuCl、-ZnCl等。
本文所用的“OH”代表羥基。本技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉該羥基可經(jīng)官能基均等物取代。本發(fā)明所涵蓋的此官能基等價(jià)基團(tuán)包含(但不限于)醚、氫硫基以及一級(jí)、二級(jí)或三級(jí)胺。
本文所用的“SH”代表氫硫基。包含在本發(fā)明范圍內(nèi)為若存在“SH”或“SR”基時(shí)，其亦可經(jīng)任何適當(dāng)氧化態(tài)如SOR、SO2R或SO3R取代。
當(dāng)“被取代”一詞與具有一個(gè)以上部分的基團(tuán)如C1-6烷基-芳基或C1-6烷基-Het的基連用時(shí)，這種取代應(yīng)用至該兩部分，亦即烷基及芳基或Het基團(tuán)均可被所定義的取代基取代。
本文所用的“COOH”代表羧酸基團(tuán)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知該羧酸可經(jīng)官能基等價(jià)基團(tuán)取代。本發(fā)明所涵蓋的此官能基等價(jià)基團(tuán)包含(但不限于)酯、酰胺、硼酸或四唑。
本文所用的“官能基等價(jià)基團(tuán)”意指可藉具有類似電子、雜化或鍵合性質(zhì)的另一元素置換的元素或其被取代的衍生物。
本文所用的“鈀催化劑”意指用于交叉偶聯(lián)反應(yīng)中并鍵合到離去基團(tuán)的鈀(0)、鈀(2)。此鈀催化劑實(shí)例包含(但不限于)Pd(Ph3)4、Pd/C、Pd(OAc)2、PdCl2等。
本文所用的“衍生物”意指“可檢測(cè)標(biāo)記”、“親和性標(biāo)記”或“光反應(yīng)性基團(tuán)”?！翱蓹z測(cè)標(biāo)記”代表可鍵合至聚合酶的任何基團(tuán)或本發(fā)明化合物，當(dāng)化合物與聚合酶靶標(biāo)結(jié)合時(shí)，此標(biāo)記可直接或間接地辨識(shí)該化合物，因而可檢測(cè)、測(cè)量或定量。此“標(biāo)記”實(shí)例欲包含(但不限于)螢光標(biāo)記、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記、顯色標(biāo)記、酶標(biāo)記基因、放射活性同位素及親和性標(biāo)記如生物素。此標(biāo)記借助已知方法連接至化合物或聚合酶上?！坝H和性標(biāo)記”意指一種配體(連接到聚合酶或本發(fā)明的化合物上)，利用其對(duì)受體的強(qiáng)親和性從溶液中萃取配體連接的實(shí)體。此配位體實(shí)例包含生物素或其衍生物、組胺酸多肽、聚精胺酸、直鏈淀粉部分或由特異抗體所辨識(shí)的特定抗原決定族。此親和性標(biāo)記可用公知方法附接至該化合物或聚合酶。
“光反應(yīng)性基團(tuán)”意指光活化后從惰性基團(tuán)轉(zhuǎn)化成反應(yīng)性物種，如游離基。此基團(tuán)實(shí)例包含(但不限于)二苯甲酮、疊氮化物等。
本文所用“可藥用鹽”包含衍生自可藥用堿且非毒性的那些鹽。適當(dāng)堿實(shí)例包含膽堿、乙醇胺及乙二胺。Na+、K+及Ca++鹽包括在本發(fā)明范圍內(nèi)(亦參見Pharmaceutical salts，Birge，S.M.等人，J.Pharm.Sci.，(1997)，66，1-19，其內(nèi)容引入作為參考)。
優(yōu)選的實(shí)施方案優(yōu)選地，本發(fā)明化合物具有下式(II)結(jié)構(gòu)
其中，優(yōu)選地，A為O、S或NR1。
更優(yōu)選地，A為NR1。
優(yōu)選地，本發(fā)明化合物具有下式(III)結(jié)構(gòu) 其中優(yōu)選地，B為NR3。
對(duì)于式(II)及(III)化合物，優(yōu)選地，M、K和L為CH或N。更優(yōu)選地M、K和L為CH。
更優(yōu)選地，本發(fā)明化合物具有下式結(jié)構(gòu) 或 R1優(yōu)選地，R1選自H或(C1-6)烷基。更優(yōu)選地R1為H、CH3、異丙基或異丁基。甚至更優(yōu)選地R1為H或CH3。最優(yōu)選地R1為CH3。
R2優(yōu)選地，R2為CON(R22)2，其中各R22獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C5-7)環(huán)烯基、6或10-員芳基或Het，或兩個(gè)R22與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或R2選自H、鹵素、(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C2-6)鏈烯基、(C5-7)環(huán)烯基、6或10-員芳基或Het；其中該烷基、鹵代烷基、(C2-6)烷基、(C5-7)環(huán)烯基、芳基或Het任選地被R20取代，其中R20定義如下-1至4個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119及與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150優(yōu)選為
-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該烷基或環(huán)烷基任選地被R160取代；d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het，或兩個(gè)R108共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het及雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，且R112為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該(C1-6)烷基及(C3-7)環(huán)烷基任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，或R118共價(jià)鍵合至R119及與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該烷基及環(huán)烷基任選地被R160取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6烷基)或(C3-7)環(huán)烷基或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該烷基及環(huán)烷基任選地被R160取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該(C1-6)烷基及(C3-7)環(huán)烷基任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，或R129及R130兩者共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)。
更優(yōu)選地，R2選自芳基或Het，各任選地被選自下列的取代基單取代或雙取代鹵基、鹵代烷基、N3或a)任選地被OH、O(C1-6)烷基或SO2(C1-6烷基)取代的(C1-6)烷基；b)(C1-6)烷氧基；e)NR111R112，其中R111及R112獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或R112為6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R111及R112兩者共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成含氮雜環(huán)，各該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het任選地被鹵素或下列取代基取代-OR2h或N(R2h)2，其中各R2h獨(dú)立為H、(C1-6)烷基，或兩個(gè)R2h共價(jià)鍵合一起與其鍵合的氮形成含氮雜環(huán)；f)NHCOR117，其中R117為(C1-6)烷基、O(C1-6)烷基或O(C3-7)環(huán)烷基；i)CO-芳基；及k)CONH2、CONH(C1-6烷基)、CON(C1-6烷基)2、CONH-芳基或CONHC1-6烷基芳基。
更優(yōu)選地，R2為芳基或Het，各任選地被選自下列的取代基單取代或雙取代鹵素、鹵代烷基或a)任選地被OH、O(C1-6)烷基或SO2(C1-6烷基)取代的(C1-6)烷基；b)(C1-6)烷氧基；及e)NR111R112，其中R111及R112獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或R112為6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成含氮雜環(huán)，各該烷基任選地被鹵素或下列取代基取代
-OR2h或N(R2h)2，其中各R2h獨(dú)立為H、(C1-6)烷基，或兩個(gè)R2h共價(jià)鍵合一起與其鍵合的氮形成含氮雜環(huán)。
更優(yōu)選地，R2為苯基或選自下列基團(tuán)地雜環(huán)基 以及 其任選被如上定義所取代。
更優(yōu)選地，R2選自H、Br、CONHCH3、CON(CH3)2、CONH2、CH＝CH2、

以及 更優(yōu)選地，R2選自 以及 最優(yōu)選地，R2選自
以及 R3優(yōu)選地，R3選自(C3-7)環(huán)烷基、(C3-7)環(huán)烯基、(C6-10)雙環(huán)烷基、(C6-10)雙環(huán)烯基、6-或10-員芳基或Het。更優(yōu)選地，R3為(C3-7)環(huán)烷基。最優(yōu)選地R3為環(huán)戊基或環(huán)己基。
Y優(yōu)選地，Y1為O。
Z優(yōu)選地，Z為OR6，其中R6為被下列取代基取代的C1-6烷基-1至4個(gè)選自下列的取代基a)被R150a取代的(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，所述鹵代烷基、環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷基-環(huán)烷基均任選地被R150取代，其中R150a與R150相同，但不為COOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2，其中R150b為H或未取代的C1-6烷基；b)OR104，其中R104為被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108a、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代，其中R108a與R108一致，但不為氫或未取代的C1-6烷基；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，條件是R111為氫或未取代的烷基，R112不為氫或未取代的烷基，或R112也為COOR115或SO2R115a，其中R115為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R115a與R115一致，但不為氫或未取代的烷基；或R111及R112兩者共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119及與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H或(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為經(jīng)R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，條件是當(dāng)R129為氫或未取代的烷基，R130不為氫或未取代的烷基；或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150是-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；
e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119與R120共價(jià)鍵合一起并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及
k)CONR129R130其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及R162如上定義。
優(yōu)選地，Z為OR6，其中R6為被下列取代基取代的(C1-6烷基)芳基a)經(jīng)R150a取代的(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，該鹵代烷基、環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、鏈烯基、炔基及烷基-環(huán)烷基任選地被R150取代，其中R150a與R150相同但不為COOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2，其中R150b為H或未取代的C1-6烷基；b)OR104，其中R104為被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SO3H、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基和芳基，該烷基和芳基任選地被R150取代，其中R108a與R108相同但不為H或未取代C1-6烷基；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，及R112為H、(C1-6)烷基，條件是R111為H或未取代的C1-6烷基時(shí)，R112不為H或未取代的C1-6烷基；或R112為COOR115或SO2R115a，其中R115為H、(C1-6)烷基或(C1-6烷基)芳基，R115a為被R150取代的(C1-6烷基)或(C1-6)烷基芳基，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為經(jīng)R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het，該(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、芳基和Het，該烷基、芳基、Het任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H或(C1-6)烷基，且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基、Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)，該烷基、芳基、Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為被R150取代的(C1-6)烷基；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，條件是當(dāng)R129為H或未取代的烷基，R130不為H或未取代的烷基，該烷基、芳基、Het任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150為-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C2-6)鏈烯基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基、Het，該烷基、芳基、Het任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，且R112為H、(C1-6)烷基、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；
j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基、Het任選地被R160取代；以及其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162如上定義。
更優(yōu)選地，Z為OR6，其中R6為(C2-6)鏈烯基、(C1-6烷基)-Het，所述的鏈烯基或烷基-Het任選地被R60取代，其中R60為-1-4個(gè)鹵素；或-1-4個(gè)選自下列的基團(tuán)a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，所有基團(tuán)任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或R111及R112兩者共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119及與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、任選地被R150取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150定義為
-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)結(jié)合至R119并與其連接的氮原子形成形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H或任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)。
更優(yōu)選地，R60為-1-4個(gè)鹵素；或-1-4個(gè)選自下列的基團(tuán)a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，所有基團(tuán)任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SO3H、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基，該烷基、芳基任選地被R150取代；；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、(C1-6)烷基、COOR115或SO2R115a，其中R115為(C1-6)烷基或(C1-6烷基)芳基，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、芳基或Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基芳基或Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基、Het任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H或(C1-6)烷基，且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)，該烷基、芳基、Het，任選地經(jīng)R150取代；j)COOR128，其中R128為H或任選地被R150取代的(C1-6)烷基；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基和Het任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150定義為-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C2-6)鏈烯基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基和Het，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，且R112為H、(C1-6)烷基、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)或芳基，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該(C1-6)烷基、芳基和Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、芳基、Het，該烷基、芳基、Het任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H或任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)。
更優(yōu)選地，Z為N(R6a)R6，其中R6a為H、(C1-6烷基)。更優(yōu)選地R6a為H。
優(yōu)選地，R6為(C2-6)烯基、芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6烷基)-Het，其中該烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het任選地被下列取代基取代-1至4個(gè)選自下列的取代基鹵素、OPO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2NH(C1-6)烷基或SO2NHC(O)(C1-6)烷基；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119及與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中優(yōu)選地R150選自-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR-118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119與R120共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)。
更優(yōu)選地R6為(C2-6)鏈烯基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中該烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het均任選地被下列取代-1至4個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基、疊氮基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SH、S(C1-6)烷基、SO3H、SO2NH(C1-6烷基)或SO2NHC(O)C1-6烷基；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基，該烷基、環(huán)烷基任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中優(yōu)選地R150選自-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SH、S(C1-6烷基)、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H或任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128/為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中優(yōu)選地R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基。
更優(yōu)選地R6為(C2-6)鏈烯基、苯基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中該鏈烯基、苯基和所述烷基-芳基的烷基部分或烷基-Het均任選地被1-3個(gè)下列取代基取代a)(C1-6)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、其均任選地被下列取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH(Me)或N(Me)2取代；e)NHR112，其中R112為芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，該芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOH；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；l)苯基、Het，其均任選地被R150取代；其中R150選自-1至2個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；-1至2個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基，其均任選地被COOH或CONH2取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基，該烷基任選地被COOH取代；h)NHCOCOOH；j)COOH；及k)CONH2。
優(yōu)選地，Z為

以及 聯(lián)氨最佳地，R6為 其中，優(yōu)選地R7及R8各獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基芳基)、(C1-6烷基)-Het任選地被R70取代；或R7及R8共價(jià)鍵合一起形成第二個(gè)(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4-、5-或6-員雜環(huán)；或當(dāng)Z為N(R6a)R6時(shí)，R7或R8之一共價(jià)鍵合至R6a形成含氮5-或6-員雜環(huán)；其中，優(yōu)選地R70選自-1至4個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基、疊氮基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；
k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150選自-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基、疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該烷基及環(huán)烷基任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2，其中R108為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該烷基或環(huán)烷基任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，且R112為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，或R119與R120共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該烷基或環(huán)烷基任選地被R160取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6烷基)或(C3-7)環(huán)烷基，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該(C1-6)烷基及(C3-7)環(huán)烷基任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、OR161、N(R162)2或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H或(C1-6)烷基。
更優(yōu)選地，R7及R8各獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其均任選地被1至4個(gè)鹵素或選自下列的基團(tuán)取代a)(C1-6)烷基；及b)N(R8a′)2、COR8a或SO2R8a″COOR8a、COCOOR8a、CON(R8a′)2、COCON(R8a′)2，其中各R8a或R8a′獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-C3-7)環(huán)烷基；或各R8a′獨(dú)立共價(jià)鍵合一起并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或R8a″獨(dú)立為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，或R7及R8共價(jià)鍵合一起形成(C3-7)環(huán)烷基、含1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4-、5-或6-員雜環(huán)。
更優(yōu)選地R7及R8各獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het；或R7及R8共價(jià)鍵合一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡咯烷、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃或五亞甲基硫醚；其中該烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)-芳基、(C1-6烷基)-Het、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡咯烷、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃或五亞甲基硫醚任選地被選自下列的取代基取代a)(C1-6)烷基；及d)NH2、N(CH2CH)2、COCH3或SO2CH3。
更優(yōu)選地R7及R8選自 或 以及R7及R8一起形成 以及 更優(yōu)選地，R7及R8選自
以及 R9優(yōu)選地，R9為H；或R9共價(jià)鍵合至R7或R8之一形成5-或6-員雜環(huán)。更優(yōu)選地，R9為H。
Q優(yōu)選地，Q為6-或10-員芳基、Het、(C1-6)烷基芳基、(C1-6)烷基Het，其均任選地被下列基團(tuán)取代 或R100，其中R100為-1至4個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108，其中R108為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，所有基團(tuán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150選自-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119及與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)。
更優(yōu)選地Q為6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其均任選地被下列基取代-1至4個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、任選地被R150取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及R124獨(dú)立為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150選自-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基及Het任選地被R160取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，且R112為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、任選地被R160取代的(C1-6)烷基；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，或R124為OH或O(C1-6烷基)，或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該(C1-6)烷基及(C3-7)環(huán)烷基任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)。
更優(yōu)選地，Q為6-或10-員芳基或Het，其均任選地被下列基團(tuán)取代-1至3個(gè)鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、第一個(gè)(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；
b)OR104，其中R104為H、(C1-6烷基)；d)SO2NR108，其中R108為H或(C1-6)烷基；e)NR111R112，其中R111及R112獨(dú)立為H或(C1-6)烷基；f)NHCOR117，其中R117為H或(C1-6)烷基；g)NHCONR119R120，其中R119及R120各為H或(C1-6)烷基；h)NHCOCOR122，其中R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H或(C1-6)烷基；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基；k)CONHR130，其中R130為H、(C1-6)烷基；l)6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；及其中，優(yōu)選地R150選自-1至3個(gè)鹵素；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)第一個(gè)(C1-6)烷基或鹵代烷基、第一個(gè)(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被四唑、OR102、COOR102取代，其中R102為H或(C1-6)烷基；b)OR104，其中R104為H、(C1-6烷基)；d)SO2NHR108，其中R108為H或(C1-6)烷基；e)NR111R112，其中R111及R112均獨(dú)立為H或(C1-6)烷基；f)NHCOR117，其中R117為H或(C1-6)烷基；及h)NHCOCOR122，其中R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H或(C1-6)烷基；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基；及k)CONHR130，其中R130為H、(C1-6)烷基。
更優(yōu)選地，Q選自

以及 最優(yōu)選地，Q為
以及 具體實(shí)施方案本發(fā)明范圍包含表1至9所列的所有式I化合物。
聚合酶活性式(I)化合物對(duì)通過HCV的RNA依賴性RNA聚合酶進(jìn)行RNA合成的抑制活性，可通過測(cè)量RNA依賴性RNA聚合酶的活性的任何分析來證明。適當(dāng)分析述于實(shí)施例中。
對(duì)RNA依賴性RNA聚合酶活性的特異性為了證明本發(fā)明化合物通過特異地抑制HCV聚合酶而作用，所述化合物可在DNA依賴性RNA聚合酶分析中測(cè)試抑制活性。
當(dāng)式(I)化合物或其治療可接受性鹽作為抗病毒劑時(shí)，其可經(jīng)口、局部或全身性地對(duì)哺乳類如人類、免或小鼠給藥，其是在包括一或多種可藥用載體的溶媒中進(jìn)行給藥，比例由化合物的溶解度及化學(xué)性質(zhì)、選擇的給藥途徑及標(biāo)準(zhǔn)生物操作決定。
就口服投藥而言，化合物或其治療可接受性鹽可調(diào)配成單位劑型如膠囊或片劑，在可藥用載體中各含有預(yù)定量的活性成分，范圍自25至500毫克。
對(duì)局部給藥而言，該化合物可在可藥用載劑中調(diào)配為含0.1至5％，優(yōu)選0.5至5％的活性劑。此調(diào)配物可呈溶液、乳劑或洗劑。
對(duì)非經(jīng)腸道給藥而言，式(I)化合物可通過靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)注射給藥，與可藥用載劑或載體組合給藥。對(duì)注射投藥，優(yōu)選地使用化合物在無菌水性載劑的溶液，亦可含有其他溶質(zhì)如緩沖劑或防腐劑以及足量可藥用鹽或葡萄糖以使溶液等張。
上述調(diào)配物的適宜載劑或載體述于醫(yī)藥參考書如“雷明頓(Remington′s)制藥科學(xué)及實(shí)務(wù)”，第19版，Mack出版公司，依士頓，Penn.，1995或“醫(yī)藥劑型及藥物輸送系統(tǒng)”，第6版，H.C.Ansel等人編輯，Williams & Wikins，Baltimore，Maryland，1995。
化合物劑量將隨給藥劑型及所選用特定活性成分而異。再者，其隨治療的特定患者而異。通常，治療以小量增量開始直至達(dá)到該條件下的最佳效果。通常，式I化合物最宜以通?？色@得抗病毒有效結(jié)果而不引起任何有害或不利副作用的濃度水平進(jìn)行給藥。
就口服給藥而言，化合物或其治療可接受性鹽是以每天每公斤體重10至200毫克的范圍給藥，優(yōu)選地為每公斤25至150毫克的范圍。
就全身性給藥而言，式(I)化合物以每天每公斤體重10毫克至150毫克的范圍給藥，但可如前述變化。最佳使用每天每公斤體重10毫克至200毫克的劑量范圍以達(dá)有效結(jié)果。
當(dāng)本發(fā)明組合物包括組合式I化合物及一或多種其他治療或預(yù)防劑時(shí)，化合物及該其他藥劑兩者需為通常單一療法中所用劑量的約10至100％劑量水平，更優(yōu)選約10至80％。當(dāng)這些化合物或其可藥用鹽與可藥用載體一起調(diào)配時(shí)，所得組合物可對(duì)哺乳類如人類體內(nèi)給藥，以抑制HCV聚合酶或治療或預(yù)防HCV病毒感染。這種治療亦可使用本發(fā)明化合物組合其他藥劑而實(shí)現(xiàn)，所述其他藥劑包含(但不限于)免疫調(diào)節(jié)劑如α-、β-或γ-干擾劑；其他抗病毒劑如利巴韋林及金剛烷胺；其他HCV NS5B聚合酶的抑制劑；HCV生命周期中其他靶標(biāo)包含(但不限于)解旋酶、NS2/3蛋白酶、NS蛋白酶或內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)的抑制劑；或其組合。其他藥劑可與本發(fā)明化合物組合以產(chǎn)生單一劑型?；蛘哌@些其他藥劑可以多劑量劑型的一部分對(duì)哺乳類另外給藥。
方法及合成本發(fā)明的吲哚衍生物或類似物可從已知的單環(huán)芳族化合物、采用已知的文獻(xiàn)順序如J.W.Ellingboe等人(四面體通訊1997，38，7963)及S.Cacchi等人(四面體通訊1992，33，3915)進(jìn)行制備。下述反應(yīng)

圖1舉例說明了這些方法如何合成本發(fā)明的式1化合物，其中R1、R2、R3、R6、K、L及M如本文所述。
反應(yīng)圖1 在進(jìn)行反應(yīng)圖1所述路線中，將3-三氟乙酰胺基-4-磺苯甲酸I(i)的適當(dāng)保護(hù)形式在金屬催化劑(如鈀金屬配合物如PdCl2(PPh3)2、Pd2dba3、Pd(PPh3)4等)、堿(Et3N、DIEA等或無機(jī)堿鹽包含金屬碳酸鹽、氟化物及磷酸鹽)存在下，以及任選地在其他膦配位體(三芳基或雜芳基膦、dppe、dppf、dppp等)存在下，與炔I(ii)反應(yīng)。此反應(yīng)的適當(dāng)溶劑包含DMF、二噁烷、THF、DME、甲苯、MeCN、DMA等在20℃至170℃的溫度進(jìn)行，或在無溶劑下使成分一起加熱而進(jìn)行?；蛘?，交叉偶合反應(yīng)可在適當(dāng)保護(hù)形式的3-胺基-4-碘苯甲酸酯上進(jìn)行，且胺基可在隨后步驟如J.W.Ellingboe等人(四面體通訊1997，38，7963)中進(jìn)行三氟乙?；?。上述二芳基炔I(iii)與烯醇三氟甲烷磺酸酯在類似于上述的交叉偶合條件下反應(yīng)，使雙鍵氫化后獲得吲哚衍生物I(iv)。烯醇三氟甲烷磺酸酯為已知的，且可從相應(yīng)酮類通過已知方法制備出來(例如環(huán)己烯三氟甲烷磺酸酯可從環(huán)己酮、三氟甲烷磺酸酐及位阻有機(jī)堿如2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶制備)。最初存在于R1的雙鍵的氫化可以氫氣或氫給予體(甲酸銨、甲酸等)在金屬催化劑(優(yōu)選地Pd)存在下，在適當(dāng)溶劑(低級(jí)烷醇、THF等)中進(jìn)行。
最后，I(iv)中酯保護(hù)基水解后，將所得的6-羧基吲哚衍生物I(v)通過與式H2N-R6的適當(dāng)胺偶合而轉(zhuǎn)化成式1化合物。6-吲哚羧酸與胺H2N-R6的縮合可使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成試劑如TBTU、HATU、BOP、BroP、EDAC、DCC、氯甲酸異丁酯等形成或通過在與胺縮合前轉(zhuǎn)化成相應(yīng)酰氯使羧基活化而完成。從步驟后除去任何殘留的保護(hù)基獲得式1化合物。
或者，式1化合物可通過文獻(xiàn)所述方法如P.Gharagozloo等人(四面體1996，52，10185)或K.Freter(有機(jī)化學(xué)期刊1975，40，2525)的方法自原先存在的吲哚核進(jìn)行制備。此方法在反應(yīng)圖2中進(jìn)行了說明。
反應(yīng)圖2 在進(jìn)行反應(yīng)圖2的路徑中，市售6-吲哚羧酸2(i)(亦可依據(jù)S.Kamiya等人(Chem.Pharm.Bull.1995，43，1692)所述方法進(jìn)行制備)作為起始物。將吲哚2(i)與酮2(ii)在堿性或酸性醛醇-型條件下反應(yīng)。進(jìn)行此縮合的適當(dāng)條件包含強(qiáng)堿如堿金屬氫氧化物、烷氧化物及氫化物在溶劑如低級(jí)烷醇(MeOH、EtOH、叔丁醇等)、THF、二噁烷、DMF、DMSO、DMA等在-20℃至120℃的反應(yīng)溫度范圍中進(jìn)行。或者，該縮合可在酸性條件下使用有機(jī)酸或無機(jī)酸或兩者進(jìn)行。適當(dāng)條件包含AcOH及磷酸水溶液的混合物在15℃至120℃的溫度范圍進(jìn)行。
將羧酸基使用已知方法保護(hù)成酯基(一般為低級(jí)烷基)后，若需要可用R3將吲哚氮烷化。吲哚衍生物的氮烷化反應(yīng)條件為本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知，且包括使用強(qiáng)堿如堿金屬氫化物、氫氧化物、酰胺、烷氧化物及烷基金屬，在適當(dāng)溶劑(如THF、二噁烷、DME、DMF、MeCN、DMSO、醇等)中在-78℃至140℃的溫度范圍進(jìn)行。R3的親電子形式用于使吲哚陰離子的烷化。此親電子物種包含碘化物、溴化物、氯化物及磺酸酯(甲烷磺酸酯、甲苯磺酸酯、硼烷磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯)。吲哚2(iv)的2-位鹵化(一般為溴化，但亦可為碘化)獲得2(v)。適當(dāng)?shù)柠u化劑包含(例如)元素溴、N-溴代琥珀酰亞胺、吡啶三溴化物、二溴乙內(nèi)酰胺及對(duì)應(yīng)碘衍生物。此反應(yīng)的適當(dāng)溶劑為對(duì)參與反應(yīng)的鹵化劑呈惰性且包含例如烴、氯代烴(DCM、CCl4、CHCl3)、醚(THF、DME、二噁烷)、乙酸、乙酸乙酯、IPA及這些溶劑的混合物。反應(yīng)溫度范圍自-40℃至100℃。如反應(yīng)圖2所示的吲哚溴化反應(yīng)的替代性方法方法述于L.Chu(四面體通訊1997，38，3871)。
2-溴吲哚衍生物2(v)可經(jīng)由與芳基或雜芳基硼酸、硼酸酯或三烷基錫烷衍生物的交叉偶合反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化成完全取代的關(guān)鍵中間體I(v)。這些硼或錫有機(jī)金屬物種為商業(yè)來源或可藉標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法制備。與有基硼試劑的交叉偶合可利用文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的Suzuki交叉偶合反應(yīng)的任何變化法進(jìn)行。一般包含使用過渡金屬催化劑(一般為Pd°)、三芳基或四芳基磷配位體、添加劑物如無機(jī)氯化物(如LiCl)及堿(一般為無機(jī)堿水溶液如碳酸鈉或鉀或磷酸鈉或鉀)。此反應(yīng)一般在醇溶劑(EtOH)、DME、甲苯、THF等中在自25℃至140℃溫度范圍進(jìn)行。
與試劑的交叉偶合可藉文獻(xiàn)中的Stille交叉偶合反應(yīng)的任何變化進(jìn)行。此一般包含使用過渡金屬(一般為Pd°)、三芳基或四芳基磷配位體、添加物如無機(jī)氯化物(如LiCl)或碘化物(CuI)。此反應(yīng)的適當(dāng)溶劑包含甲苯、DMF、THF、DME等在25℃至140℃的溫度范圍進(jìn)行。中間體I(v)然后如反應(yīng)圖1所述轉(zhuǎn)化成式1化合物。
或者，2-溴吲哚中間體2(v)可轉(zhuǎn)金屬化成有機(jī)錫物種(或有機(jī)鋅)并在上述條件下用于Stille-型交叉偶合反應(yīng)。在這種情況下，芳基及雜芳基鹵化物(氯化物、溴化物、碘化物)或三氟甲烷磺酸鹽用來導(dǎo)入R2。2-溴吲哚衍生物2(v)轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)有機(jī)錫物種2(vi)是使用烷基鋰試劑(如nBuLi或tert-BuLi)或使用鋰金屬經(jīng)最初低溫(一般-78℃至-30℃)鹵素-金屬交換而進(jìn)行。接著過渡2-碘吲哚物種被三烷基錫鹵化物(如nBu3SnCl或Me3SnCl)捕獲?；蛘撸撲嚮胚嶂虚g體可以氯化鋅捕獲形成對(duì)應(yīng)的有機(jī)鋅酸鹽，其亦可與芳族及雜芳族鹵化物或三氟甲烷磺酸酯如例如M.Rowley(醫(yī)藥化學(xué)期刊，2001，44，1603)所述進(jìn)行過渡金屬-催化的交叉偶合反應(yīng)。
本發(fā)明亦包含其中羧酸在吲哚系統(tǒng)的5-位的式1化合物。這些化合物的合成是采用文獻(xiàn)方法并如反應(yīng)圖3所述。
反應(yīng)圖3 進(jìn)行反應(yīng)圖3所述的合成路徑時(shí)，4-乙酰胺基-3-碘苯甲酸乙酯3(i)與炔3(ii)采用A.Bedeschi等人(四面體通訊1997，38，2307)所述方法進(jìn)行金屬催化交叉偶合，獲得2，3-二取代-5-碘羧酸酯3(iii)。該吲哚衍生物3(iii)接著以親電的基R1基(鹵化物、磺酸酯)在堿如堿金屬氫氧化物、氟化物、氫化物、酰胺、烷基鋰、磷酸堿等作用在氮上烷化，獲得3(iv)。
此烷化的適當(dāng)溶劑包含DMF、DMA、DMSO、MeCN、THF、二噁烷、DME等。酯基以堿溶液皂化后，所得5-吲哚羧酸衍生物3(v)使用前述(反應(yīng)圖1)所述的酰胺鍵形成試劑與H2N-R6，獲得式I化合物偶合。
實(shí)施例本發(fā)明藉下列非限制實(shí)施例更詳細(xì)說明。所有反應(yīng)在氮或氬氣中進(jìn)行。溫度為攝氏度。快速層析是在硅膠上進(jìn)行。溶液百分比或比例表示體積對(duì)體積關(guān)系，除非另有說明。使用電噴霧質(zhì)量分光計(jì)記錄質(zhì)譜分析。本文所用的縮寫或符號(hào)包含DIEA二異丙基乙胺；DMAP4-(二甲胺基)吡啶；DMSO二甲基亞砜；DMFN，N-二甲基甲酰胺；Et乙基；EtOAc乙酸乙酯；Et2O乙醚；HPLC高效液相色譜；iPr異丙基；Me甲基；MeOH甲醇；MeCN乙腈；Ph苯基；TBE三-硼酸鹽-EDTA；TBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽；TFA三氟乙酸；TFAA三氟乙酸酐；THF四氫呋喃；MS(ES)電噴霧質(zhì)譜；PFU噬斑形成單位；DEPC焦碳酸二乙酯；DTT二硫蘇糖醇EDTA乙二胺四乙酸鹽HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽BOP苯并三唑-1-基氧基-三-(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽EDAC參見ECDDCC1，3-二環(huán)己基碳二亞胺HOBt1-羥基苯并三唑ES+電噴霧(正離子化)ES-電噴霧(負(fù)離子化)DCM二氯甲烷TBME叔丁叔丁基甲基醚TLC薄層層析AcOH乙酸
EtOH乙醇DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯BOC叔丁氧羰基Cbz芐氧基羰基iPrOH異丙醇NMPN-甲基吡咯烷酮EDC1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽RNAsin由Promega公司上市的核糖核酶抑制劑Tris2-胺基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇UMP尿苷5′-單磷酸鹽UTP尿苷5′-三磷酸鹽IPA乙酸異丙酯實(shí)施例1-45說明合成本發(fā)明代表性化合物的方法。
實(shí)施例1 3-胺基-4-碘苯甲酸甲酯3-胺基-4-碘苯甲酸(13.35克，50.8毫摩爾)添加至MeOH(150毫升)中并添加SOCl2(4.8毫升，65.8毫摩爾，1.3當(dāng)量)。混合物回流3小時(shí)接著減壓蒸發(fā)揮發(fā)物。殘留物與MeOH共蒸餾三次接著真空干燥(15.23克)。
3-三氟乙酰胺基-4-碘苯甲酸甲酯上述的苯胺衍生物(14.53克，52毫摩爾)溶于DCM(200毫升)及添加TFAA(15毫升，104毫摩爾)。暗紫色溶液回流過夜。減壓除去揮發(fā)物及殘留物通過硅膠短墊，使用DCM作為洗脫液。獲得粉紅色固體的所需產(chǎn)物(13.81克)。
4-苯基乙炔基-3-(2，2，2，-三氟乙?；坊?苯甲酸甲酯上述碘化物(0.742克，2毫摩爾)、苯基乙炔(0.37毫升，3.9毫摩爾，1.7當(dāng)量)及Et3N(6毫升)在氬氣下裝入干燥瓶中。添加PdCl2(PPh3)2(0.241克，0.3毫摩爾)及混合物在室溫?cái)嚢柚敝两錒PLC分析判斷反應(yīng)完全(約5小時(shí))。反應(yīng)混合物減壓濃縮至一半體積及以水(80毫升)稀釋?；旌衔镆訣tOAc(3×100毫升)萃取及有機(jī)萃取物以5％HCl(100毫升)、水(100毫升)及食鹽水(40毫升)洗滌。以MgSO4干燥后，殘留物藉快速層析使用20％EtOAc-己烷作為洗脫液純化，獲得褐色固體的所需交叉偶合炔(0.442克)。
3-(環(huán)己烯基)-2-苯基吲哚6-羧酸甲酯火焰干燥的瓶中裝入細(xì)粉無水K2CO3(0.153克，1.1毫摩爾)及上述的炔衍生物(0.390克，1.1毫摩爾)。添加無水DMF(4毫升)及懸浮液以氬氣流脫氣。添加衍生自環(huán)己酮的烯醇三氟甲烷磺酸酯(依A.G Martinez，M.Hanack等人(雜環(huán)化學(xué)期刊，1988，25，1237或文獻(xiàn)所述對(duì)等方法制備)(0.802克，3.3毫摩爾，3當(dāng)量)，接著添加Pd(PPh3)4(0.086克，0.07毫摩爾)及混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去DMF及殘留物藉快速層析使用DCM作為洗脫液純化(0.260克)。
3-環(huán)己基-2-苯基吲哚-6-羧酸甲酯上述物質(zhì)在20％Pd(OH)2上使用MeOH作為溶劑依常規(guī)方式進(jìn)行氫化(1大氣壓氫氣)。濾除催化劑后分離出所需環(huán)己烷吲哚。
3-環(huán)己基-2-苯基吲哚-6-羧酸上述的甲酯(0.154克，0.15毫摩耳)于MeOH(10毫升)及2N NaOH(6毫升)的混合物中回流過夜直至藉HPLC分析顯示水解完全。冷卻至室溫后，添加2N HCl(5毫升)接著添加AcOH至pH7。減壓除去MeOH，添加水(50毫升)及以EtOAc萃取產(chǎn)物。萃取物以水、食鹽水洗滌及干燥(MgSO4)。減壓除去揮發(fā)物獲得淡橘色固體的標(biāo)題吲哚羧酸(0.149克)。
依循相同方法但使用2-乙炔基吡啶替代苯基乙炔，獲得3-環(huán)己烷-2-(2-吡啶基)吲哚-6-羧酸。
實(shí)施例2 3-環(huán)己烯基-6-吲哚羧酸12升圓底瓶配置回流冷凝管及機(jī)械攪拌器，并向系統(tǒng)通入氮?dú)?。瓶中裝入6-吲哚羧酸(300.00克，1.86摩爾，3當(dāng)量)。接著添加MeOH(5.5升)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，添加環(huán)己酮(579毫升，5.58摩爾)。以10分鐘分次添加甲醇的甲醇鈉(25％w/w，2.6升，11.37摩爾，6.1當(dāng)量)。混合物回流48小時(shí)。冷卻至室溫后，添加水(4升)及減壓除去甲醇。殘留水相以濃HCl(約1.2升)酸化至pH1。過濾收集所得黃色沉淀，以水洗滌及在50℃真空下干燥。獲得灰褐色固體的所需環(huán)己烷衍生物(451.0克，100％產(chǎn)率)。
3-環(huán)己基-6-吲哚羧酸上述的不飽和衍生物在55psi氫氣中于20％Pd(OH)2/C(10.25克)上使用1∶1 THF-MeOH(2.5升)作為溶劑氫化20小時(shí)。濾除催化劑后，減壓除去揮發(fā)物及殘留物以己烷研磨。過濾收集灰褐色固體，以己烷洗滌及真空干燥(356.4克，78％產(chǎn)率)。
3-環(huán)己基-6-吲哚羧酸甲酯5升三頸瓶配置回流冷凝管及機(jī)械攪拌器，并將系統(tǒng)以氮?dú)獯迪础Ｓ谄恐醒b入上述的吲哚羧酸(300.00克，1.233摩爾)及懸浮于MeOH(2升)中。滴加亞硫酰氯(5毫升，0.0685摩爾，0.05當(dāng)量)及混合物回流48小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物及殘留物以己烷研磨獲得灰褐色固體，其以己烷洗滌及真空干燥(279.6克，88％產(chǎn)率)。
2-溴-3-環(huán)乙基-6-吲哚羧酸甲酯采用L.Chu(四面體通訊1997，38，3871)的方法，將3-環(huán)己基-6-吲哚羧酸甲酯(4.65克，18.07毫摩爾)溶于THF(80毫升)及CHCl3(80毫升)的混合物中。溶液于冰浴中冷卻及添加吡啶鎓溴化物過溴化物(吡啶三溴化物，7.22克，22.6毫摩爾，1.25當(dāng)量)。在0℃攪拌1.5小時(shí)后，藉TLC判斷反應(yīng)完成。以CHCl3(200毫升)稀釋，以1M NaHSO3(2×50毫升)、飽和HaHCO3水溶液(2×50毫升)及食鹽水(50毫升)洗滌。以Na2SO4干燥后，減壓除去溶劑及殘留物自TBME-己烷結(jié)晶。過濾收集所需2-溴吲哚衍生物，以己烷洗滌及干燥(3.45克)。蒸發(fā)母液獲得紅色固體，其藉快速層析使用15％EtOAc的己烷純化，獲得3.62克純物質(zhì)?？偖a(chǎn)量為5.17克(85％產(chǎn)率)。
實(shí)施例3芳基及雜芳基硼酸與2-溴吲哚衍生物的Suzuki交叉偶合的一般方法芳族/雜芳族硼酸或酯衍生物與2-溴吲哚如實(shí)施例2所述者的交叉偶合反應(yīng)可使用文獻(xiàn)所述及本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)金屬催化的Suzuki交叉偶合反應(yīng)的任何變化法進(jìn)行。下列實(shí)施例用以說明此方法而非用來限制。
3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基1H-吲哚-6-羧酸甲酯 實(shí)施例2的2-溴吲哚(8.92克，26.5毫摩爾)、3-呋喃硼酸(B.P.Roques等人，雜環(huán)化學(xué)期刊1975，12，195；4.45克，39.79毫摩爾，1.5當(dāng)量)及LiCl(2.25克，53毫摩爾，2當(dāng)量)溶于EtOH(100毫升)及甲苯(100毫升)的混合物中。添加1M Na2CO3水溶液(66毫升，66毫摩爾)并將混合物以氬氣脫氣45分鐘。添加Pd(PPh3)4(3.06克，2.65毫摩爾，0.1當(dāng)量)及混合物在75-85℃及氬氣中攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物及殘留物再溶于EtOAc(500毫升)。溶液以水、飽和NaHCO3(100毫升)及食鹽水(100毫升)洗滌。以MgSO4干燥及碳脫色后，混合物過濾及減壓濃縮。殘留油以TBME(20毫升)及己烷(40毫升)的混合物研磨，于冰中冷卻及過濾收集沉淀固體，以冷卻的25％TBME的己烷洗滌及干燥(3.09克)。上述研磨后的濾液及洗液合并，濃縮及藉快速層析使用10-25％EtOAc的己烷純化，再獲得4.36克產(chǎn)物。實(shí)施例3的2-(3-呋喃基)吲哚總產(chǎn)量為8.25克。
實(shí)施例4 3-環(huán)己基-1-甲基-6-吲哚羧酸甲酯實(shí)施例2的3-環(huán)己基-6-吲哚羧酸甲酯(150.00克，0.583摩爾)裝入配備有機(jī)械攪拌器的3升3頸瓶中并以氮?dú)獯捣?。添加DMF(1升)及溶液于冰浴中冷卻。小量添加NaH(60％油分散體，30.35克，0.759摩爾，1.3當(dāng)量)(15分鐘)及混合物在冷卻下攪拌1小時(shí)。小部分添加碘甲烷(54.5毫升，0.876摩爾，1.5當(dāng)量)，內(nèi)溫維持在5-10℃。反應(yīng)混合物著在室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)藉倒入冰-水(3升)中終止，形成乳色沉淀。過濾收集物質(zhì)，以水洗滌及在45℃真空干燥(137.3克，86％產(chǎn)率)。
2-溴-3-環(huán)己基-1-甲基-6-吲哚羧酸甲酯上述的1-甲基吲哚衍生物(136.40克，0.503摩爾)裝入配備有機(jī)械攪拌器的5升3頸瓶中并以氮?dú)獯捣?。添加CHCl3(750毫升)及THF(750毫升)及溶液冷卻至0℃。小量添加吡啶三溴化物(吡啶鎓溴化物過溴化物，185.13克，0.579摩爾，1.15當(dāng)量)及混合物在0℃攪拌1小時(shí)。減壓及室溫下除去溶劑及殘留物溶于EtOAc(3升)。溶液以水及食鹽水洗條、干燥(脫色碳/MgSO4)及減壓濃縮。殘留物懸浮于TBME中及加熱至50℃。懸浮液在冰箱中儲(chǔ)存過夜及過濾收集乳色結(jié)晶產(chǎn)物。其以TBME洗滌及真空干燥(134.3克，76％產(chǎn)率)。
實(shí)施例5環(huán)己基-甲基-三丁基錫烷基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯 實(shí)施例4的溴吲哚衍生物(2.70克，7.71毫摩爾)溶于無水THF(40毫升)及溶液于氬氣中冷卻至-78℃。于15分鐘內(nèi)滴加nBuLI的己烷溶液(1.4M，6.90毫升，9.64毫摩爾，1.25當(dāng)量)及在低溫繼續(xù)攪拌75分鐘。于所得懸浮液中在5分鐘內(nèi)添加nBu3SnCl3(2.93毫升，10.8毫摩爾，1.4當(dāng)量)。懸浮液溶解及溶液在-78℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物溫至室溫及減壓除去THF。殘留物溶于TBME(150毫升)，以1∶1食鹽水-水洗滌及以MgSO4干燥。物質(zhì)藉硅膠層析(其事先與5％Et3N的己烷溶液混合而去活化)純化。使用相同溶劑作為層析的洗脫液。分離出得黃色油的標(biāo)題錫烷(3.42克，79％)。
實(shí)施例6實(shí)施例5的2-錫烷吲哚與芳族/雜芳族鹵化物的Stille交叉偶合的一般方法芳族/雜芳族鹵化物或偽鹵化物(優(yōu)選地，溴化物、碘化物及三氟甲烷磺酸鹽)與實(shí)施例5的錫烷衍生物的交叉偶合反應(yīng)可使用文獻(xiàn)所述及的標(biāo)準(zhǔn)金屬催化Stille交叉偶合反應(yīng)的任何變化法進(jìn)行。下列實(shí)施例用以說明此方法。
3-環(huán)己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯 實(shí)施例5的錫烷衍生物(3.42克，6.1毫摩爾)溶于DMF(10毫升)及添加CuI(0.116克，0.61毫摩爾，0.1當(dāng)量)、LiCl(0.517克，12.21毫摩爾，2當(dāng)量)、三苯膦(0.320克，1.22毫摩爾，0.2當(dāng)量)及2-溴吡啶(0.757毫升，7.94毫摩爾，1.3當(dāng)量)。溶液以氮?dú)饷摎?30分鐘)及添加Pd(PPh3)4(0.352克，0.31毫摩爾，0.05當(dāng)量)。以氬氣再吹拂10分鐘后，溶液在100℃及氬氣中加熱攪拌過夜。真空除去DMF及殘留物溶于EtOAc(150毫升)。溶液以1N NaOH(25毫升)及食鹽水(25毫升)洗滌及以MgSO4干燥。減壓除去溶劑及殘留物藉快速層析以CHCl3接著以5-10％EtOAc的CHCl3洗脫純化(1.516克，71％產(chǎn)率)。
實(shí)施例72-溴吲哚與芳基或雜芳基錫鹽的Stille交叉偶合的一般方法3-環(huán)己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯 實(shí)施例4的2-溴吲哚衍生物(0.150克，0.428毫摩爾)及2-三甲基錫烷基噻吩(S.F.Thames等人，有機(jī)金屬化學(xué)期刊，1972，38，29；0.150克，0.61毫摩爾，1.4當(dāng)量)于密封管中溶于無水THF(7毫升)，并將溶液以氬氣脫氣30分鐘。添加Pd(Cl)2(PPh3)2(0.018克，0.026毫摩爾，0.06當(dāng)量)并將管予以密封。溶液于80℃加熱40小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，添加EtOAc(10毫升)及過濾懸浮液。蒸發(fā)溶劑后，殘留物再以新鮮2-錫烷基噻吩(0.150克，0.61毫摩爾)及催化劑(0.020克)再在反應(yīng)條件下進(jìn)行20小時(shí)。冷卻至室溫及過濾固體后，蒸發(fā)溶劑及殘留物藉快速層析使用15-100％CHCl3的己烷作為洗脫液純化(0.133克，88％)。
相同方法可用以使錫烷衍生物偶合至實(shí)施例2的2-溴吲哚。
實(shí)施例82-芳基及2-雜芳基-6-吲哚羧酸酯N-烷化的一般方法3-環(huán)己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯 將NaH(60％油分散體0.186克，4.64毫摩爾，1.5當(dāng)量)以己烷(20毫升)洗滌除去油接著再懸浮于DMF(5毫升)中。于冰浴中冷卻至0℃后，滴加實(shí)施例3的吲哚衍生物(1.000克，3.09毫摩爾)的DMF溶液(3毫升+2毫升清洗)。攪拌15分鐘后，一次添加碘甲烷(0.385毫升，6.18毫摩爾，2當(dāng)量)及混合物于冷卻下攪拌2小時(shí)及在室溫再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)藉添加1N HCl(1毫升)終止及以TBME(100毫升)稀釋。溶液以1N HCl(25毫升)洗滌及干燥(MgSO4)。減壓除去揮發(fā)物后，殘留物藉快速層析使用5-10％EtOAc的己烷作為洗脫液純化獲得白色固體的標(biāo)題化合物(0.903克，86％產(chǎn)率)。
本發(fā)明范圍內(nèi)的其他N-烷基吲哚衍生物可從適當(dāng)親電試劑(如ErI、iPrI、iBuI、BnBr)使用類似方法制備。
實(shí)施例96-吲哚羧酸酯皂化成對(duì)應(yīng)游離羧酸的一般方法此方法可應(yīng)用至吲哚及N-甲基吲哚羧酸酯。
3-環(huán)己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸 將實(shí)施例6的6-吲哚羧酸酯(1.517克，4.35毫摩爾)溶于DMSO(8毫升)中，并添加5N NaOH(4.4毫升)。將混合物在50℃攪拌30分鐘。接著冷卻溶液至室溫并滴加至水(15毫升)中。過濾除去不溶黑色雜質(zhì)及于濾液中，滴加AcOH(2毫升)。過濾收集形成的白色沉淀，以水洗滌并干燥(1.37克，94％產(chǎn)率)。
實(shí)施例101-環(huán)己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸 4-胺基-3-碘苯甲酸乙酯將4-胺基苯甲酸乙酯(15.00克，91毫摩爾)及碘(11.80克，46.5毫摩爾)與水(80毫升)及氯苯(4.60克，41毫摩爾)混合?；旌衔飻嚢柰瑫r(shí)溫度逐漸升至90℃歷時(shí)30分鐘。在90℃于10小時(shí)內(nèi)加入過氧化氫(30％，50毫升)。在該溫度再攪拌6小時(shí)，將混合物冷卻及溶液自殘留固體傾析出來。將固體溶于DCM中并將溶液依次以硫代硫酸鈉及食鹽水洗滌。干燥(MgSO4)后，減壓除去溶劑并將所得棕色固體以己烷研磨除去二碘化副產(chǎn)物。獲得棕色固體的所需化合物(22.85克，86％產(chǎn)率)。
4-乙酰胺基-3-碘苯甲酸乙酯將上述的苯胺(1.00克，3.44毫摩爾)溶于吡啶(5毫升)中并將溶液于冰中冷卻。滴加AcCl(0.32毫升，4.47毫摩爾，1.3當(dāng)量)并將混合物在0℃攪拌1小時(shí)并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物接著以1N HCl稀釋，產(chǎn)物以TBME(100毫升)萃取。有機(jī)相以1N HCl(50毫升)洗滌，干燥(MgSO4)及濃縮獲得褐色固體的所需物質(zhì)(1.121克，97％產(chǎn)率)。
2-苯基吲哚-5-羧酸乙酯依循A.Bedeschi等人(四面體通訊，1997，38，2307)的方法，上述的乙酰苯胺衍生物(0.900克，2.7毫摩爾)與苯基乙炔(0.385毫升，3.5毫摩爾，1.3當(dāng)量)在PdCl2(PPh3)2(10摩爾％)及CuI(10摩爾％)存在下于二噁烷(5毫升)及四甲基胍(5毫升)的混合物中反應(yīng)。進(jìn)行快速層析，以15％EtOAc的己烷洗脫后，分離出黃色固體的所需2-苯基吲哚(0.589克，82％產(chǎn)率)。
1-環(huán)己-1-烯基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸乙酯將上述的2-苯基吲哚衍生物(0.265克，1.0毫摩爾)溶于DMF(2毫升)中，并添加氫氧化銫單水合物(0.208克，1.2毫摩爾，1.2當(dāng)量)。將溶液于冰浴中冷卻，滴加3-溴環(huán)己烯(0.193克，1.2毫摩爾，1.2當(dāng)量)的DMF(1毫升)溶液(5分鐘)。將混合物在0℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物以水(25毫升)稀釋，以Et2O(2×50毫升)萃取接著將萃取液以MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑獲得白色泡沫(0.095克)，其未經(jīng)純化用于下一步驟。
1-環(huán)己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸將上述的粗吲哚以常規(guī)方式(1大氣壓氫氣)在EtOH中于20％Pd(OH)2/碳上在室溫氫化20小時(shí)。濾除催化劑后，減壓除去EtOH。將殘留物溶于MeOH(1毫升)及DMSO(1毫升)的混合物中，并添加5N NaOH(0.5毫升)。將混合物在50℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻并添加水(10毫升)。以1N HCl酸化后，將產(chǎn)物萃取入Et2O(70毫升)中并將溶液干燥(Na2O4)。蒸發(fā)溶劑獲得由所需1-環(huán)己基-2-苯基吲哚-5-羧酸及1，3-二環(huán)己基-2-苯基吲哚-5-羧酸的2∶1混合物(85毫克)。
實(shí)施例111-環(huán)己基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸 2-苯基-3-甲基-吲哚-5-羧酸乙酯采用H.-C.Zhang(四面體通訊，1997，38，2439)的方法，將4-胺基-3-碘苯甲酸乙酯(得自實(shí)施例10，0.500克，1.72毫摩爾)溶于DMF(5毫升)中，并添加LiCl(0.073克，1.72毫摩爾，1當(dāng)量)、PPh3(0.090克，0.34毫摩爾，0.2當(dāng)量)、K2CO3(1.188克，8.6毫摩爾，5當(dāng)量)及苯基丙炔(0.645毫升，5.76毫摩爾，3當(dāng)量)。將溶液藉通入氬氣1小時(shí)脫氣，并添加乙酸鈀(0.039克，0.17毫摩爾，0.1當(dāng)量)。將混合物在80℃及氬氣中攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物以水(25毫升)稀釋并以EtOAc(50毫升)萃取。萃取液以食鹽水(3×25毫升)洗滌并干燥(MgSO4)。減壓濃縮及藉快速層析以10-15％EtOAc-己烷純化獲得所需2-苯基-3-甲基吲哚(0.275克，較低極性成分)及3-苯基-2-甲基異構(gòu)體(0.109克，較大極性成分)。
1-(3-環(huán)己烯基)-3-甲基-2-苯基吲哚-5-羧酸乙酯將上述較低極性的異構(gòu)體(0.264克，0.95毫摩爾)溶于DMSO(2毫升)中，并添加氫氧化銫單水合物(0.191克，1.14毫摩爾，1.2當(dāng)量)，接著添加3-溴環(huán)己烯(0.183克，1.14毫摩爾，1.2當(dāng)量于0.7毫升DMSO)。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。再添加CsOH單水化合物(0.400克，2.4當(dāng)量)及3-溴環(huán)己烯(0.400克，2.4當(dāng)量)并繼續(xù)攪拌30分鐘。再添加類似量的兩試劑并在室溫?cái)嚢?0分鐘后，將反應(yīng)以1N HCl(6毫升)及水(20毫升)稀釋。產(chǎn)物以TBME(100毫升)萃取，干燥(MgSO4)及減壓濃縮后，殘留物藉快速層析使用5-10％EtOAc的己烷作為洗脫液純化。獲得所需N-烷化吲哚(0.130克)。
1-環(huán)己基-3-甲基-2-苯基吲哚-5-羧酸乙酯將上述不飽和產(chǎn)物依常規(guī)方式在20％Pd(OH)2上于EtOH中在室溫氫化(1大氣壓氫氣)3小時(shí)。
1-環(huán)己基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸將上述氫化的物質(zhì)溶于DMSO(2毫升)及MeOH(2毫升)的混合物中。添加5N NaOH(0.5毫升)，并將混合物在60℃攪拌過夜。以水(40毫升)稀釋后，產(chǎn)物水相以Et2O-己烷的1∶1混合物(50毫升)洗滌，接著以1N HCl酸化至pH1。釋出的游離酸以乙醚(2×50毫升)萃取并以Na2SO4干燥。減壓除去溶劑獲得淡棕色固體的所需吲哚(0.074克)。
實(shí)施例122-溴-3-環(huán)戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯 將配備有機(jī)械攪拌器的3升3頸瓶中裝入吲哚6-羧酸(220克，1.365摩爾)和KOH粒片(764.45克，13.65摩爾，10當(dāng)量)。添加水(660毫升)及MeOH(660毫升)，并將混合物加熱至75℃。用18小時(shí)使用泵滴加環(huán)戊酮(603.7毫升，6.825摩爾，5當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物再加熱3小時(shí)(隨后以HPLC判斷反應(yīng)完全)，并冷卻至0℃1小時(shí)。過濾收集沉淀的鉀鹽，及以TBME(2×500毫升)洗滌除去環(huán)戊酮自身縮合產(chǎn)物。將棕色固體再溶于水(2.5升)中，將溶液以TBME(2×1升)洗滌。以濃HCl(425毫升)酸化至pH3后，過濾收集灰褐色沉淀，以水(2×1升)洗滌，并在70℃真空干燥。粗產(chǎn)物重275.9克(88.9％質(zhì)量回收)及有85％純度(HPLC)。
將上述粗產(chǎn)物(159.56克，0.70摩爾)溶于MeOH(750毫升)中，并添加20％Pd(OH)2/炭(8.00克)。將混合物于Parr裝置中在50psi氫氣中氫化18小時(shí)。完成后，經(jīng)硅藻土過濾除去催化劑并減壓除去溶劑。將所得棕色固體在70℃真空干燥12小時(shí)。獲得棕色固體的粗產(chǎn)物(153.2克)及藉HPLC發(fā)現(xiàn)純度為77％。
將粗制3-環(huán)戊基吲哚-6-羧酸(74.00克，0.323摩爾)裝入配置有機(jī)械攪拌器及溫度計(jì)的3升3-頸瓶中。向系統(tǒng)中吹入氮?dú)?，并添加無水DMF(740毫升)。起始物溶解后，添加無水碳酸鉀(66.91克，0.484摩爾，1.5當(dāng)量)，將混合物攪拌5分鐘。添加碘甲烷(50毫升，0.807摩爾，2.5當(dāng)量)，并將混合物攪拌5小時(shí)，隨后反應(yīng)混合物以HPLC分析顯示97％轉(zhuǎn)化成甲酯。反應(yīng)混合物于冰浴中冷卻，并于3分鐘內(nèi)小量添加氫化鈉(95％，不含油，10.10克，0.420摩爾，1.3當(dāng)量)(放熱內(nèi)溫自8℃升至30℃)。再攪拌15分鐘后，移開冷卻浴，并在室溫繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，隨后未發(fā)現(xiàn)繼續(xù)反應(yīng)(HPLC)。再添加NaH(1.55克，65毫摩爾，0.2當(dāng)量)和碘甲烷(1.0毫升，16毫摩爾，0.05當(dāng)量)，并攪拌15分鐘后，藉HPLC判斷反應(yīng)完全(96％N-甲基化)。
將反應(yīng)混合物激烈攪拌下緩慢(2分鐘)倒入水(4升)中，10分鐘后，以濃HCl(85毫升)酸化至pH＜2。將混合物攪拌5分鐘使任何殘留碳酸鉀，并將碳酸氫鉀完全轉(zhuǎn)化成更可溶的氯化物。以4N NaOH(40毫升)調(diào)節(jié)pH至約7，并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。過濾收集沉淀，以水(600毫升)洗滌，并在60℃真空下干燥。獲得棕色固體的粗產(chǎn)物(由HPLC顯示純度79％)(72.9克)。
將上述粗產(chǎn)物以少量MeOH研磨以除去一系列微量雜質(zhì)。接著過濾收集固體，并溶于少量熱EtOAc。冷卻至室溫后，添加己烷(5x體積)，并將混合物于冰中冷卻，并過濾。濾液接著蒸發(fā)至干獲得所需產(chǎn)物。
將上述的N-甲基吲哚(10.60克，41.2毫摩爾)溶于乙酸異丙酯(150毫升)，并添加乙酸鈉(5.07克，62毫摩爾，1.5當(dāng)量)。懸浮液于冰浴中冷卻，并于2分鐘內(nèi)滴加溴(2.217毫升，43.3毫摩爾，1.05當(dāng)量)。淡琥珀色懸浮液轉(zhuǎn)化成暗紅色(自5℃放熱至13℃)。在0℃攪拌1小時(shí)。添加額外溴(0.21毫升，4.2毫摩爾，0.10當(dāng)量)后反應(yīng)更完全，如HPLC分析所示。反應(yīng)接著藉添加10％亞硫酸鈉水溶液(15毫升)終止，接著添加水(50毫升)和K2CO3(10.6克，1.8當(dāng)量)以中和HBr。分離有機(jī)層，以10％亞硫酸鈉水溶液和K2CO3水溶液洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑，并將殘留物與TBME(75毫升)共蒸餾獲得灰褐色固體，真空干燥過夜(13.80克)。粗物質(zhì)以沸騰MeOH(80毫升)研磨30分鐘，于冰中冷卻，并過濾收集灰褐色固體。將產(chǎn)物在60℃真空干燥(10.53克，76％回收)。
實(shí)施例133-環(huán)戊基-1-甲基-2-乙烯基-1H-吲哚-6-羧酸 向?qū)嵤├?2的2-溴吲哚衍生物(2.044克，6.08毫摩爾)的無水二噁烷(20毫升)中，添加乙烯基三丁基錫(1.954毫升，6.69毫摩爾)。溶液藉通入氮?dú)饷摎?5分鐘。接著添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(213.4毫克，0.304毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在100℃加熱過夜。反應(yīng)混合物以乙醚稀釋，并依次以水和食鹽水洗滌。常規(guī)處理(MgSO4，過濾，并濃縮)后，殘留物進(jìn)行快速層析(5cm，10％AcOEt-己烷)獲得白色固體的所需化合物(1.32克，4.70毫摩爾，77％產(chǎn)率)。向上述酯(153毫克，0.54毫摩爾)的THF(2.8毫升)，并將甲醇(1.4毫升)混合物中，添加氫氧化鋰水溶液(226.6毫克，5.40毫摩爾于1.6毫升水中)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌1.5小時(shí)，并以水稀釋。水層以1M HCl水溶液酸化，并以CH2Cl2萃取3次。合并的有機(jī)層依次以水(2x)和食鹽水洗滌。常規(guī)處理(MgSO4，過濾并濃縮)后，分離出所需粗酸(150毫克)。
實(shí)施例143-環(huán)己基-1-甲基-2-噁唑-5-基-1H-吲哚-6-羧酸
向?qū)嵤├?的溴化物(1.00克，2.855毫摩爾)的無水二噁烷(10毫升)中，添加乙烯基三丁基錫(917.8微升，3.141毫摩爾)。溶液藉通入氮?dú)饷摎?5分鐘。添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(101毫克，0.144毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物回流7小時(shí)。反應(yīng)混合物以乙醚稀釋，并依次以水和食鹽水洗滌。常規(guī)處理(MgSO4，過濾并濃縮)后，殘留物進(jìn)行快速層析(5cm，己烷至2.5％AcOEt至5％AcOEt至10％AcOEt-己烷)獲得淡黃色固體的所需化合物(773毫克，2.60毫摩爾，91％產(chǎn)率)。
向上述烯烴衍生物(100毫克，0.336毫摩爾)的丙酮(690微升)、叔丁醇(690微升)和水(690微升)的混合物中，依次添加N-甲基嗎啉N-氧化物(NMMO；48毫克，0.410毫摩爾)以及2.5％四氧化鋨的叔丁醇溶液(33微升)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天接著濃縮。殘留物溶于EtOAc，并依次以水(2x)和食鹽水洗滌。常規(guī)處理(MgSO4，過濾并濃縮)后，分離出粗二醇(117毫克)。
向上述粗二醇(約0.336毫摩爾)的THF(3.2毫升)和水(3.2毫升)的混合物中，在0℃添加過碘酸鈉(86.2毫克，0.403毫摩爾)。移開冷卻浴，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)45分鐘。接著添加AcOEt。所得溶液依次以10％檸檬酸水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、水(2x)和食鹽水洗滌。常規(guī)處理(MgSO4，過濾并濃縮)后，分離出粗制所需醛(92毫克，0.307毫摩爾，91％)。
將上述醛(25.8毫克，0.086毫摩爾)、無水碳酸鉀(12.4毫克，0.090毫摩爾)和Tosmic(17.57毫克，0.090毫摩爾)在無水MeOH(500微升)的混合物回流2小時(shí)。接著添加AcOEt，并將混合物依次以水(2x)和食鹽水洗滌。常規(guī)處理(MgSO4，過濾并濃縮)后，分離出粗制所需噁唑(28毫克，0.083毫摩爾，96％產(chǎn)率)。
向上述酯(28毫克，0.083毫摩爾)的THF(425微升)、MeOH(210微升)，并將水(250微升)的混合物中，添加氫氧化鋰(34.8毫克，0.830毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，接著以水稀釋，并以1N HCl水溶液酸化。水層以二氯甲烷(3x)萃取，并依次以水(2x)和食鹽水洗滌。常規(guī)處理(MgSO4，過濾并濃縮)后，分離出粗制標(biāo)題酸(30毫克)。
實(shí)施例152-(1H-苯并咪唑-2-基)-3-環(huán)己基-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸 向?qū)嵤├?4的醛(28毫克，0.094毫摩爾)和1，2-二胺基苯(10.9毫升，0.101毫摩爾)的乙腈(500微升)和DMF(200微升)混合物中，添加四氯醌(24.8毫克，0.101毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢枞臁Ｌ砑覣cOEt，并將反應(yīng)混合物依次以1N NaOH水溶液(2x)、水(4x)和食鹽水洗滌。常規(guī)處理(MgSO4，過濾并濃縮)后，殘留物經(jīng)快速層析(1cm，30％AcOEt-己烷)獲得所需苯并咪唑酯衍生物(11毫克，0.028毫摩爾，30％產(chǎn)率)。
向上述酯(11毫克，0.028毫摩爾)的THF(240微升)、MeOH(120微升)，并將水(140微升)的混合物中，添加氫氧化鋰(11.7毫克，0.280毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，接著以水稀釋，并以1N HCl水溶液酸化。水層以二氯甲烷(3x)萃取，并依次以水(2x)和食鹽水洗滌。常規(guī)處理(MgSO4，過濾并濃縮)后，分離出標(biāo)題粗制酸(9毫克，0.0241毫摩爾，86％產(chǎn)率)。
實(shí)施例163-環(huán)戊基-1-甲基-1H-吲哚-2，6-二羧酸6-甲酯 向類似實(shí)施例15的方式制備的3-環(huán)戊基醛(20毫克，0.07毫摩爾)，并將2-甲基-2-丁烯(541微升，5.11毫摩爾)的叔丁醇(500微升)混合物中，在0℃添加新制備的次氯酸鈉(64.2毫克，0.711毫摩爾)的磷酸鹽酸沖液(98毫克NaH2PO4于150微升水)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘，接著添加食鹽水。水層以EtOAc萃取2次。合并的有機(jī)層依次以0.5N HCl水溶液和食鹽水洗滌。常規(guī)處理(MgSO4，過濾并濃縮)后，獲得23.1毫克黃色固體的所需粗制酸。
實(shí)施例172-溴-3-環(huán)戊基-苯并呋喃-6-腈 向3-溴酚(10克，57.8毫摩爾)的1，2-二氯乙烷(50毫升)溶液中，分兩次等量在室溫小心添加AlCl3(11.5克，86.2毫摩爾)。接著在室溫經(jīng)針筒滴加環(huán)戊烷羰基氯(7.7克，58.1毫摩爾)。將反應(yīng)溶液接著在N2中回流2小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，并小心倒入100毫升1N HCl碎冰中。溫和攪拌數(shù)分鐘后，分離相，并將水相以1，2-二氯乙烷萃取。有機(jī)相合并，并以水和食鹽水洗滌，并以MgSO4干燥。減壓除去溶劑，并將殘留物藉硅膠墊在己烷純化。收集黃色液體/低熔點(diǎn)固體的17.2克(78％)產(chǎn)物。
向上述酚(12.2克，45.3毫摩爾)的80毫升DMF溶液中，在0℃添加60％NaH(2.67克，66.7毫摩爾)。移開冰浴，并將反應(yīng)溶液攪拌30分鐘。經(jīng)針筒滴加溴乙酸乙酯(11.4克，68.3毫摩爾)。觀察到溫和放熱(約40℃)，并將反應(yīng)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物小心倒入150毫升冰水中，接著以1N HCl酸化至pH4-5。反應(yīng)混合物接著以EtOAc萃取。分離相，并將有機(jī)相以飽和NaHCO3、水和食鹽水洗滌，接著以MgSO4干燥。減壓除去溶劑。粗物質(zhì)就此用于下一步驟且產(chǎn)率如理論值處理。
將16.1克(45.3毫摩爾)上述粗酯與61毫升1N NaOH，并將137毫升THF混合，并在室溫?cái)嚢柽^夜(若留有起始物則再添加1N NaOH)。水解后，蒸除THF，并將水相以EtOAc萃取，丟棄。水相接著以1N HCl酸化至pH2-3，并以EtOAc萃取，丟棄。水相接著以1N HCl酸化至pH2-3，并以EtOAc萃取。分離相，并將有機(jī)相以水和食鹽水洗滌，接著以MgSO4干燥。減壓除去溶劑。粗物質(zhì)就此用于下一步驟且產(chǎn)率如理論值處理。
將13.3克(40.7毫摩爾)上述粗制酸溶于200毫升Ac2O中。添加NaOAc(6.7克，81.7毫摩爾)，并將所得混合物在N2回流5小時(shí)。除去加熱，并將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。反應(yīng)溶液以100毫升甲苯稀釋，并以冰/6NNaOH中和(強(qiáng)烈放熱)。分離相，并將水相以EtOAc萃取。有機(jī)相合并，并以水和食鹽水洗滌，接著以MgSO4干燥。減壓除去溶劑，并將殘留物在硅膠墊上藉石油醚純化。收集7.8克(72％)透明液體/低熔點(diǎn)固體的產(chǎn)物。
將上述的溴苯并呋喃(29.6克，111.6毫摩爾)溶于60毫升DMF中。添加CuCN(12.0克，134.0毫摩爾)，并將所得混合物在N2回流7小時(shí)。除去加熱，并將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。反應(yīng)溶液倒入300毫升5％NaCN水溶液中，，并添加200毫升EtOAc。所得溶液溫和攪拌直至所有固體溶入溶液中。分離層，并將水層以EtOAC萃取。有機(jī)層合并并以5％NaCN水溶液、水和食鹽水洗滌，接著以MgSO4干燥。減壓除去溶劑。粗棕色固體在硅膠墊上藉10％EtOAc/己烷除雜質(zhì)接著于己烷再結(jié)晶。于上述苯并呋喃衍生物(2.00克，9.47毫摩爾)的DMF(20毫升)溶液中滴加N-溴琥珀酰亞胺(5.340克，30毫摩爾)的DMF(20毫升)溶液?；旌衔镌谑覝?cái)嚢柽^夜，隨后判斷溴化完成(HPLC)。反應(yīng)混合物以EtOAc稀釋，并依次以水(3x)和食鹽水洗滌。干燥(MgSO4)后，減壓除去溶劑，并將殘留物藉快速層析使用3％EtOAc的己烷純化，獲得白色固體的標(biāo)題2-溴苯并呋喃衍生物(1.45克，53％產(chǎn)率)。
實(shí)施例183-環(huán)戊基-2-吡啶-2-基-苯并呋喃-6-羧酸
將實(shí)施例17的2-溴苯并呋喃衍生物(0.850克，2.93毫摩爾)、2-三(正丁基)錫烷吡啶(1.362克，3.7毫摩爾)、三苯膦(0.760克，2.90毫摩爾)、氯化鋰(0.250克，5.9毫摩爾)和CuI(0.057克，0.3毫摩爾)溶于DMF(30毫升)，并將混合物藉通入氬氣脫氣30分鐘。添加四(三苯膦)鈀(0.208克，0.18毫摩爾)，并將混合物在100℃和氬氣中攪拌。19小時(shí)后，反應(yīng)冷卻至室溫，倒入水(70毫升)中，并以TBME萃取。有機(jī)相以水(2x)和食鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮獲得殘留物，其藉快速層析純化。獲得白色固體的所需2-(2-吡啶基)苯并呋喃衍生物(0.536克，63％產(chǎn)率)。
將上述腈(0.200克，0.694毫摩爾)懸浮于濃H2SO4(5毫升)、AcOH(4毫升)和水(2毫升)中?；亓?.5小時(shí)后，TLC顯示完全水解。混合物于冰中冷卻，并將滴加10N NaOH至pH9。水層以二氯甲烷洗滌，接著以5N HCl酸化至pH6。產(chǎn)物以EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，并減壓除去溶劑。獲得白色固體的所需羧酸。
實(shí)施例192-溴-3-環(huán)戊基-苯并[b]噻吩-6-羧酸乙酯 向?qū)嵤├?7的3-溴-6-環(huán)戊烷羰基酚(5.194克，19.36毫摩爾)的DMF(58.0毫升)溶液中，在室溫添加1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(4.33克，38.60毫摩爾)和二甲基硫代胺基甲酰氯(4.77克，38.6毫摩爾)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔镆?N HCl酸化至pH3接著以EtOAc萃取。有機(jī)層合并，并以食鹽水洗滌，并以MgSO4干燥。粗混合物經(jīng)硅膠栓柱以3％EtOAc/己烷純化，獲得6.976克(100％)無色油的所需硫代胺基甲酸酯。
上述的純O-3-溴-6-環(huán)戊烷羰基N，N-二甲基硫代胺基甲酸酯(43.147克，121.1毫摩爾)在內(nèi)溫180-190℃加熱5小時(shí)。TLC(20％EtOAc/己烷Rf0.6(起始物)，0.5(產(chǎn)物))用以偵測(cè)反應(yīng)過程。粗物質(zhì)用于下一步驟未經(jīng)純化。
上述粗制的S-3-溴-6-環(huán)戊烷羰基N，N-二甲基硫代胺基甲酸酯溶于MeOH(600毫升)中，添加KOH(40.0克，714毫摩爾)，并將混合物加熱回流1.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，并藉旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物溶于水中，并以6N HCl酸化至pH3。以EtOAc萃取，并將粗產(chǎn)物藉硅膠層析以1-5％EtOAc/己烷純化。獲得31.3克(91％)黃色油狀的所需噻吩衍生物。
向上述的3-溴-6-環(huán)戊烷羰基噻吩(0.314克，1.105毫摩爾)的丙酮(5.0毫升)溶液中，添加K2CO3(0.477克，3.45毫摩爾)接著添加溴乙酸乙酯(0.221克，0.147毫升，1.33毫摩爾)。將混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)濾紙過濾，并將濾液濃縮。藉硅膠以5％EtOAc/己烷純化，獲得0.334克(82％)無色油的產(chǎn)物。上述的粗制酯溶于THF(12.0毫升)，在室溫添加1NNaOH(5.0毫升)?；旌显谑覝?cái)嚢?-3小時(shí)或直至TLC顯示完成反應(yīng)。藉旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。添加水，并將混合物以6N HCL酸化至pH3，并以EtOAc萃取，以食鹽水洗滌，并以MgSO4干燥。減壓除去溶劑，并將殘留物未經(jīng)純化使用。
向上述酸中添加乙酸酐(16.0毫升)接著添加NaOAc(0.573克)，并將混合物加熱回流過夜?；旌衔锢鋮s至室溫，并將倒入冰和甲苯的混合物中。添加6N NaOH直至pH達(dá)7，，并以EtOAc萃取，以食鹽水洗滌，并以MgSO4干燥。藉旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，并將殘留物藉硅膠以己烷純化獲得0.795克(80％)6-溴-3-環(huán)戊基苯并噻吩的無色油。
上述的6-溴-3-環(huán)戊基苯并噻吩(0.723克，2.57毫摩爾)和氰化銅(0.272克，3.04毫摩爾)的DMF(1.4毫升)的混合物加熱回流過夜?；旌衔锢鋮s至室溫，并以EtOAc稀釋。添加2N NH4OH，并將混合物攪拌10分鐘，并經(jīng)硅藻土過濾。水層以EtOAc萃取。有機(jī)層合并，并以食鹽水洗滌，以MgSO4干燥，并減壓除去溶劑。產(chǎn)物未經(jīng)純化使用。
3-環(huán)戊基-6-氰基苯并噻吩(17.65克，77.65毫摩爾)溶于乙酸(310毫升)，在室溫添加溴(49.64克，310.6毫摩爾)。混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，并使用HPLC追蹤反應(yīng)過程。反應(yīng)完成后，于反應(yīng)混合物中添加甲苯以除去乙酸(3×100毫升)。粗產(chǎn)物減壓干燥，并未經(jīng)純化使用。
上述的粗制氰基衍生物添加至乙醇(150毫升，變性)和濃H2SO4(45毫升)，并將混合物加熱回流1-2天。完成后(HPLC)，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并倒入冰-水中，以二氯甲烷(5×100毫升)萃取，有機(jī)層合并，并以5％NaHCO3和食鹽水洗滌。減壓除去溶劑，并將殘留物經(jīng)硅膠藉1％EtOAc/己烷純化。收集的洗脫份濃縮，并將殘留物于甲醇中成漿液。過濾固體，并以冰冷的甲醇洗滌獲得15.9克(58％，兩步驟)淡黃色固體的純乙酯。
實(shí)施例203-環(huán)戊基-2-吡啶-2-基-苯并[b]噻吩-6-羧酸 實(shí)施例19的2-溴苯并噻吩(0.354克，1.00毫摩爾)、2-三(正丁基)錫烷基吡啶(0.442克，1.2毫摩爾)、三苯膦(0.262克，1.00毫摩爾)、氯化鋰(0.085克，2.0毫摩爾)和CuI(0.019克，0.1毫摩爾)溶于DMF(10毫升)，并將混合物藉通入氬氣脫氣30分鐘。添加四(三苯膦)鈀(0.069克，0.06毫摩爾)，并將混合物在100℃和氬氣中攪拌。24小時(shí)后，反應(yīng)冷卻至室溫，倒入水(70毫升)中，并以TBME萃取。有機(jī)相以水(2x)和食鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮獲得殘留物，其藉快速層析純化。獲得淡黃色蠟狀固體的所需2(2-吡啶基)苯并呋喃酯(0.197克，56％產(chǎn)率)。
上述酯依一般方式使用NaOH水解獲得標(biāo)題酸，其可直接使用或藉HPLC和快速層析純化。
該酸可依循實(shí)施例37的常規(guī)方法偶合至胺衍生物。
實(shí)施例213-環(huán)戊基-2-呋喃-3-基-苯并[b]噻吩-6-羧酸 將實(shí)施例19的2-溴苯并噻吩如實(shí)施例3所述的方法偶合至3-呋喃硼酸，獲得所需2(3-呋喃基)苯并噻吩酯，產(chǎn)率85％。乙酯的皂化以NaOH在室溫進(jìn)行，獲得標(biāo)題羧酸衍生物。
實(shí)施例223-環(huán)己基-1-甲基-2-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸 將7-氮雜吲哚(15.00克，0.127摩爾)溶于MeOH(330毫升)，并添加甲氧化鈉(25％w/w于MeOH，172毫升，0.753摩爾)和環(huán)己酮(52.86毫升，0.51摩爾)。將混合物回流60小時(shí)接著減壓濃縮。于冰水中冷卻后，反應(yīng)混合物以3N HCl酸化至pH8，并過濾收集沉淀固體。產(chǎn)物以水洗滌，以TBME-己烷研磨，并藉與甲苯共沸干燥(19.8克)。
將上述物質(zhì)(15.00克，75.65毫摩爾)溶于EtOH(130毫升)，并將THF(30毫升)的混合物中，并添加20％Pd(OH)2/碳(1.30克)?；旌衔镌?大氣壓氫氣中氫化24小時(shí)，隨后加額外催化劑(1.30克)。在H2氣體中再攪拌16小時(shí)后，濾除催化劑，并將溶液減壓蒸發(fā)獲得殘留物，其以TBME研磨獲得琥珀色固體(13.9克)。
將上述氮雜吲哚衍生物(7.50克，37.45毫摩爾)溶于DME(130毫升)，并添加間-氯過氧苯甲酸(12.943克，60.0毫摩爾)。攪拌2小時(shí)后，減壓除去揮發(fā)物，并將殘留物懸浮于水(100毫升)?；旌衔锝逄砑语柡蚇a2CO3水溶液激烈攪拌堿化至pH10。接著過濾收集固體，以水和少量TBME洗滌，并將干燥(7.90克)。
將上述粗N-氧化物(4.00克，18.49毫摩爾)溶于DMF(350毫升)，并用5分鐘分少量添加NaH(60％分散體，1.52克，38毫摩爾)。將混合物攪拌30分鐘，并用20分鐘向懸浮液中滴加碘甲烷(1.183毫升，19毫摩爾)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，藉HPLC分析未測(cè)到反應(yīng)進(jìn)展。反應(yīng)混合物倒入水中，并以EtOAc萃取3次。萃取液以食鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)獲得琥珀色固體(3.65克，60％純度，藉NMR)，其未經(jīng)純化立即使用。
將上述粗產(chǎn)物(0.80克，3.47毫摩爾)溶于MeCN(10毫升)。添加三乙胺(1.13毫升，8.1毫摩爾)，接著添加氰化三甲基硅烷(2.13毫升，16毫摩爾)。溶液接著回流19小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)藉緩慢添加NaHCO3水溶液終止，并將產(chǎn)物以EtOAc萃取。萃取液以食鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮得殘留物，其藉硅膠快速層析使用15％EtOAc-己烷純化(0.285克)。該腈(0.300克，1.254毫摩爾)懸浮于EtOH(15毫升)，并通入氯化氫氣體15分鐘獲得透明溶液。溶液回流1.5小時(shí)直至TLC顯示起始物完全轉(zhuǎn)化。冷卻至室溫后，減壓除去揮發(fā)物，并將殘留物溶于EtOAc。溶液以食鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。殘留物藉硅膠快速層析(15-20％EtOAc-己烷)純化，獲得淡黃色膠的所需乙酯(0.227克)。
將上述酯(0.100克，0.35毫摩爾)溶于THF(4毫升)，并添加吡啶鎓氫溴化物過溴化物(0.200克，0.532毫摩爾)。將混合物在65℃于密封管中攪拌16小時(shí)(＞80％轉(zhuǎn)化)。蒸發(fā)溶液，并將殘留物置于EtOAc中。溶液以水和食鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。粗物質(zhì)藉硅膠快速層析(15％EtOAc-己烷)純化。將上述溴化物(0.100克，0.274毫摩爾)、苯基硼酸(0.049克，0.4毫摩爾)和氯化鋰(0.019克，0.45毫摩爾)溶于甲苯(2毫升)、EtOH(2毫升)和1MNa2CO3(0.43毫升)的混合物中?；旌衔锝逵谌芤褐型ㄈ霘鍤饷摎?0分鐘，，并添加肆三苯膦鈀(0.035克，0.03毫摩爾)。混合物回流18小時(shí)，隨后添加更多催化劑(0.035克，0.03毫摩爾)。再回流2小時(shí)后，減壓除去EtOH。殘留物溶于EtOAc，并將溶液以10％HCl水溶液和食鹽水洗滌，，并干燥(MgSO4)。減壓除去揮發(fā)物獲得橘色膠，其藉硅膠快速層析使用20％EtOAc-己烷純化(0.105克，粗制)。
將上述的部分純化酯(0.100克，0.276毫摩爾)溶于THF(2毫升)和EtOH(2毫升)的混合物中。添加1N NaOH(2.8毫升)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，并將殘留物以10％HCl水溶液稀釋。產(chǎn)物以EtOAc(3x)萃取，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)，并藉逆相制備性HPLC純化獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例23從α-單取代的N-Boc-胺基酸制備芳族酰胺衍生物的一般方法 N-Boc保護(hù)的α-單取代胺基酸使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵偶合試劑偶合至芳族胺衍生物。該N-Boc保護(hù)基接著在酸性條件下斷裂，并分離出適當(dāng)胺衍生物的鹽酸鹽。下述方法為將N-Boc-D丙胺酸與4-胺基肉桂酸乙酯偶合的代表性方法(R)-1-[4-((E)-2-乙氧羰基-乙烯基)-苯基胺基甲?；鵠-乙基-銨氯化物 將N-Boc-D-丙胺酸(0.284克，1.5毫摩爾)溶于DMSO(2毫升)中，并添加DIEA(1.04毫升，6毫摩爾，4當(dāng)量)。添加4-胺基肉桂酸乙酯(0.287克，1.5毫摩爾)，接著添加TBTU(0.578克，1.80毫摩爾)，并將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)混合物以EtOAc(75毫升)稀釋，并將溶液以水(40毫升)、1N NaOH(3×25毫升)、1M KHSO4(2×25毫升和5％NaHCO3(25毫升)洗滌。萃取液干燥(MgSO4)，并濃縮獲得黃色固體的所需N-Boc-保護(hù)的丙胺酸(0.411克)。上述物質(zhì)與4N HCl的二噁烷(10毫升)攪拌1小時(shí)。減壓除去揮發(fā)物，并將殘留物以TBME研磨獲得棕色固體的標(biāo)題鹽酸鹽。
實(shí)施例244-(4-胺基-苯基)-噻唑-2-羧酸乙酯 將4′-硝基-2-溴苯乙酮(6.100克，25毫摩爾)和硫代草氨酸乙酯(ethylthioxamate)(3.460克，26毫摩爾)溶于MeOH(20毫升)中，并將溶液回流1小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾收集沉淀，以冷卻MeOH洗滌，并真空干燥(5.15克，75％產(chǎn)率)。將上述的硝基酯(2.50克，8.98毫摩爾)和20％Pd(OH)2/碳(200毫克)于2∶1 EtOH-THF(60毫升)的懸浮液在1大氣壓氫氣中攪拌3小時(shí)。過濾懸浮液除去催化劑，并減壓除去揮發(fā)物獲得紅色泡沫的標(biāo)題化合物(2.05克，92％產(chǎn)率)。
實(shí)施例254-(4-乙氧羰基-噻唑-2-基)-苯基-銨氯化物 將對(duì)溴苯胺(13.0克，76毫摩爾)和Boc2O(19.8克，91毫摩爾)溶于甲苯(380毫升)中，并在70℃攪拌15小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫。蒸發(fā)至干，再溶于EtOAc中，并以0.1M HCl和食鹽水洗滌。有機(jī)溶液以無水MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，并藉快速柱層析使用5％至10％EtOAc的己烷作為洗脫液純化，獲得Boc-保護(hù)的苯胺(23克)。該Boc-保護(hù)的溴苯胺(10.7克，39.2毫摩爾)在配置有上端攪拌器的瓶中溶于無水THF(75毫升)。溶液冷卻至0℃，并滴加MeLi(1.2M的Et2O，33毫升，39.2毫摩爾)同時(shí)維持內(nèi)溫低于7℃。反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘接著冷卻至-78℃。接著滴加n-BuLi(2.4M的己烷溶液，17毫升，39.2毫摩爾)，維持內(nèi)溫低于-70℃。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)。滴加B(OEt)3(17毫升，98毫摩爾)(內(nèi)溫＜-65℃)，并在-78℃繼續(xù)攪拌45分鐘，并在0℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物接著以5％HCl水溶液(約100毫升，至pH約1)處理15分鐘，并添加NaCl以飽和該水層。水層以0.5MNaOH(4×100毫升)萃取，并將合并的水層以5％HCl(150毫升，至pH約1)酸化，并以Et2O(3×200毫升)萃取。將合并的有機(jī)層以無水MgSO4干燥，過濾并濃縮獲得固體的4-胺基苯基硼酸的N-Boc胺基甲酸酯(7.5克)。將硫脲(7.60克，100毫摩爾)和溴丙酮酸乙酯(12.6毫升，100毫摩爾)混合，并在100℃加熱45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻后，所得固體以丙酮研磨，過濾，并自EtOH再結(jié)晶獲得所需胺基噻唑產(chǎn)物(10.6克，40毫摩爾)。接著在0℃緩慢添加胺基噻唑(用時(shí)20分鐘)至亞硝酸叔丁酯(6.2克，60毫摩爾)和CuBr2(10.7克，48毫摩爾)的MeCN(160毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物溫至室溫，并攪拌2.5小時(shí)。接著添加混合物至HCl水溶液(20％)中，并以Et2O(2×400毫升)萃取。有機(jī)層以HCl水溶液(10％)洗滌，以無水MgSO4干燥，并蒸發(fā)至干?？焖僦鶎游鍪褂?5％EtOAc的己烷作為洗脫液純化后，獲得約85％產(chǎn)率(4.3克)的所需溴噻唑產(chǎn)物。
向溴代噻唑產(chǎn)物(230毫克，0.97毫摩爾)、上述硼酸衍生物(230毫克，0.97毫摩爾)和Na2CO3水溶液(2M，3毫升)的DME(3毫升)的脫氣溶液中，添加催化量Pd(PPh3)4(56毫克，0.049毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在80℃，并在氬氣中攪拌20小時(shí)。接著將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，并以食鹽水、NaHCO3(2x)水溶液和食鹽水萃取。將有機(jī)層以無水MgSO4干燥，并濃縮至干?？焖僦鶎游鍪褂?0％至30％EtOAc的己烷純化后，獲得胺基甲酸酯產(chǎn)物180毫克。以4N HCl于二噁烷中除去Boc保護(hù)基30分鐘后，分離出苯胺鹽酸鹽。
實(shí)施例264-(4-甲氧羰基-4-甲基噻唑-5-基)-苯基-銨氯化物
向2-胺基-4-甲基噻唑(7.90克，69毫摩爾)的Et2O(70毫升)溶液中，在15℃以30分鐘期間內(nèi)在激烈攪拌下緩慢添加Br2。過濾所形成的固體物并自ErOH再結(jié)晶。過濾結(jié)晶產(chǎn)物，并真空干燥獲得HBr鹽的5-溴衍生物(10.3克)。產(chǎn)物接著溶于CuSO4(11.4克)和NaBr(9.9克)的H2O(115毫升)的溶液，并在0℃添加H2SO4(5M，360毫升)。接著于25分鐘內(nèi)于反應(yīng)混合物中滴加NaNO2水溶液(6.10克于20毫升H2O)，維持溫度低于3℃。將反應(yīng)混合物在3℃攪拌20分鐘接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物以食鹽水(280毫升)稀釋，并以Et2O(3×300毫升)萃取。合并醚層，以飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌以除去任何未反應(yīng)的Br2，以無水MgSO4干燥，并經(jīng)硅膠墊(約200毫升)過濾。蒸發(fā)溶劑，并藉蒸餾獲得所需產(chǎn)物(bp＝80-81℃/15mmHg)。
將二溴中間體(500毫克，1.94毫摩爾)的己烷(5毫升)溶液添加至n-BuLi的冷卻溶液(-70℃)(870微升的2.2M的己烷溶液)，以10毫升己烷稀釋。反應(yīng)在-70℃攪拌1小時(shí)接著添加至CO2(s)。混合物在H2O和Et2O間分配。將水層以1N HCl酸化(pH約2)，并以EtOAc(2x)萃取，以無水MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)至干。將殘留物再溶于MeOH/DCM，以CH2N2處理(直至溶液維持黃色)，并蒸發(fā)至干獲得黃色固體的所需5-溴-4-甲基噻唑-2-羧酸酯(230毫克)。將此產(chǎn)物與N-Boc保護(hù)的4-胺基苯基硼酸進(jìn)行Suzuki交叉偶合(如實(shí)施例25所述方法)獲得構(gòu)建單元的5-(4-胺基苯基)-4-甲基噻唑-2-羧酸甲酯。此產(chǎn)物以4N HCl的二噁烷溶液處理30分鐘，以除去Boc保護(hù)基，并獲得所需化合物。
實(shí)施例27(E)-3-(4-胺基-苯基)-2-甲基-丙烯酸甲酯
將α-甲基-4-硝基肉桂酸(53毫克，0.25毫摩爾)溶于EtOAc和MeOH中，并添加CH2N2的Et2O溶液直至觀察到持續(xù)黃色。添加數(shù)滴AcOH以破壞過量CH2N2?；旌衔镆訣tOAc稀釋，并將有機(jī)層以H2O、NaOH水溶液(1N)和食鹽水洗滌，以無水MgSO4干燥，并濃縮至干。將殘留物再溶于EtOH(2毫升)，添加SnCl2·2H2O(289毫克，1.28毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物回流加熱1小時(shí)。混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，并添加飽和NaHCO3水溶液終止。分離有機(jī)層，以食鹽水洗滌，以無水MgSO4干燥，并濃縮至干獲得黃色固體的標(biāo)題化合物(40毫克)。
實(shí)施例284-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-3-甲基-苯基-銨氯化物 將4-胺基-2-甲基肉桂酸(0.090克，0.51毫摩爾)和NaOH(1M，1.1毫升，1.1毫摩爾)溶于二噁烷(4毫升)中，添加Boc2O(117毫克，0.53毫摩爾)，并將混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在EtOAc和H2O間分配，，并將水層pH使用1N NaOH調(diào)成堿性，并以EtOAc(3x)萃取。水層接著酸化至pH約2，并以EtOAc(3x)萃取。合并新有機(jī)層，以食鹽水洗滌，以無水MgSO4干燥，過濾并濃縮獲得橘色膠狀物(118毫克)。將粗制Boc-保護(hù)的4-胺基-2-甲基肉桂酸再溶于EtOAc中，并添加CH2N2的Et2O溶液直至觀察到持續(xù)黃色。添加數(shù)滴AcOH以破壞過量CH2N2，并將反應(yīng)混合物以10％HCl水溶液、飽和NaHCO3和食鹽水洗滌，以無水MgSO4干燥，過濾并濃縮至干。藉快速柱層析使用10％EtOAc的己烷作為洗脫液純化，分離出黃色固體的Boc-保護(hù)的甲酯(36毫克)。最后，除去Boc保護(hù)基后，HCl于二噁烷中(如前述)處理獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例295-胺基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 將5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(0.300克，1.28毫摩爾)溶于無水DMF(6毫升)，并添加NaH(0.078克，60％，1.92毫摩爾)。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘，接著添加MeI(160微升，2.56毫摩爾)并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。反應(yīng)藉添加NaHCO3水溶液(約1％)同時(shí)激烈攪拌而終止。過濾形成的棕色固體(0.096克)，并于空氣中干燥過夜。接著將該N-甲基硝基衍生物(196毫克，0.79毫摩爾)溶于DMF(4毫升)中，添加H2O(400微升)和SnCl2·2H2O(888毫克，3.95毫摩爾)，，并將混合物在60℃攪拌3小時(shí)。接著將混合物在10％NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配并激烈攪拌。水層再以EtOAc萃取，并將合并的EtOAc層以食鹽水洗滌，以無水MgSO4干燥，并濃縮至干。殘留物藉快速層析使用1∶1比例之EtOAc/己烷作為洗脫液純化，獲得純5-胺基吲哚衍生物(118毫克)。
5-硝基吲哚-2-羧酸酯與其他烷化劑(如EtI、丙炔溴、芐基溴)在上述條件下進(jìn)行N-烷化獲得對(duì)應(yīng)的5-胺基-1-烷基-1H-吲哚-2-羧酸酯。
實(shí)施例305-{[1-(4-胺基-1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-甲?；鵠-胺基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
將實(shí)施例29的胺(70毫克，0.32毫摩爾)、N-Fmoc-胺基-(4-N-Boc-哌啶基)羧酸(150毫克，0.32毫摩爾)、HATU(139毫克，0.35毫摩爾)、HOAt(48毫克，0.35毫摩爾)和三甲基吡啶(155毫克，1.28毫摩爾)的DMF(2毫升)在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。將反應(yīng)混合物以EtOAc稀釋，以1％擰檬酸水溶液(2x)、飽和HaHCO3(2x)和食鹽水洗滌，以無水MgSO4干燥，并濃縮至干獲得橘色固體(210毫克)，其未經(jīng)純化用于下一反應(yīng)。粗制固體(210毫克)的DMF(3毫升)和哌啶(95毫升，0.95毫摩爾)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至干，并藉快速柱層析使用自50％EtOAc的己烷至100％EtOAc的溶劑梯度作為洗脫液純化，獲得棕色固體的標(biāo)題化合物(110毫克)。
實(shí)施例315-{[1-(4-胺基-1-乙基-哌啶-4-基)-甲?；鵠-胺基}-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 將實(shí)施例29的5-胺基吲哚衍生物如實(shí)施例30所述方法偶合至N-Fmoc-胺基-(4-N-Boc-哌啶基)羧酸。按照一般方法在CH2Cl2中以25％TFA除去Boc保護(hù)基，，并將產(chǎn)物接著溶于EtOH(6毫升)。添加AcOH(133毫克)、乙醛(33毫克，0.74毫摩爾)和NaCNBH3(23毫克，0.37毫摩爾)，，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮以除去大部分溶劑，殘留物再溶于EtOAc中，并以飽和NaHCO3和食鹽水洗滌。有機(jī)層以無水MgSO4干燥，并濃縮獲得橘色固體的N-乙基衍生物。
將此固體溶于THF(2.5毫升)，添加DBU(113毫克，0.74毫摩爾)，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。蒸發(fā)溶劑，剩余殘留物溶于EtOAc，并將有機(jī)層以飽和NaHCO3和食鹽水洗滌。有機(jī)層再以1N HCl和H2O(2x)萃取，，并將合并的有機(jī)層pH以1N NaOH調(diào)整至pH約10。水層接著以EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)層以食鹽水洗滌，以無水MgSO4干燥，并濃縮至干，獲得標(biāo)題胺衍生物(44毫克)。
實(shí)施例32(E)-3-(4-{[1-(3-胺基-哌啶-3-基)-甲?；鵠-胺基}-苯基)-丙烯酸乙酯 依實(shí)施例31所述類似方法，將市售N-Fmoc-胺基-(3-N-Boc-哌啶基)羧酸偶合至4-胺基肉桂酸的乙酯，并除去Fmoc保護(hù)基，獲得消旋形式的實(shí)施例32的標(biāo)題化合物。
該消旋起始物N-Fmoc-胺基-(3-N-Boc-哌啶基)羧酸亦可藉制備性HPLC在手性柱hiralcel OD，10微米，2.00cm內(nèi)徑×25cm)上使用35％H2O的MeCN作為洗脫液拆分成其兩種對(duì)映異構(gòu)體。
實(shí)施例33α，α-二取代胺基酸偶合至芳族胺的一般方法(E)-3-[4-(2-胺基-2-甲基-丙酰基胺基)-苯基]-丙烯酸乙酯
采用E.S.Uffelman等人(Org.Lett.1999，1，1157)所述方法，2-胺基異丁酸轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的胺基酸氯化物鹽酸鹽2-噁唑烷酮(12.30克，0.141摩爾)溶于MeCN(150毫升)，并一次添加五氯化磷(49.02克，0.235摩爾，1.7當(dāng)量)。均相混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。添加2-胺基異丁酸(14.55克，0.141摩爾)，并將懸浮液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過濾收集所需酰氯鹽酸鹽，以MeCN洗滌，并真空干燥。
該酰氯(12.778克，80毫摩爾，1.4當(dāng)量)懸浮于DCM(200毫升)中，并添加4-胺基肉桂酸乙酯(11.045克，57.7毫摩爾，1當(dāng)量)。滴加吡啶(7.01毫升，86.6毫摩爾，1.5當(dāng)量)，并將混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)接著倒入1N NaOH(25毫升)和飽和NaHCO3水溶液(100毫升)的混合物中，并以EtOAc萃取。有機(jī)層以NaHCO3水溶液、水和食鹽水洗滌，，并以MgSO4干燥。減壓除去溶劑獲得白色固體的標(biāo)題化合物(15.96克，101％產(chǎn)率)。
實(shí)施例34(E)-3-(4-{[1-(胺基-環(huán)丁基)-甲?；鵠-胺基}-苯基)丙烯酸乙酯 將1，1-環(huán)丁烷二羧酸二乙酯(20.00克，100毫摩爾)和KOH(6.60克，100毫摩爾)于EtOH(100毫升)中回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓除去揮發(fā)物，并將殘留物在Et2O和4N HCl之間分配。將有機(jī)萃取液以水和食鹽水洗滌，，并以MgSO4干燥。減壓除去溶劑獲得透明油的單酯(14.45克，84％產(chǎn)率)。
將上述單酯(14.45克，84毫摩爾)、Et3N(14.1毫升，100毫摩爾)和二苯基磷酰重氮化物(24.05克，87.4毫摩爾)溶于無水甲苯(114毫升)，并將混合物在80℃加熱1小時(shí)，并在110℃再加熱1小時(shí)。一次添加三甲基硅烷基乙醇(9.94克，100毫摩爾)，并將混合物回流48小時(shí)。接著減壓除去甲苯，并將殘留物溶于DCM。溶液以水和食鹽水洗滌，并以MgSO4干燥。減壓濃縮獲得暗色油，其通過硅膠墊使用30％EtOAc的己烷作為洗脫液純化。獲得透明黃色固體的所需胺基甲酸酯(21.0克)。
將上述胺基甲酸酯(1.50克，5.22毫摩爾)溶于THF(5毫升)，并添加2NNaOH(5毫升)?；旌衔镌?0℃攪拌1小時(shí)。以水稀釋后，水相以Et2O洗滌以除去未反應(yīng)起始物。水相接著以KHSO4酸化，并將產(chǎn)物以EtOAc萃取。獲得油狀所需游離羧酸(1.25克)。
將上述酸(0.519克，2.0毫摩爾)溶于DCM(10毫升)中。添加DIEA(1.39毫升，8.0毫摩爾，4當(dāng)量)，接著添加4-胺基肉桂酸乙酯(0.573克，3.0毫摩爾，1.5當(dāng)量)和HATU(1.143克，3.0毫摩爾，1.5當(dāng)量)。將混合物在室溫?cái)嚢?天。反應(yīng)倒入TBME(100毫升)中，并將溶液依次以10％檸檬酸水溶液(2×25毫升)和飽和NaHCO4水溶液(25毫升)洗滌，并以MgSO4干燥。減壓除去溶劑，并將殘留物與TFA(10毫升)攪拌30分鐘。接著減壓除去揮發(fā)物，并將殘留物以己烷共蒸餾2次。將粗產(chǎn)物溶于TBME(60毫升)，并將溶液以1N NaOH(2×25毫升)洗滌。干燥(Na2SO4)后，真空除去揮發(fā)物獲得淡棕色固體的標(biāo)題化合物(0.500克)。
實(shí)施例35碳酸3-[(S)-2-叔丁氧羰基胺基-2-(2-胺基噻唑-4-基)-乙基]-1H-吲哚-5-基酯叔丁酯 將(S)-5-羥基色氨酸藉V.F.Pozdnev，Chem.Nat.Compd.(Engl.Transl.)，1982，18(1)，125的方法轉(zhuǎn)化成雙-Boc衍生物，其分離為游離羧酸。此物質(zhì)(1.0377克，2.47毫摩爾)溶于THF(5毫升)，添加DIEA(0.645毫升，3.7毫摩爾)，并將混合物于冰中冷卻。添加氯甲酸異丁酯(0.384毫升，2.96毫摩爾)，并將混合物在0-5℃攪拌18小時(shí)。接著添加過量重氮甲烷的Et2O(0.6M，15毫升)，并將混合物攪拌1小時(shí)。添加另一份重氮甲烷(10毫升)，40分鐘后，反應(yīng)以Et2O(75毫升)稀釋。溶液依次以10％檸檬酸水溶液(25毫升)和飽和NaHCO3水溶液(25毫升)洗滌，，并干燥(MgSO4)。減壓除去揮發(fā)物，并將殘留物藉快速層析以40％EtOAc/己烷純化。獲得黃色泡沫的重氮甲基酮(0.783克)。
將上述重氮甲基酮溶于EtOAc(10毫升)，并將溶液冷卻至-30℃。用60分鐘滴加HBr的AcOH溶液(48％w/w，0.384毫升)。冷卻的反應(yīng)混合物接著以Et2O(100毫升)稀釋，并依次以10％擰檬酸水溶液(2×25毫升)和飽和HaNCO3水溶液(25毫升)洗滌，并干燥(MgSO4)。減壓除去揮發(fā)物，并將殘留物以己烷共蒸發(fā)獲得白色泡沫的溴甲基酮(0.870克)。
將上述的溴甲基酮與硫脲(2當(dāng)量)在MeCN中于室溫反應(yīng)18小時(shí)。接著減壓除去溶劑，并將殘留物溶于少量DMSO中。溶液攪拌下滴加至水(15毫升)和DIEA(0.2毫升)的混合物中。過濾收集所形成的沉淀，以水洗滌，并干燥獲得標(biāo)題化合物。
此方法為常規(guī)方法且可應(yīng)用于制備其他的2-烷基和2-烷基胺基噻唑衍生物，通過適當(dāng)硫代酰胺或硫脲衍生物與上述溴甲基酮化合物反應(yīng)。
實(shí)施例36碳酸3-((S)-2-叔丁氧羰基胺基-2-噻唑-4-基-乙基)-1H-吲哚-5-基酯叔丁酯 向P2S5(0.89克，2.0毫摩爾)的無水二噁烷(5毫升)攪拌懸浮液中添加無水甲酰胺(433微升，10.9毫摩爾)。將混合物在90℃加熱2.5小時(shí)(為了維持游離懸浮液，偶爾需要分散)。使懸浮液冷卻至室溫，濾除固體，并向?yàn)V液中添加實(shí)施例29的溴酮(0.5毫摩爾)。將溶液在80℃加熱2小時(shí)，接著以EtOAc(25毫升)稀釋，以5％檸檬酸水溶液(2×20毫升)、5％碳酸氫鈉水溶液(2×20毫升)和食鹽水洗滌。干燥(MgSO4)，并減壓除去溶劑后，獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例37(登錄2050)5-或6-吲哚羧酸偶合至α，α-二取代的胺基酰胺的一般方法(E)-3-[4-(2-{[1-(3-環(huán)己基-2-呋喃-3-基-1H-吲哚-6-基)甲?；鵠-胺基}-2-甲基丙?；坊?-苯基]-丙烯酸 衍生自實(shí)施例3的甲酯的吲哚羧酸(0.050克，0.16毫摩爾)、實(shí)施例33的胺基酰胺衍生物(0.053克，0.019毫摩爾，1.2當(dāng)量)和HATU(0.122克，0.32毫摩爾，2當(dāng)量)溶于DMSO(1毫升)。添加DIEA(0.14毫升，0.8毫摩爾，5當(dāng)量)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)接著以2.5N NaOH(0.3毫升)在50℃處理1小時(shí)，進(jìn)行肉桂酸酯官能基的水解。接著混合物以TFA酸化至pH1，并藉制備性反相HPLC分離出標(biāo)題化合物(0.033克)。
實(shí)施例38(登錄1010)噻唑衍生物(實(shí)施例35、36)偶合至6-吲哚羧酸的一般方法
將實(shí)施例35的噻唑衍生物在4N HCl的二噁烷溶液中攪拌而去保護(hù)，并如實(shí)施例37所示的方法使用TBTU/DIEA于DMSO中偶合至衍生自實(shí)施例3的甲酯的6-吲哚羧酸。偶合后，藉制備性反相HPLC直接分離出標(biāo)題化合物。
實(shí)施例393-環(huán)己基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸[1-(4-胺基苯基胺基甲?；?-1-甲基-乙基]-酰胺(登錄2072) 按照實(shí)施例33的方法，從α-胺基異丁酰氯和4-硝基苯胺制備的胺基酰胺衍生物依常規(guī)的方法(實(shí)施例37)與實(shí)施例9的吲哚衍生物偶合。該哨基衍生物于MeOH中氫解(1大氣壓氫氣，10％Pd/C)5小時(shí)，并藉制備性反相HPLC純化后獲得標(biāo)題化合物。
實(shí)施例40(E)-3-(4-{[1-(1-{[1-(2-胺基甲?；?3-環(huán)戊基-1-甲基-1H-吲哚-6-基)-甲酰基]-胺基}-環(huán)戊基)-甲?；鵠-胺基}-苯基)-丙烯酸
向酸醛(自實(shí)施例16的酯醛皂化所得)(50毫克，0.184毫摩爾)和胺(采用實(shí)施例33所述方法制備)(55.7毫克，0.184毫摩爾)的CH2Cl2混合物中，依次添加HATU(84毫克，0.221毫摩爾)和DIEA(128微升，0.736毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜接著濃縮。殘留物溶于EtOAc，并依次以10％檸檬酸水溶液(2x)、飽和NaHCO3水溶液、水和食鹽水洗滌。常規(guī)處理(MgSO4，過濾并濃縮)后，殘留物經(jīng)快速層析(2cm，35％AcOEt-己烷)獲得所需酰胺-醛衍生物(83.5毫克，0.150毫摩爾，81.5％產(chǎn)率)。
向上述醛(87毫克，0.157毫摩爾)的叔丁醇(2毫升)和2-甲基-2-丁烯(1.2毫升)混合物中，在0℃添加新制備的次氯酸鈉(141.6毫克，1.57毫摩爾)的磷酸鹽緩沖液(216毫克NaH2PO4，1.57毫摩爾，在600微升水中)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘接著添加食鹽水。混合物以EtAc(2x)萃取，并將合并的有機(jī)層依次以0.5N水溶液和食鹽水洗滌。常規(guī)處理(MgSO4，過濾并濃縮)后，分離出白色固體的粗制所需酸(82.6毫克，92.3％產(chǎn)率)。
向酸(15毫克，0.0275毫摩爾)的DMF中，在0℃依次添加DIEA(7.2微升，0.0413毫摩爾)和氯甲酸異丁酯(10.7微升，0.0413毫摩爾)。反應(yīng)混合物在此溫度攪拌30分鐘接著添加氫氧化銨(7.5微升，0.056毫摩爾)。添加后，混合物緩慢溫至室溫，并攪拌過夜。添加1N NaOH水溶液(275微升，0.275毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在60℃加熱1.5小時(shí)。最后添加冰醋酸以破壞過量氫氧化物，并將混合物經(jīng)HPLC純化。凍干后，分離出白色固體的所需酰胺(2.6毫克，0.005毫摩爾，18％產(chǎn)率)。
依類似方式用所需胺代替氨而制備其他2-羧酰胺衍生物。
實(shí)施例41(E)-3-[4-((E)-3-{[1-(3-環(huán)戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-基)-甲?；鵠-胺基}-3-甲基-丁-1-烯基)-苯基]-丙烯酸 將3-環(huán)戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸(0.100克，0.31毫摩爾)、2-胺基-2-甲基-1-丙醇(0.028克，0.31毫摩爾)和HATU(0.154克，0.41毫摩爾)溶于DMSO(5毫升)中。向此混合物中，添加DIEA(0.22毫升，1.2毫摩爾)，并將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入EtOAc(100毫升)中，并將溶液依次以飽和NaHCO3水溶液(2×25毫升)和食鹽水(25毫升)洗滌，并以無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑，并將殘留物藉快速柱層析(使用60-70％EtOAc的己烷)純化獲得黃色油的伯醇中間體(0.048克)。此產(chǎn)物溶于CH2Cl2(2毫升)、Dess-Martin過碘烷(periodinane，0.063克，0.15毫摩爾)，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物以CH2Cl2(100毫升)萃取，有機(jī)層以無水MgSO4干燥，并減壓除去溶劑。殘留物藉快速柱層析(使用60％EtOAc的己烷)純化，獲得醛中間體(0.011克)。
將重氮甲烷緩慢添加至4-甲基肉桂酸(3.0克，18.5毫摩爾)的CH3OH/CH2Cl2(5毫升/15毫升)溶液中直至持續(xù)黃色，顯示存在有過量重氮甲烷。溶液減壓蒸發(fā)至干，并將殘留物再溶于CCl4(15毫升)。添加N-溴琥珀酰亞胺(3.62克，20.4毫摩爾)和AIBN(0.304克，1.85毫摩爾)，并將混合物回流攪拌3小時(shí)。此溶液接著冷卻至室溫，并過濾。將有機(jī)層以NaOH水溶液(0.5N，2×50毫升)和水(50毫升)洗滌，以無水MgSO4干燥，并過濾。真空除去溶劑，并將殘留物藉快速柱層析(0-40％EtOAc的己烷)純化，獲得白色固體的溴化物中間體(2.4克)。產(chǎn)物溶于(EtO)3P(37.7毫升，220毫摩爾)，并在160℃回流加熱。于Dean-Stark蒸餾裝置中用2.5小時(shí)期間收集所形成的乙基溴。反應(yīng)混合物真空濃縮成黃色固體，其接著以快速柱層析(70-100％EtOAc的己烷)純化，獲得白色固體的磷酸酯(1.9克)。
將磷酸酯(20毫克，0.06毫摩爾)和NaH(60％，3.5毫克，0.087毫摩爾)的無水THF(300微升)溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加醛中間體(11毫克，0.029毫摩爾)的THF溶液，并繼續(xù)攪拌4小時(shí)。然后，添加NaOH水溶液(2.5N，50微升)，并將混合物在40℃攪拌15分鐘。混合物以冰醋酸(約1毫升)酸化，濃縮，并藉反相HPLC純化，獲得黃色固體的標(biāo)題化合物(3.7毫克)。
實(shí)施例42(Z)-3-[2-(1-胺基-環(huán)戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸甲酯 將重氮甲烷緩慢添加至4-氯-3-硝基肉桂酸的CH3OH/CH2Cl2溶液直至持續(xù)顯示黃色，表明存在過量的重氮甲烷。溶液減壓蒸發(fā)至干，并將殘留物溶于DMSO中。溶液加熱至140℃，并通入氨氣4小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，并以N2脫氣，并倒入冰上。過濾所形成的沉淀，以冷卻水洗滌，并真空干燥16小時(shí)，獲得粗制的黃色固體4-胺基-3-硝基肉桂酸酯(2.05克)。將固體溶于乙醇(40毫升)，添加SnCl2二水合物(9.91克，43.9毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)。溶液濃縮除去大部分乙醇，以EtOAc稀釋，并緩慢添加飽和NaHCO3水溶液。將混合物攪拌20分鐘，有機(jī)層以食鹽水萃取，以無水Na2SO4干燥，并減壓蒸發(fā)至干。殘留物藉快速柱層析(使用50％至70％EtOAc的己烷)純化，獲得黃色固體的二胺基中間體(1.03克)。
將部分3，4-二胺基肉桂酸酯(186毫克，0.970毫摩爾)，并將N-Boc-1-胺基環(huán)戊烷-1-羧酸(222毫克，0.970毫摩爾)在HATU/DIEA存在下(常規(guī)方法)偶合，并將形成的酰胺產(chǎn)物藉在65℃在乙酸溶液(4毫升)中加熱脫水。將反應(yīng)殘留物藉反相HPLC純化獲得N-Boc保護(hù)的(Z)-3-[2-(1-胺基-環(huán)戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸乙酯。
以4N HCl的二噁烷溶液依常規(guī)方法除去Boc保護(hù)基獲得黃色泡沫的(Z)-3-[2-(1-胺基-環(huán)戊基)-1H-苯并咪唑-5-基]-丙烯酸乙酯(200毫克)。
實(shí)施例432-胺基-3H-苯并咪唑-5-羧酸 將溴化氰(5M，1.44毫升，7.22毫摩爾)溶液緩慢添加至3，4-二胺基苯甲酸酯(1.0克，6.02毫摩爾)的水(10毫升)懸浮液中。將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。緩慢添加Na2CO3水溶液(10％)直至產(chǎn)物沉淀為棕色固體(890毫克)。
實(shí)施例445-胺基-3-碘-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 將5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(1.00克，4.27毫摩爾)溶于DMF(15毫升)中，添加KOH(0.84克，14.9毫摩爾)，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。添加碘(1.084克，4.27毫摩爾)，并繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入含NaHSO3(1克)和濃NH4OH(2.5毫升)的水(150毫升)溶液中。過濾所形成的沉淀，以水洗滌，并干燥獲得灰褐色的3-碘中間體(1.49克)。將部分此固體(503毫克，約1.4毫摩爾)溶于乙醇(15毫升)中，添加SnCl2二水合物(1.58克，6.99毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)。濃縮溶液除去大部分乙醇，以EtOAc稀釋，并緩慢添加飽和NaHCO3水溶液至pH＝8-9。將混合物攪拌20分鐘，有機(jī)層以食鹽水萃取，以無水Na2SO4干燥，并減壓蒸發(fā)至干。殘留物(431毫克棕色固體)含有可用于抑制劑合成的合理純度的所需產(chǎn)物5-胺基-3-碘-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，不再進(jìn)一步純化。
實(shí)施例45(E)-3-(4-{[1-((S)-3-{[1-(3-環(huán)戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-基)-甲?；鵠-胺基}-1-甲基-吡咯烷-3-基)-甲酰基]-胺基}-苯基)-丙烯酸 將3-環(huán)戊基-1-甲基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸(0.197毫克，0.589毫摩爾)、適當(dāng)胺(0.170克，0.420毫摩爾)和HATU(0.320克，0.840毫摩爾)溶于DMSO(4毫升)中。向混合物中添加Et3N(0.300毫升，2.15毫摩爾)，并將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入EtOAc(100毫升)中，并將溶液依次以1％檸檬酸水溶液(2×25毫升)、飽和NaHCO3(2×25毫升)和食鹽水(25毫升)洗滌，并以無水MgSO4干燥。減壓除去溶劑，并將殘留物藉快速柱層析(使用比例為1∶1的己烷/EtOAc)純化，獲得略有色泡沫的中間體產(chǎn)物(280毫克)。將產(chǎn)物在4N HCl的二噁烷(3.0毫升)溶液中攪拌1小時(shí)(以去除Boc保護(hù)基)，接著減壓去除所有揮發(fā)成分。將部分殘留物(41毫克，0.060毫摩爾)溶液乙醇(2毫升)中，添加乙酸(31毫克，0.530毫摩爾)、37％甲醛水溶液(15微升，約0.2毫升)和NaBH3CN(5.6毫克，0.090毫摩爾)，并將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。減壓除去溶劑，并將殘留物再溶于DMSO(1毫升)中，添加NaOH水溶液(2.5N，230微升，0.58毫摩爾)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物藉添加乙酸(約1毫升)酸化，并藉C18反相制備性HPLC純化獲得淡黃色固體的終產(chǎn)物(11毫克)。
實(shí)施例46NS5B RNA依賴性依賴性RNA聚合酶活性的抑制作用依據(jù)下列分析測(cè)試本發(fā)明化合物對(duì)C型肝炎病毒RNA依賴性聚合酶(NS5B)的抑制活性底物為用生物素在游離5′C位置修飾的12核苷酸RNA寡聚尿苷酸(或寡-尿苷-單磷酸鹽)(寡-U)引物；異質(zhì)長(zhǎng)度為1000-10000核苷酸的互補(bǔ)聚腺苷酸(或腺苷單磷酸鹽)(多聚A)模板；以及UTP-[5，63H]。
聚合酶活性通過摻入到由寡-U引物延長(zhǎng)的鏈上的UMP-[5，63H]而進(jìn)行測(cè)量。3H-標(biāo)記的反應(yīng)產(chǎn)物通過包被有鏈親和素的SPA-珠粒捕捉，并在TopCount上定量。
所有溶液均用DEPC處理的MilliQ水[2毫升DEPC添加至1升MilliQ水；將混合物激烈搖晃以溶解DEPC，接著在121℃高壓處理30分鐘]進(jìn)行配制。
酶全長(zhǎng)的HCV NS5B(SEQ ID NO.1)從桿病毒感染的昆蟲細(xì)胞中純化為N-端六-組氨酸的融合蛋白質(zhì)。酶可儲(chǔ)存于-20℃的儲(chǔ)存緩沖液(見下文)中。在這些條件下，發(fā)現(xiàn)活性維持至少6個(gè)月。
底物生物素化的寡聚-U12引物、聚(A)模板和UTP-[5，63H]溶于水中。將溶液在-80℃儲(chǔ)存。
分析緩沖液20mM Tris-HCl pH7.55mM MgCl225mM KCl1mM EDTA1mM DTTNS5B儲(chǔ)存緩沖液0.1μM NS5B25mM Tris-HCl pH7.5300mM NaCl5mM DTT1mM EDTA0.1％正-十二烷基麥芽糖苷30％甘油測(cè)試化合物混合液在分析前，將本發(fā)明測(cè)試化合物溶于含15％DMSO的分析緩沖液中。
底物混合液在分析前，將底物于分析緩沖液中混合成下列濃度

酶混合液在分析前，于分析緩沖液中制備RNA聚合酶(NS5B)混合物成下列規(guī)格

方法在MicrofluorTM白色“U”型板(DynatechTM#7105)中，依次添加下列成分進(jìn)行分析20微升測(cè)試化合物混合液20微升底物混合物液；以及20微升酶混合液(分析中最終[NS5B]＝10nM；分析中最終[正十二烷基麥牙糖苷]＝0.33％；分析中最終DMSO＝5％)。
將此反應(yīng)在室溫培育1.5小時(shí)。添加終止溶液(20微升；0.5M EDTA，150納克/微升tRNA)，接著加入30微升鏈親和素包被的PVT珠粒(8毫克/毫升，在20mM Tris-HCl，pH7.5，25mM KCl，0.025％NaN3中)。接著將板振蕩30分鐘。添加CsCl溶液(70微升，5M)使CsCl濃度為1.95M。將混合物靜置1小時(shí)。接著在Hewlett Packard TopCountTM儀器上使用下列方式對(duì)珠粒計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)模式每分鐘次數(shù)閃爍器液體/塑膠能量范圍低效率模式正常區(qū)域0-50計(jì)數(shù)延遲5分鐘計(jì)數(shù)時(shí)間1分鐘預(yù)期結(jié)果6000cpm/孔200cpm/洞無酶對(duì)照。
基于測(cè)試化合物10個(gè)不同濃度的結(jié)果，繪制標(biāo)準(zhǔn)濃度-抑制％曲線，并分析以測(cè)定本發(fā)明化合物的IC50值。有些化合物的IC50由兩點(diǎn)估算。
實(shí)施例47NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制作用的特異性按照對(duì)HCV聚合酶所述的方法，測(cè)試本發(fā)明化合物抗脊髓灰質(zhì)炎病毒RNA依賴性RNA聚合酶和牛胸腺DNA依賴性RNA聚合酶II的抑制活性，但使用其他聚合酶替代HCV NS5B聚合酶。
實(shí)施例48基于細(xì)胞的HCV RNA復(fù)制分析細(xì)胞培養(yǎng)穩(wěn)定維持次基因組HCV復(fù)制子的Huh7細(xì)胞如前述方法建立(Lohman等人，1999，科學(xué)285110-113)，并稱為S22.3細(xì)胞株。將S22.3細(xì)胞維持在補(bǔ)充有10％FBS和1毫克/毫升新霉素的杜貝克氏改進(jìn)愛耳氏培養(yǎng)基(DMEM)(標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基)中。分析期間，使用補(bǔ)充有10％FBS、含0.5％DMSO并無新霉素的DMEM培養(yǎng)基(分析培養(yǎng)基)。添加化合物之前16小時(shí)，將S22.3細(xì)胞胰蛋白酶消化，并用標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基稀釋至50000細(xì)胞/毫升標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基。然后將200微升(10000細(xì)胞)分配至96孔板的各孔。接著將板在37℃以5％CO2培育至隔天。
試劑和材料

測(cè)試化合物的配制將10微升測(cè)試化合物(100％DMSO的溶液)添加至2毫升分析培養(yǎng)基中，最終DMSO濃度為0.5％，并將溶液超聲15分鐘，并經(jīng)0.22微米Millipore過濾單元過濾。將900微升移至聚丙烯深孔滴定板的A行中。B行至H行含400微升的分析培養(yǎng)基(含0.5％DMSO)，并通過將400微升從一行轉(zhuǎn)移至另一行而制備連續(xù)稀釋(H行無化合物)。
將測(cè)試化合物應(yīng)用至細(xì)胞從含S22.3細(xì)胞的96孔板吸取細(xì)胞培養(yǎng)物。從各化合物板孔中轉(zhuǎn)移175微升含適當(dāng)稀釋度測(cè)試化合物的分析培養(yǎng)基至細(xì)胞培養(yǎng)板對(duì)應(yīng)孔中(H行用作為“無抑制作用對(duì)照組”)。將細(xì)胞培養(yǎng)板在37℃用5％CO2培育72小時(shí)。
總細(xì)胞RNA抽提培育72小時(shí)后，使用RNeasy 96試劑盒(Qiagen_，RNeasy手冊(cè)，1999)自96孔板的S22.3細(xì)胞抽提總細(xì)胞RNA。簡(jiǎn)言之，將分析培養(yǎng)基從細(xì)胞完全除去，并向96孔細(xì)胞培養(yǎng)板的各孔中添加100微升含143mM β-氫硫基乙醇的RLT緩沖液(Qiagen_)。將板溫和搖晃20秒。接著向各板孔中添加100微升的70％乙醇，并通過吹打混合。移出裂解物，并應(yīng)用至置于Qiagen_Square-Well Block上的RNeasy 96板(Qiagen_)的孔中。將RNeasy 96盤以膠帶密封，并將支撐RNeasy 96板的Square-Well Block負(fù)載至固定器上，并置于4K15C離心機(jī)的回轉(zhuǎn)桶中。將樣品在6000rpm(約5600xg)室溫離心4分鐘。自板上移開膠帶，并向RNeasy 96板的各孔添加0.8毫升緩沖液RW1(Qiagen_RNeasy 96試劑盒)。將RNeasy 96板以一片新膠帶密封，并在6000rpm室溫離心4分鐘。將RNeasy 96置于另一干凈的Square-Well Block上，移開膠帶，并向RNeasy 96板的各孔添加0.8毫升緩沖液PRE(Qiagen_RNeasy 96試劑盒)。將RNeasy 96板以一片新膠帶密封，并在6000rpm室溫離心4分鐘。移開膠帶，并向RNeasy 96板的各孔添加0.8毫升緩沖液RPE(Qiagen_RNeasy96試劑盒)。將RNeasy 96板以一片新膠帶密封，并在6000rpm室溫離心10分鐘。移開膠帶，將RNeasy 96板置于含1.2毫升收集微管的支架上。通過添加50微升無RNase的水至各孔中而洗脫RNA。以一片新膠帶密封該板，并在室溫培育1分鐘。將板在6000rpm室溫離心4分鐘。以第二體積的50微升不含RNase的水重復(fù)溶洗步驟。將含總細(xì)胞RNA的微管在-70℃儲(chǔ)存。
總細(xì)胞RNA定量使用RiboGreen_RNA定量試劑盒(Molecular Probes_)在STROM_系統(tǒng)(Molecular Dynamic_)上定量RNA。簡(jiǎn)言之，將RiboGreen試劑在TE(10mMTris-HCl，pH＝7.5，1mM EDTA)中稀釋200倍。通常，50微升試劑在10毫升TE中稀釋。標(biāo)準(zhǔn)曲線的核糖體RNA在TE中稀釋至2微克/毫升，接著將預(yù)定量(100、50、40、20、10、5、2和0微升)的核糖體RNA溶液移至新的96-孔板(COSTAR#3997)中，并將體積用TE補(bǔ)充至100微升。通常，96-孔板的第1列用于標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制，將其他孔用于欲定量的RNA樣品。將10微升欲定量的各RNA樣品移至96-孔板的對(duì)應(yīng)孔中，并添加90微升的TE。向96-孔板各孔中添加一體積(100微升)的稀釋RiboGreen試劑，并在室溫培育2至5分鐘，避免照光(10微升RNA樣品在200微升終體積中產(chǎn)生20x稀釋度)。各孔的螢光強(qiáng)度在STORM_系統(tǒng)(Molecular Dynamics_)上測(cè)量?；谝阎亢颂求wRNA和所得螢光強(qiáng)度繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。實(shí)驗(yàn)樣品中RNA濃度自標(biāo)準(zhǔn)曲線測(cè)定，并對(duì)20x稀釋度進(jìn)行修正。
試劑和材料

實(shí)時(shí)RT-PCR在ABIPrism 7700序列檢測(cè)系統(tǒng)上使用TaqMan EZ RT-PCR試劑盒(得自Perkin-Elmer應(yīng)用生物系統(tǒng)_)進(jìn)行實(shí)時(shí)RT-PCR。使用類似于前述技術(shù)(Martell等人，1999，臨床分子生物期刊，37327-332)的Taqman技術(shù)(Roche分子診斷系統(tǒng))對(duì)用于HCV RNA的5′IRES定量的RT-PCR進(jìn)行優(yōu)化。該系統(tǒng)利用AmpliTaq DNA聚合酶的5′-3′核苷酸降解活性。簡(jiǎn)言之，該方法利用雙標(biāo)記的螢光原雜交探針(PUTR探針)(其與PCR引物(引物8125和7028)間的模板特異性地退火)。探針的5′端合螢光報(bào)告基團(tuán)(6-羧基螢光素[FAM])，且3′端含螢光淬滅劑(6-羧基四甲基羅丹明[TAMRA])。該FAM報(bào)告基團(tuán)的發(fā)射光譜被完整雜交探針上的淬滅劑抑制。雜交探針的核苷酶降解將釋出報(bào)告基團(tuán)，導(dǎo)致螢光發(fā)射增加。該ABI Prism 7700序列檢測(cè)器測(cè)量在PCR擴(kuò)增過程中的螢光發(fā)射的連續(xù)增加，因而擴(kuò)增產(chǎn)物與訊號(hào)成正比。在反應(yīng)早期代表產(chǎn)物累積對(duì)數(shù)期的點(diǎn)分析擴(kuò)增圖形。對(duì)序列檢測(cè)器而言，代表PCR產(chǎn)物指數(shù)生長(zhǎng)關(guān)聯(lián)的螢光訊號(hào)增加的確定檢測(cè)閥的值定義為循環(huán)閥值(CT)。CT值與輸入的HCV RNA量成反比；因而，在相同PCR條件下，HCV RNA起始濃度愈大，CT值愈低。通過ABIPrism 7700檢測(cè)系統(tǒng)繪制CT與已知HCV RNA濃度的各標(biāo)準(zhǔn)稀釋度的曲線而自動(dòng)產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)曲線。標(biāo)準(zhǔn)曲線的參考樣品包含在各RT-PCR板上。HCV復(fù)制子RNA在體外合成(通過T7轉(zhuǎn)錄)、純化并通過OD260定量?？紤]1微克此RNA＝2.15×1011RNA拷貝，進(jìn)行稀釋以獲得108、107、106、105、104、103或102基因組RNA拷貝/5微升?？偧?xì)胞Huh-7 RNA也與各稀釋液(50納克/5毫升)混合。5微升各參考標(biāo)準(zhǔn)(HCV復(fù)制子+Huh-7RNA)與45微升試劑混合物混合，，并用于實(shí)時(shí)RT-PCR反應(yīng)。
實(shí)時(shí)RT-PCR反應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)樣品設(shè)定，后者在RNeasy 96-孔板上通過將5微升各總細(xì)胞RNA樣品與45微升試劑混合而純化。
試劑和材料

試劑混合物配制

正向引物序列(SEQ ID NO.2)5′-ACG CAG AAA GCG TCT AGC CATGGC GTT AGT-3′反向引物序列(SEQ ID NO.3)5′-TCC CGG GGC ACT CGC AAG CACCCT ATC AGG-3′注該引物擴(kuò)增HCV的5′非翻譯區(qū)中的256-nt區(qū)域。
PUTR探針序列(SEQ ID NO.4) 無模板對(duì)照組(NTC)在各板上，使用4孔作為“NTC”。對(duì)這些對(duì)照組而言，向各孔中添加5微升水替RNA。
熱循環(huán)條件50℃2分鐘60℃30分鐘95℃5分鐘95℃15秒60℃1分鐘 2循環(huán)90℃15秒60℃1分鐘 40循環(huán)終止RT-PCR反應(yīng)后，數(shù)據(jù)分析需要設(shè)定PCR板的閥值螢光訊號(hào)，并通過繪制各參考反應(yīng)中Ct值對(duì)RNA拷貝數(shù)而構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)曲線。對(duì)分析樣品所得的Ct值基于標(biāo)準(zhǔn)曲線用以推定RNA拷貝數(shù)。
最后，將RNA拷貝數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化(基于從細(xì)胞培養(yǎng)孔中抽出的總RNA的RiboGreen RNA定量)，并表示為基因組當(dāng)量/微克總RNA[ge/微克]。
細(xì)胞培養(yǎng)板各孔的RNA拷貝數(shù)[g.e./微克]為在各種濃度抑制劑存在下HCV RNA復(fù)制量的指標(biāo)。該抑制％用下式計(jì)算100-[(g.e./微克抑制)/(g.e./微克對(duì)照)×100]將抑制作用-濃度數(shù)據(jù)按照Hill模型進(jìn)行非線性曲線擬合，使用SAS軟體(統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件系統(tǒng)SAS Institute，Inc.，Cary，N.C.)計(jì)算50％有效濃度(EC50)。
下表1至9中，各符號(hào)使用范圍如下IC50A＝10μM-1μM；B＝1μM-500nM；以及C＜500nM。
EC50A＝5μM-500nM；，并將B＝≤500nM。
表1





表2


















表3
表4
表5
表6













表7








表8
表9
序列表<110>貝林格爾.英格海姆維特梅卡迪有限公司(Boehringer Ingelheim(Canada)Ltd.)<120>病毒聚合酶抑制劑<130>13/090<140>60/307,674<141>2001-07-25<150>60/338,061<151>2001-12-07<160>4<170>FastSEQ for Windows Version 4.0<210>1<211>621<212>PRT<213>HCV NS5B<400>1Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr15 10 15Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Asp Pro Glu Phe Ser Met20 2530Ser Tyr Thr Trp Thr Gly Ala Leu Ile Thr Pro Cys Ala Ala Glu Glu35 40 45Ser Gln Leu Pro Ile Asn Ala Leu Ser Asn Ser Leu Val Arg His Arg50 55 60Asn Met Val Tyr Ser Thr Thr Ser Arg Ser Ala Ala Leu Arg Gln Lys65 70 7580Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu Gln Val Leu Asp Asp His Tyr Arg Asp85 90 95Val Leu Lys Glu Met Lys Ala Lys Ala Ser Thr Val Lys Ala Lys Leu100 105 110Leu Ser Val Glu Glu Ala Cys Lys Leu Thr Pro Pro His Ser Ala Lys115 120 125Ser Lys Phe Gly Tyr Gly Ala Lys Asp Val Arg Asn Leu Ser Ser Lys130 135 140
Ala Val Asp His Ile Arg Ser Val Trp Lys Asp Leu Leu Glu Asp Thr145 150 155 160Glu Thr Pro Ile Asp Thr Thr Ile Met Ala Lys Asn Glu Val Phe Cys165 170 175Val Gln Pro Glu Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu Ile Val Phe180 185 190Pro Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr Asp Val195 200 205Val Ser Thr Leu Pro Gln Ala Val Met Gly Ser Ser Tyr Gly Phe Gln210 215 220Tyr Ser Pro Lys Gln Arg Val Glu Phe Leu Val Asn Ala Trp Lys Ser225 230 235 240Lys Lys Cys Pro Met Gly Phe Ser Tyr Asp Thr Arg Cys Phe Asp Ser245 250 255Thr Val Thr Glu Ser Asp Ile Arg Val Glu Glu Ser Ile Tyr Gln Cys260 265 270Cys Asp Leu Ala Pro Glu Ala Arg Gln Ala Ile Lys Ser Leu Thr Glu275 280 285Arg Leu Tyr Ile Gly Gly Pro Leu Thr Asn Ser Lys Gly Gln Asn Cys290 295 300Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val Leu Thr Thr Ser Cys Gly305 310 315 320Asn Thr Leu Thr Cys Tyr Leu Lys Ala Ser Ala Ala Cys Arg Ala Ala325 330 335Lys Leu Gln Asp Cys Thr Met Leu Val Asn Gly Asp Asp Leu Val Val340 345 350Ile Cys Glu Ser Ala Gly Thr Gln Glu Asp Ala Ala Asn Leu Arg Val355 360 365Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala Pro Pro Gly Asp Leu Pro370 375 380Gln Pro Glu Tyr Asp Leu Glu Leu Ile Thr Ser Cys Ser Ser Asn Val385 390 395 400Ser Val Ala His Asp Ala Ser Gly Lys Arg Val Tyr Tyr Leu Thr Arg405 410 415Asp Pro Thr Thr Pro Leu Ala Arg Ala Ala Trp Glu Thr Ala Arg His420 425 430Thr Pro Ile Asn Ser Trp Leu Gly Asn Ile Ile Met Tyr Ala Pro Thr435 440 445Leu Trp Ala Arg Met Val Leu Met Thr His Phe Phe Ser Ile Leu Leu450 455 460Ala Gln Glu Gln Leu Glu Lys Ala Leu Asp Cys Gln Ile Tyr Gly Ala465 470 475 480Cys Tyr Ser Ile Glu Pro Leu Asp Leu Pro Gln Ile Ile Glu Arg Leu485 490 495
His Gly Leu Ser Ala Phe Ser Leu His Ser Tyr Ser Pro Gly Glu Ile500 505 510Asn Arg Val Ala Ser Cys Leu Arg Lys Leu Gly Val Pro Pro Leu Arg515 520 525Val Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Val Arg Ala Lys Leu Leu Ser Gln530 535 540Gly Gly Arg Ala Ala Thr Cys Gly Lys Tyr Leu Phe Asn Trp Ala Val545 550 555 560Arg Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro Ile Pro Ala Ala Ser Arg Leu Asp565 570 575Leu Ser Gly Trp Phe Val Ala Gly Tyr Asn Gly Gly Asp Ile Tyr His580 585 590Ser Leu Ser Arg Ala Arg Pro Arg Trp Phe Met Leu Cys Leu Leu Leu595 600 605Leu Ser Val Gly Val Gly Ile Tyr Leu Leu Pro Asn Arg610 615 620<210>2<211>30<212>DNA<213>正向引物<400>2acgcagaaag cgtctagcca tggcgttagt 30<210>3<211>30<212>DNA<213>反向引物<400>3tcccggggca ctcgcaagca ccctatcagg 30<210>4<211>26<212>DNA<213>PUTR探針<400>4tggtctgcgg aaccggtgag tacacc 2權(quán)利要求
1.式I所示化合物的異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或互變體或其鹽 其中A為O、S、NR1或CR1，其中R1選自H、任選地被下列取代基取代的(C1-6)烷基-鹵素、OR11、SR11或N(R12)2，其中R11及各R12獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該芳基或Het任選地被R10取代；或兩個(gè)R12共價(jià)鍵合并與其所連接的氮一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；----代表單鍵或雙鍵；R2選自鹵素、R21、OR21、SR21、COOR21、SO2N(R22)2、N(R22)2、CON(R22)2、NR22C(O)R22或NR22C(O)NR22，其中R21及各R22獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C2-6)鏈烯基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)炔基、(C5-7)環(huán)烯基、6或10-員芳基或Het，該R21及R22可任選地被R20取代；或兩個(gè)R22與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；B為NR3或CR3，條件是A或B之一為CR1或CR3，其中R3選自(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C5-7)環(huán)烯基、(C6-10)雙環(huán)烷基、(C6-10)雙環(huán)烯基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6)烷基芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雙環(huán)烷基、雙環(huán)烯基、芳基、Het、烷基-芳基及烷基-Het任選地被1至4個(gè)選自鹵素或下列的取代基取代a)任選地被下列取代基取代的(C1-6)烷基-OR31或SR31，其中R31為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6烷基)-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6)烷基芳基或(C1-6)烷基Het；或-N(R32)2，其中各R32獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或兩個(gè)R32與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；b)OR33，其中R33為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；c)SR34，其中R34為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；及d)N(R35)2，其中各R35獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或兩個(gè)R35與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；K為N或CR4，其中R4為H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或R4為OR41或SR41、COR41或NR41COR41，其中各R41獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基)-(C3-7)環(huán)烷基；或R4為NR42R43，其中R42及R43各獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，或R42及R43兩者與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；L為N或CR5，其中R5如上述R4定義；M為N或CR7，其中R7如上述R4定義；Y1為O或S；Z為OR6，其中R6為被下列取代基取代的C1-6烷基-1至4個(gè)選自下列的取代基OPO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為經(jīng)R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，條件是當(dāng)R111為H或未取代的烷基，R112不為H或未取代的烷基，或R111及R112兩者共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為任選地被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者共價(jià)地與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；及其中R150選自-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基、疊氮基或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或Z為OR6，其中R6是被下列基團(tuán)取代的(C1-6烷基)芳基-1至4個(gè)選自下列的取代基OPO3H、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)被R150a取代的(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，所述鹵代烷基、環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷基-環(huán)烷基任選地被R150取代，其中R150a與R150相同，但不為COOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2，其中R150b為H或未取代的C1-6烷基；b)OR104，其中R104為被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108a、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代，其中R108a與R108相同，但不為H或未取代的C1-6烷基；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，條件是R111為氫或?yàn)槿〈耐榛?，R112不為氫或取代的烷基，或R112為COOR115或SO2R115a，其中R115為氫、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R115a與或R115相同，但不為氫或未取代的烷基，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，條件是當(dāng)R129為氫或未取代的烷基，R130不為氫或未取代的烷基，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150定義為-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121各為氫、任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161和R162如上定義；或Z為OR6，其中R6是C3-6環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)-Het，其中該環(huán)烷基、鏈烯基、芳基、Het、(C1-6烷基)-Het任選被R60取代；或Z為N(R6)R6a，其中R6a是氫或C1-6烷基，且R6為任選被下述基團(tuán)取代的C1-6烷基-1至4個(gè)選自下列的取代基OPO3H、硝基、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基被R150a取代的(C1-6)烷基、被R150取代的鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，所述鹵代烷基、環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷基-環(huán)烷基任選地被R150取代，其中R150a與R150相同，但不為鹵素、OH、O(C1-6烷基)、COOH、COO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2；b)OR104，其中R104為被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，條件是當(dāng)R111為氫或未取代的烷基，R112不為氫或未取代的烷基，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為氫、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150選自-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121各為氫、任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161和R162如上定義；或Z為N(R6a)R6，其中R6a如上所定義，并且R6是(C3-6)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中該烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het均任選地被R60取代；或Z為OR6或N(R6a)R6，其中R6a如上所定義，并且R6為 其中R7及R8各獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het均任選地被R70取代；或R7及R8一起共價(jià)鍵合形成第二個(gè)(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4-、5-或6-員雜環(huán)；或當(dāng)Z為N(R6a)R6時(shí)，R7或R8共價(jià)鍵合至R6a形成含氮5-或6-員雜環(huán)；Y2為O或S；R9為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R90取代；或R9共價(jià)鍵合至R7或R8之一形成5-或6-員雜環(huán)；Q為6-或10-員芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6)烷基-Het、(C1-6)烷基-CONH-芳基或(C1-6)烷基-CONH-Het，其均任選地被下列取代 或R100，或其鹽或衍生物；其中Het定義為含1至4個(gè)選自O(shè)、N及S雜原子的5-或6-員雜環(huán)或含1至5個(gè)選自O(shè)、N及S雜原子的9-或10-員雜雙環(huán)；及R10、R20、R60、R70、R90及R100各定義為-1至4個(gè)選自下列的取代基鹵素、OPO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，及R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150定義為-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、OPO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，及R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；且其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；條件是當(dāng)A是CH，R2為苯基或N-丁基，B為NR3，R3為甲基，K為CH，L為CH，M為CH，Y1為氧并且Z為NHR6，則R6不為
2.式(II)化合物 其中，A為O、S或NR1，且R2、R3、K、L、M及Z如權(quán)利要求1中定義。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中A為NR1。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中M、K和L為CH或N。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中M、K和L為CH。
6.式(III)化合物 其中B為NR3，且R2、R3、K、L、M及Z如權(quán)利要求1中定義。
7.如權(quán)利要求6所述的式(I)化合物，其中M、K和L為CH或N。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中M、K和L為CH。
9.下式的化合物 或 其中R1、R2、R3及Z如權(quán)利要求1中定義。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自H或(C1-6)烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1為H、CH3、異丙基或異丁基。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1為H或CH3。
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R1為CH3。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為CON(R22)2，其中各R22獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C5-7)環(huán)烯基、6或10-員芳基或Het，或兩個(gè)R22與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或R2選自H、鹵素、(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C2-6)鏈烯基、(C5-7)環(huán)烯基、6或10-員芳基或Het；其中該烷基、鹵代烷基、(C2-6)烷基、(C5-7)環(huán)烯基、芳基或Het任選地被R20取代，其中R20定義如下-1至4個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119及與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150為-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該烷基或環(huán)烷基任選地被R160取代；d)SR108、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het，或兩個(gè)R108共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het及雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，且R112為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該(C1-6)烷基及(C3-7)環(huán)烷基任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，或R118共價(jià)鍵合至R119及與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該烷基及環(huán)烷基任選地被R160取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6烷基)或(C3-7)環(huán)烷基或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該烷基及環(huán)烷基任選地被R160取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該(C1-6)烷基及(C3-7)環(huán)烷基任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，或R129及R130兩者共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中R2選自芳基或Het，各任選地被選自下列的取代基單取代或雙取代鹵基、鹵代烷基、N3、NH2或a)任選地被OH、O(C1-6)烷基或SO2(C1-6烷基)取代的(C1-6)烷基；b)(C1-6)烷氧基；e)NR111R112，其中R111及R112獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或R112為6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R111及R112兩者共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成含氮雜環(huán)，各該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het任選地被鹵素或下列取代基取代-OR2h或N(R2h)2，其中各R2h獨(dú)立為H、(C1-6)烷基，或兩個(gè)R2h共價(jià)鍵合一起與其鍵合的氮形成含氮雜環(huán)；f)NHCOR117，其中R117為(C1-6)烷基、O(C1-6)烷基或O(C3-7)環(huán)烷基；i)CO-芳基；及k)CONH2、CONH(C1-6烷基)、CON(C1-6烷基)2、CONH-芳基或CONHC1-6烷基芳基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R2為芳基或Het，各任選地被選自下列的取代基單取代或雙取代鹵基、鹵代烷基或a)任選地被OH、O(C1-6)烷基或SO2(C1-6烷基)取代的(C1-6)烷基；b)(C1-6)烷氧基；及e)NR111R112，其中R111及R112獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或R112為6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het；或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成含氮雜環(huán)，各該烷基任選地被鹵素或下列取代基取代-OR2h或N(R2h)2，其中各R2h獨(dú)立為H、(C1-6)烷基，或兩個(gè)R2h共價(jià)鍵合一起與其鍵合的氮形成含氮雜環(huán)。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R2為苯基或選自下列基團(tuán)的雜環(huán) 以及 其如權(quán)利要求16任選地被取代。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其中R2選自H、Br、CONHCH3CON(CH3)2、CONH2、CH＝CH2、 以及
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中R2選自 以及
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中R2選自 以及
21.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R3選自(C3-7)環(huán)烷基、(C3-7)環(huán)烯基、(C6-10)雙環(huán)烷基、(C6-10)雙環(huán)烯基、6-或10-員芳基或Het。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中R3是(C3-7)環(huán)烷基。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中R3是環(huán)戊基或環(huán)己基。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y1為O。
25.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z為OR6，其中Rb為被1至4個(gè)選自下列的取代基取代的(C1-6烷基)芳基a)被R150a取代的(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，所述鹵代烷基、環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、烷基-環(huán)烷基均任選地被R150取代，其中R150a與R150相同，但不為COOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2，其中R150b為H或未取代的C1-6烷基；b)OR104，其中R104為被R150取代的(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108a、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代，其中R108a與R108一致，但不為氫或未取代的C1-6烷基；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，條件是R111為氫或未取代的烷基，R112不為氫或未取代的烷基，或R112也為COOR115或SO2R115a，其中R115為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R115a與R115一致，但不為氫或未取代的烷基；或R111及R112兩者共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119及與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H或(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為經(jīng)R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，條件是當(dāng)R129為氫或未取代的烷基，R130不為氫或未取代的烷基；或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150是-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119與R120共價(jià)鍵合一起并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及R162如上定義。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中Z為OR6，其中R6為被1至4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代的(C1-6烷基)芳基a)經(jīng)R150a取代的(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，該鹵代烷基、環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、鏈烯基、炔基及烷基-環(huán)烷基任選地被R150取代，其中R150a與R150相同但不為COOR150b、N(R150b)2、NR150bC(O)R150b、OR150b、SR150b、SO2R150b、SO2N(R150b)2，其中R150b為H或未取代的C1-6烷基；b)OR104，其中R104為被R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SO3H、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基和芳基，該烷基和芳基任選地被R150取代，其中R108a與R108相同但不為H或未取代C1-6烷基；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，及R112為H、(C1-6)烷基，條件是R111為H或未取代的C1-6烷基時(shí)，R112不為H或未取代的C1-6烷基；或R112為COOR115或SO2R115a，其中R115為H、(C1-6)烷基或(C1-6烷基)芳基，R115a為被R150取代的(C1-6烷基)或(C1-6)烷基芳基，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為經(jīng)R150取代的(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het，該(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、芳基和Het，該烷基、芳基、Het任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H或(C1-6)烷基，且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基、Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)，該烷基、芳基、Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為被R150取代的(C1-6)烷基；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，條件是當(dāng)R129為H或未取代的烷基，R130不為H或未取代的烷基，該烷基、芳基、Het任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150為-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C2-6)鏈烯基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基、Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基、Het，該烷基、芳基、Het任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，且R112為H、(C1-6)烷基、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基、Het任選地被R160取代；以及其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162如上定義。
27.如權(quán)利要求1的化合物，其中Z為OR6，其中R6為(C2-6)鏈烯基、(C1-6烷基)-Het，所述的鏈烯基或烷基-Het任選地被R60取代，其中R60為-1-4個(gè)鹵素；或-1-4個(gè)選自下列的基團(tuán)a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，所有基團(tuán)任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)Het，或R111及R112兩者共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119及與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、任選地被R150取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150定義為-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)結(jié)合至R119并與其連接的氮原子形成形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H或任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)。
28.如權(quán)利要求27所述的化合物，其中R60為-1-4個(gè)鹵素；或-1-4個(gè)選自下列的基團(tuán)a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，所有基團(tuán)任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SO3H、SO2N(R108a)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基，該烷基、芳基任選地被R150取代；；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、(C1-6)烷基、COOR115或SO2R115a，其中R115為(C1-6)烷基或(C1-6烷基)芳基，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、芳基或Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基芳基或Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基、Het任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H或(C1-6)烷基，且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)，該烷基、芳基、Het，任選地經(jīng)R150取代；j)COOR128，其中R128為H或任選地被R150取代的(C1-6)烷基；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基和Het任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150定義為-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C2-6)鏈烯基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基和Het，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，且R112為H、(C1-6)烷基、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)或芳基，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該(C1-6)烷基、芳基和Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、芳基、Het，該烷基、芳基、Het任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H或任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H或(C1-6)烷基，該(C1-6)烷基任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、芳基或Het，該烷基、芳基和Het任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)。
29.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是N(R6a)R6，其中R6a為H或C1-6烷基，且R6為(C2-6)烯基、芳基、Het、(C1-6)烷基-芳基、(C1-6烷基)-Het，其中該烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het任選地被下列取代基取代-1至4個(gè)選自下列的取代基鹵素、OPO3H、NO2、氰基、疊氮基、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH(C1-6)烷基或C(＝NH)NHCO(C1-6)烷基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2NH(C1-6)烷基或SO2NHC(O)(C1-6)烷基；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119及與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150選自-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基、疊氮基或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119與R120共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)。
30.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中R6a為H。
31.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中R6為(C2-6)鏈烯基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中該烯基、芳基、Het、烷基-芳基或烷基-Het均任選地被下列取代-1至4個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基、疊氮基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SH、S(C1-6)烷基、SO3H、SO2NH(C1-6烷基)或SO2NHC(O)C1-6烷基；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基；或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；該烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基，該烷基、環(huán)烷基任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；且其中R150選自-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SH、S(C1-6烷基)、SO3H、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R11a、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H或任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基。
32.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中R6為(C2-6)鏈烯基、苯基、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中該鏈烯基、苯基和所述烷基-芳基的烷基部分或烷基-Het均任選地被1-3個(gè)下列取代基取代a)(C1-6)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、其均任選地被下列取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH(Me)或N(Me)2取代；e)NHR112，其中R112為芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，該芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOH；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；l)苯基、Het，其均任選地被R150取代；其中R150選自-1至2個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；-1至2個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基，其均任選地被COOH或CONH2取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基，該烷基任選地被COOH取代；h)NHCOCOOH；j)COOH；及k)CONH2。
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中Z選自 以及
34.如權(quán)利要求29所述的化合物，其中R6為 其中，R7及R8各獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基芳基)、(C1-6烷基)-Het任選地被R70取代；或R7及R8共價(jià)鍵合一起形成第二個(gè)(C3-7)環(huán)烷基或含有1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4-、5-或6-員雜環(huán)；或當(dāng)Z為N(R6a)R6時(shí)，R7或R8之一共價(jià)鍵合至R6a形成含氮5-或6-員雜環(huán)；其中，R70選自-1至4個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基、疊氮基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het、或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；i)COR127，其中R127為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150選自-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基、疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該烷基及環(huán)烷基任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2，其中R108為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該烷基或環(huán)烷基任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，且R112為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，或R119與R120共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該烷基或環(huán)烷基任選地被R160取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6烷基)或(C3-7)環(huán)烷基，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該(C1-6)烷基及(C3-7)環(huán)烷基任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、OR161、N(R162)2或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H或(C1-6)烷基。
35.如權(quán)利要求34所述的化合物，其中R7及R8各獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其均任選地被1至4個(gè)鹵素或選自下列的基團(tuán)取代a)(C1-6)烷基；及b)N(R8a′)2、COR8a或SO2R8a″COOR8a、COCOOR8a、CON(R8a′)2、COCON(R8a′)2，其中各R8a或R8a′獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或各R8a′獨(dú)立共價(jià)鍵合一起并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)；或R8a″獨(dú)立為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，或R7及R8共價(jià)鍵合一起形成(C3-7)環(huán)烷基、含1至3個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子的4-、5-或6-員雜環(huán)。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中R7及R8各獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het；或R7及R8共價(jià)鍵合一起形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡咯烷、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃或五亞甲基硫醚；其中該烷基、鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、吡咯烷、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃或五亞甲基硫醚任選地被選自下列的取代基取代a)(C1-6)烷基；及b)NH2、N(CH2CH)2、COCH3或SO2CH3。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中R7及R8選自 以及 或R7和R8共同形成 以及
38.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中R7及R8選自 以及
39.如權(quán)利要求34所述的化合物，其中R9為H；或R9共價(jià)鍵合至R7或R8之一形成5-或6-員雜環(huán)。
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中R9為H。
41.如權(quán)利要求34所述的化合物，其中Q為6-或10-員芳基、Het、(C1-6)烷基芳基、(C1-6)烷基Het，其均任選地被下列基團(tuán)取代 或R100，其中R100為-1至4個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108，其中R108為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119并與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121及R122各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150選自-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、任選地含1或2個(gè)雜原子的C3-7螺環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het或SO2R115，其中R115為(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R118共價(jià)鍵合至R119及與其所鍵合的氮形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，或R119與R120共價(jià)與其所連接的氮一起鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、任選地被R160取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SR161、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)。
42.如權(quán)利要求41所述的化合物，其中Q為6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het，其均任選地被下列基取代-1至4個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至4個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，且R112為H、CN、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R150取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、任選地被R150取代的(C1-6)烷基；且R122為OR123或N(R124)2，其中R123及R124獨(dú)立為H、(C1-6烷基)、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R124為OH或O(C1-6烷基)或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基及(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基、(C1-6烷基)-Het及雜環(huán)任選地被R150取代；l)芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，其均任選地被R150取代；其中R150選自-1至3個(gè)選自下列的取代基鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R160取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基及Het任選地被R160取代；c)OCOR105，其中R105為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；d)SR108、SO2N(R108)2或SO2N(R108)C(O)R108，其中各R108獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基，或兩個(gè)R108與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)任選地被R160取代；e)NR111R112，其中R111為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，且R112為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、COOR115或SO2R115，其中R115為(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基，或R111及R112兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het或雜環(huán)任選地被R160取代；f)NR116COR117，其中R116及R117各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基、芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R160取代；g)NR118CONR119R120，其中R118、R119及R120各為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基，或R119與R120與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)任選地被R160取代；h)NR121COCOR122，其中R121為H、任選地被R160取代的(C1-6)烷基；或R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，或R124為OH或O(C1-6烷基)，或兩個(gè)R124共價(jià)鍵合一起形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；j)四唑基、COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，該(C1-6)烷基及(C3-7)環(huán)烷基任選地被R160取代；及k)CONR129R130，其中R129及R130獨(dú)立為H、(C1-6)烷基或(C3-7)環(huán)烷基，或R129及R130兩者與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)，該烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)任選地被R160取代；其中R160定義為選自下列的1或2個(gè)取代基四唑、鹵素、CN、C1-6烷基、鹵代烷基、COOR161、SO3H、SO2R161、OR161、N(R162)2、SO2N(R162)2、NR162COR162或CON(R162)2，其中R161及各R162獨(dú)立為H、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基或(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基；或兩個(gè)R162與其所連接的氮一起共價(jià)鍵合形成5、6或7-員飽和雜環(huán)。
43.如權(quán)利要求42所述的化合物，其中Q為6-或10-員芳基或Het，其均任選地被下列基團(tuán)取代-1至3個(gè)鹵素、NO2、氰基或疊氮基；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)(C1-6)烷基或鹵代烷基、第一個(gè)(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被R150取代；b)OR104，其中R104為H、(C1-6烷基)；d)SO2NR108，其中R108為H或(C1-6)烷基；e)NR111R112，其中R111及R112獨(dú)立為H或(C1-6)烷基；f)NHCOR117，其中R117為H或(C1-6)烷基；g)NHCONR119R120，其中R119及R120各為H或(C1-6)烷基；h)NHCOCOR122，其中R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H或(C1-6)烷基；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基；k)CONHR130，其中R130為H、(C1-6)烷基；l)6-或10-員芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het，該芳基、Het、(C1-6烷基)芳基或(C1-6烷基)-Het任選地被R150取代；及R150選自-1至3個(gè)鹵素；或-1至3個(gè)選自下列的取代基a)第一個(gè)(C1-6)烷基或鹵代烷基、第一個(gè)(C3-7)環(huán)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-8)炔基、(C1-6)烷基-(C3-7)環(huán)烷基，其均任選地被四唑、OR102、COOR102取代，其中R102為H或(C1-6)烷基；b)OR104，其中R104為H、(C1-6烷基)；d)SO2NHR108，其中R108為H或(C1-6)烷基；e)NR111R112，其中R111及R112均獨(dú)立為H或(C1-6)烷基；f)NHCOR117，其中R117為H或(C1-6)烷基；及h)NHCOCOR122，其中R122為OR123或N(R124)2，其中R123及各R124獨(dú)立為H或(C1-6)烷基；j)COOR128，其中R128為H、(C1-6)烷基；及k)CONHR130，其中R130為H、(C1-6)烷基。
44.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q選自 以及
45.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中Q選自 以及
46.式Ia 其中A為O、S、NR1或CR1；B為NR3或CR3；R1選自H、(C1-6)烷基、芐基、(C1-6烷基)-(C6-10芳基)、(C1-6烷基)-5-或6-員雜環(huán)，5-或6-員雜環(huán)，其中所述的雜環(huán)基具有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，其中所述的芐基和所述的雜原子任選地被1-4取代基取代，所述的取代基選自COOH、COO(C1-6烷基)、鹵素和(C1-6烷基)；R2選自H、鹵素、(C1-6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、苯基、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子5-或6-員雜環(huán)、吡啶-N-氧化物，和具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的9-或10-元雜雙環(huán)，所述的苯基、雜環(huán)和雜雙環(huán)任選地被1～4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素、C(鹵素)3、(C1-6)烷基、OH、O(C1-6烷基)、NH2和N(C1-6烷基)2；R3選自具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的5-、6-或7-員雜環(huán)、降冰片烷、(C3-7)環(huán)烷基和(C3-7)環(huán)烷基-(C1-6烷基)；M為N、CR4或COR5，其中R4選自H、鹵素和(C1-6烷基)；和R5選自H和(C1-6烷基)；K和L為N或CH；-----代表單鍵或雙鍵；Y為O或S；Z為OR6或NR6R6aR6選自H、(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基、(C3-6)環(huán)烷基(C1-6)烷基、(C6-10)芳基、(C6-10)芳基(C1-6)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C3-6)環(huán)烷基(C2-6)鏈烯基、(C6-10)芳基(C2-6)鏈烯基、N{(C1-6)烷基}2、NHCOO(C1-6)烷基(C6-10)芳基、NHCO(C6-10)芳基、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的(C1-6)烷基-5-或6-原子雜環(huán)、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的9-或10-原子雜雙環(huán)；其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、鏈烯基、雜環(huán)均任選地被1-4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自O(shè)H、COOH、COO(C1-6)烷基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基-羥基、苯基、芐基氧基、鹵素、(C2-4)鏈烯基、(C2-4)鏈烯基-(C1-6)烷基-COOH、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子5-或6-員雜環(huán)，其中所述的烷基、環(huán)烷基、芳基、鏈烯基和雜環(huán)任選地被1～4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自(C1-6烷基)、CF3、OH、COOH、NHC(C1-6烷基)2、NHCO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)和N(C1-6烷基)2；具有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的9-或10-元雜雙環(huán)，所述的雜雙環(huán)任選地用1～4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素、OPO3H、磺酰胺基、SO3H、SO2CH3、-CONH2、-COCH3、(C1-3)烷基、(C2-4鏈烯基)COOH、四唑基、COOH、-CONH2、三唑基、OH、NO2、NH2、-O(C1-6烷基)COOH、乙內(nèi)酰脲、亞苯甲酰基脲、(C1-4)烷氧基、氰基、疊氮基、-O-(C1-6)烷基COOH、-O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、NHCO(C1-6烷基)、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCO(C3-7)環(huán)烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-(C2-6)鏈烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-O(C1-6)烷基COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)羥基烷基COOH、-OCO(C1-6)羥基烷基COOH、(C3-6)環(huán)烷基COOH、 -NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3和-NHSO2CF3；任選地被1～4個(gè)取代基取代的6-或10-元芳基，所述的取代基選自鹵素、OPO3H、磺酰胺基、SO3H、SO2CH3、-CONH2、-COCH3、(C1-3)烷基、(C2-4鏈烯基)COOH、四唑基、COOH、-CONH2、三唑基、OH、NO2、NH2、-O(C1-6烷基)COOH、乙內(nèi)酰脲、亞苯甲?；?、(C1-4)烷氧基、氰基、疊氮基、-O-(C1-6)烷基COOH、-O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、NHCO(C1-6烷基)、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCO(C3-7)環(huán)烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-(C2-6)鏈烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-O(C1-6)烷基COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)羥基烷基COOH、-OCO(C1-6)羥基烷基COOH、(C3-6)環(huán)烷基COOH、 -NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3、和-NHSO2CF3；香豆素、(C1-6)烷基-氨基、NH(C1-6烷基)、C(鹵素)3、-NH(C2-4)?；?、-NH(C6-10)芳?；?O(C1-6烷基)-Het；R6a為H或(C1-6烷基)，其與R7或R8共價(jià)相連形成吡咯烷；或Z為 其中W為CR7R8，其中R7和R8均獨(dú)立地為H、(C1-6烷基)、(C3-7環(huán)烷基)、(C1-6烷基)苯基、(C1-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)、(C3-7環(huán)烷基)-(C1-6烷基)、(C3-7環(huán)烷基)-(C2-4鏈烯基)、(C1-6烷基)-OH、苯基、CH2聯(lián)苯基、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S、雜原子的5-或6-員雜環(huán)、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的9-或10-元雜雙環(huán)、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的(C1-6烷基)-5-或6-員雜環(huán)、或具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的(C1-6烷基)-9-或10-元雜雙環(huán)，或R7和R8共價(jià)相連形成(C3-7環(huán)烷基)、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子4-、5-或6-員雜環(huán)；或R7或R8之一與R9共價(jià)相連形成吡咯烷；其中所述的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜雙環(huán)、苯基任選地用1～4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自O(shè)H、COOH、(C1-6烷基)、(C2-4鏈烯基)、CONH2、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHCOCOOH、NHCOCON(C1-6烷基)2、NHCOCONH(C1-6烷基)、SH、S(C1-6烷基)、NHC(＝NH)NH2、鹵素和COO(C1-6烷基)；R9為H或(C1-6烷基)；以及Q選自(C1-3烷基)CONH芳基、6-、9-、或10-元芳基、聯(lián)苯基、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的5-或6-原子雜環(huán)以及具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的9-或10-元雜雙環(huán)；其中所述的芳基、聯(lián)苯基、雜環(huán)和雜雙環(huán)均任選地被1～4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自O(shè)H、COOH、COO(C1-6)烷基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷基COOH、(C1-6烷基)(C2-4炔基)、(C1-6)烷基-羥基、苯基、芐基氧基、鹵素、(C2-4)鏈烯基、(C2-4)鏈烯基-(C1-6)烷基-COOH、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的5-或6-元第二雜環(huán)、具有1～4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子NH-5-或6-元第二雜環(huán)，其中所述的第二雜環(huán)和苯基任選地用1～4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自(C1-6烷基)、CF3、OH、(C1-6烷基)COOH、O(C1-6烷基)COOH、(C1-6烷基)COO(C1-6烷基)、CH2苯基、COO(C1-6烷基)、(C1-6烷基)O(C1-6烷基)、COOH、NCH(C1-6烷基)2、NCO(C1-6烷基)、NH2、NH(C1-6烷基)、鹵素和N(C1-6烷基)2；鹵素、OPO3H、芐基、磺酰胺基、SH、SOCH3、SO3H、SO2CH3、S(C1-6烷基)COOH、-CONH2、-COCH3、(C1-3)烷基、(C2-4鏈烯基)COOH其中所述的鏈烯基任選地用1～2個(gè)(C1-6烷基)取代基取代，(C2-4鏈烯基)COO(C1-6烷基)、四唑基、COOH、三唑基、OH、NO2、NH2、、-O(C1-6烷基)COOH、乙內(nèi)酰脲、亞苯甲?；?、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基(C1-6烷基)COOH、氰基、疊氮基、-O-(C1-6)烷基COOH、-O-(C1-6)烷基COO-(C1-6)烷基、-NHCOCOOH、-NHCOCONHOH、-NHCOCONH2、-NHCOCONHCH3、-NHCO(C1-6)烷基-COOH、-NHCOCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCO(C3-7)環(huán)烷基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COOH、-NHCONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-COOH、-NHCONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-NHCONH(C1-6)烷基-(C2-6)鏈烯基-COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-O(C1-6)烷基COOH、-NH(C1-6)烷基-(C6-10)芳基-COOH、-NHCH2COOH、-NHCONH2、-NHCO(C1-6)羥基烷基COOH、-OCO(C1-6)羥基烷基COOH、(C3-6)環(huán)烷基COOH、 -NHCN、-NHCHO、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、香豆素、(C1-6)烷基-氨基、NH(C1-6烷基)2、C(鹵素)3、-NH(C2-4)?；?NH(C6-10)芳?；?CONH(C1-6烷基)、-CO(C1-6)烷基-COOH、-CONH(C1-6)烷基-COOH、-CO-NH-丙氨?；?、-CONH(C2-4)烷基N(C1-6烷基)2、-CONH(C2-4)烷基-Het、-CONH(C2-4)烷基-(COOH)-Het、-CONH(C1-2烷基)(OH)(C1-2烷基)OH、-CONH(C1-6)烷基-COOH、-CONH(C6-10芳基)、-CONH-Het、-CONH(C6-10)芳基-COOH、-CONH(C6-10)芳基-COO(C1-6)烷基、-CONH(C1-6)烷基-COO(C1-6)烷基、-CONH(C6-10)芳基-(C1-6)烷基-COOH和-CONH(C6-10)芳基-(C2-6)鏈烯基-COOH，或其鹽。
47.下式的化合物 其中A、R2、R3和Z如下定義
48.下式的化合物 其中R1、R2、R7、R8和Q如下定義
49.下式的化合物 其中R1、R3、R7和R8如下定義
50.下式化合物 其中R1、R3、R7和R8如下定義
51.下式化合物 其中R2、R3和n如下定義
52.下式化合物 其中R1、R2、R7和R8如下定義
53.下式化合物 其中R2、R7、R8和Q如下定義
54.下式化合物 其中A、R2、R7和R8如下定義
55.下式化合物 其中R2、R7和R8如下定義
56.如權(quán)利要求1的式I化合物，或其可藥用鹽，作為HCV編碼的NS5B酶的RNA依賴性RNA聚合酶活性的抑制劑。
57.如權(quán)利要求1的式I化合物，或其可藥用鹽，作為HCV復(fù)制的抑制劑。
58.一種治療或預(yù)防HCV感染的藥物組合物，包括有效量的如權(quán)利要求1的式I化合物，或其可藥用鹽及可藥用載體。
59.如權(quán)利要求58所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括免疫調(diào)節(jié)劑。
60.如權(quán)利要求59所述的藥物組合物，其中該免疫調(diào)節(jié)劑選自α-、β-、δ-、γ-及ω-干擾素。
61.如權(quán)利要求58所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括抗病毒劑。
62.如權(quán)利要求61所述的藥物組合物，其中該抗病毒劑選自利巴韋林及金剛烷胺。
63.如權(quán)利要求61所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括HCV聚合酶抑制劑。
64.如權(quán)利要求61所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括HCV解旋酶、HCV聚合酶、HCV金屬蛋白酶或HCV IRES的抑制劑。
65.如權(quán)利要求1的式I化合物在用于制備供治療HCV感染的藥物中的用途。
66.式1c的中間化合物或其鹽或其衍生物 其中A、R2、B、K、L、M、R7及R8如權(quán)利要求1中定義。
67.一種制備式I化合物的方法，包括a)在含非質(zhì)子溶劑或無溶劑以及偶合劑的混合物中，在約20℃至約170℃的溫度下，將中間體1c 與胺Q-NH2偶合，而制得式I化合物，其中A、R2、B、R7、R8、Q、K、L及M如權(quán)利要求1中定義。
68式1d的中間化合物或其鹽或其衍生物 其中A、R2、B、K、L、M、R7及R8如權(quán)利要求1中定義。
69.一種制備式I化合物的方法，包括a)在含非質(zhì)子溶劑或無溶劑以及偶合劑的混合物中，在約20℃至約170℃的溫度下，將中間體1d 與胺Q-NH2偶合，而制得式I化合物，其中A、R2、B、R7、R8、Q、K、L及M如權(quán)利要求1中定義。
全文摘要
作為HCVNS5B聚合酶抑制劑的式I所示化合物的異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或互變體，其鹽或衍生物，其中A為O、S、NR
文檔編號(hào)C07D471/02GK1558759SQ02818790
公開日2004年12月29日 申請(qǐng)日期2002年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月25日
發(fā)明者皮埃爾·L·博利尤, 格爾里茲·法扎爾, 西爾維·古利特, 喬治·庫(kù)科爾杰, 馬丁·波伊里爾, 尤拉·S·桑特里佐斯, 埃里克·喬利科尤爾, 詹姆斯·吉拉德, 馬克-安德烈·波帕特, 瓊·蘭考特, 喬利科尤爾, 古利特, 吉拉德, S 桑特里佐斯, 茲 法扎爾, 庫(kù)科爾杰, 波伊里爾, 皮埃爾 L 博利尤, 考特, 駁鋁搖げㄅ撂 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆加拿大有限公司, 貝林格爾 英格海姆加拿大有限公司