專利名稱：病毒聚合酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療C型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、組合物和方法。具體地， 本發(fā)明提供C型肝炎病毒NS5B聚合酶的新抑制劑，包含此類化合物的藥物組合物，以及使 用這些化合物治療HCV感染的方法。
背景技術(shù)：
據(jù)估計(jì)全世界至少有1億7千萬人感染有C型肝炎病毒(HCV)感染。在多數(shù)病例 中，急性HCV感染發(fā)展為慢性感染，且在一些受感染的個(gè)體中，慢性感染導(dǎo)致嚴(yán)重的肝病， 如肝硬化與肝細(xì)胞癌。目前，慢性C型肝炎感染的標(biāo)準(zhǔn)療法包括組合給藥聚乙二醇化的(pegylated) α 干擾素和利巴韋林。然而，該療法在許多感染的患者中并無法有效地將HCV RNA降低至不 可檢測(cè)的水平，并通常伴隨著難以忍受的副作用如發(fā)燒和其他流感樣癥狀、抑郁、血小板減 少和溶血性貧血。此外，一些HCV-感染的患者同時(shí)存在對(duì)該治療禁忌的癥狀。因此，存在對(duì)C型肝炎病毒感染的替代療法的需要。解決該需求的一種可能的策 略就是開發(fā)有效的抗病毒劑，該病毒劑可以使病毒或?qū)Σ《緩?fù)制所必須的宿主細(xì)胞因子失 活。HCV為黃病毒科(Flaviviridae)族中的基因C型肝炎病毒屬Ofepacivirus)中的 包膜正鏈RNA病毒。該單鏈HCV RNA基因組長(zhǎng)度約為9500個(gè)核苷酸，且具有單一開放閱讀 框(0RF)，兩側(cè)為5’和3’非編碼區(qū)。該HCV 5’非編碼區(qū)的長(zhǎng)度為341個(gè)核苷酸，且作為用 于起始加帽_無關(guān)的轉(zhuǎn)譯的內(nèi)部核糖體進(jìn)入部點(diǎn)的功能。該開放閱讀框編碼約3000個(gè)氨 基酸的單一的大的多蛋白，該多蛋白被細(xì)胞和病毒蛋白酶在多處位置裂解，產(chǎn)生成熟結(jié)構(gòu) 和非結(jié)構(gòu)(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AfPNS5B)蛋白。病毒 NS2/3 蛋白酶在 NS2-NS3 接合 處裂解；同時(shí)病毒NS3蛋白酶介導(dǎo)在NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B裂解 位置處介導(dǎo)NS3的下游的裂解。NS3蛋白也顯示核苷三磷酸酶和RNA螺旋酶活性。NS4A蛋 白作為NS3蛋白酶的輔因子，并有助于NS3和其他病毒復(fù)制酶成分的膜局部化。雖然NS4B 和NS5A磷蛋白亦多半為復(fù)制酶的成分，但其特異角色仍未知。NS5B蛋白為具有RNA-依賴 性RNA聚合酶(RdRp)活性的HCV復(fù)制酶的延長(zhǎng)亞單元。開發(fā)新的且特異的抗-HCV的治療為首要之務(wù)，且復(fù)制所必須的病毒-特異功能為 藥物開發(fā)的最引人注目的目標(biāo)。RNA依賴性RNA聚合酶不存在于非人類哺乳動(dòng)物中，且該酶 似乎為病毒復(fù)制所必須的事實(shí)意味著NS5B聚合酶為抗-HCV療法的理想靶點(diǎn)。最近已證明 破壞NS5B活性的突變會(huì)消除黑猩猩模型中RNA的感染性(K0lykhal0V，A.A. ；Mihalik,K.； Feinstone, S. M. ；Rice, C. Μ. ；2000 ;J. Virol. 74 :2046_2051)。WO 2007/087717 公開了式(A)化合物 其中R2為任選取代的芳基，且R6為任選的取代的(C5_7)環(huán)烷基或芳基，其用于治 療C型肝炎病毒感染。發(fā)明概述本發(fā)明提供一系列新的對(duì)HCV聚合酶具有抑制活性的化合物。尤其本發(fā)明的化合 物通過HCV的RNA依賴性RNA聚合酶，尤其是由HCV編碼的NS5B酶來抑制RNA合成。本發(fā) 明提供的化合物的另一優(yōu)點(diǎn)為對(duì)其他聚合酶具有低至極低或甚至無明顯的活性。本發(fā)明其 它目的對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言可由以下說明書和實(shí)施例獲悉。
本發(fā)明的一個(gè)方面是提供式(I)化合物
.COOH
.,rS 人'(1)其中X 選自 0 禾口 S;R2為Het或芳基，任選被1_5個(gè)R2°取代基所取代，其中R2°在各種情況下獨(dú)立地選 自a)鹵素、氰基或硝基；b)R7、-C( = 0)-R7、-C( = 0)-O-R7、-O-R7、-S-R7、-SO-R7、-SO2-R7、-(C1-J5)亞 烷基-R7、-(C1^6)亞烷基 _C( = 0)-R7、-((V6)亞烷基 _C( = 0)-O-R7、-(C1^6)亞烷 基-O-R7、- (C1^6)亞烷基-S-R7、- (CV6)亞烷基-SO-R7 或-(C1^6)亞烷基-SO2-R7 ；其中R7在各種情況下獨(dú)立地選自H、(CV6)烷基、(C2_6)烯基、(C2_6)炔基、(Cp6)鹵 代烷基、(c3_7)環(huán)烷基、(C3_7)環(huán)烷基-(Ch6)烷基、芳基和Het ；其中該(C1^6)烷基、(C2_6)烯基、(C2_6)炔基、(C1^6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C3_7) 環(huán)烷基-((V6)烷基和(CV6)亞烷基任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取 代-OH、-(C1^6)烷基(任選被-O-(CV6)烷基取代)、鹵素、-(C1^6)鹵代烷基、(c3_7)環(huán)烷 基、-O-(CV6)烷基、氰基、C00H、-NH2、-NH (Ch)烷基、_NH(C3_7)環(huán)烷基、-N((Q_4)烷基)(C3_7) 環(huán)烷基、-N ((Ch)烷基)2、芳基、-((V6)烷基-芳基、Het-(CV6)烷基-Het ；且其中每個(gè)芳基和Het任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代i)鹵素、氰基、氧代基團(tuán)、硫代基團(tuán)、亞氨基、-OH、-O-(C1^6)烷基、-O-(CV6)鹵 代烷基、(c3_7)環(huán)烷基、(CV6)鹵代烷基、-C( = ο)-(U烷基、-SO2(CV6)烷基、-C(=
360) -NH2、-C ( = 0) -NH (Ch)烷基、-C ( = 0) -N ((C1^4)烷基)2、-C ( = 0) -NH (C3_7)環(huán)烷基、-C (= 0)-N((C1^4)烷基)(C3_7)環(huán)烷基、-NH2、-NH(CV4)烷基、-N(((V4)烷基)2、_NH(C3_7)環(huán)烷 基、-Nd)烷基)(C3_7)環(huán)烷基或-NH-C( = 0) (Ch)烷基；ii)任選被-OH取代的沁_(dá)6)烷基、-O-(CV6)鹵代烷基或-O-(Cp6)烷基；且iii)芳基或Het，其中每個(gè)芳基和Het任選被鹵素或沁_(dá)6)烷基取代；且c) -N (R8) R9、-C ( = 0) -N (R8) R9、-O-C ( = 0) -N (R8) R9、-SO2-N (R8) R9、- (C1^6)亞烷 基-N(R8) Rl(CV6)亞烷基 _C( = 0)-N(R8)R9,-(C1^6)亞烷基 _0_C( = 0)-N(R8) R9 或-(C^6) 亞烷基-SO2-N(R8)R9;其中該(CV6)亞烷基任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代 基所取代-OH、-((V6)烷基、鹵素、-((V6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、-O-(CV6)烷基、氰基、 C00H、-NH2, -NH(Ch)烷基、_賺3_7)環(huán)烷基、-N((C1^4)烷基)(C3_7)環(huán)烷基和-N((C1^4)烷 基)2 ；R8在各種情況下獨(dú)立地選自H、(CV6)烷基和(C3_7)環(huán)烷基；且R9在各種情況下獨(dú)立地選自R^-O-(CV6)烷基、-(C1J亞烷基-R7、-S02-R7、-C(= 0) -R7、-C ( = 0) OR7 和-C ( = 0) N (R8) R7 ；其中R7與R8如上文所定義；或R8與R9和與它們相連的N —起連接形成4-至7_員雜環(huán)，其任選進(jìn)一步含有 1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自N、0和S雜原子，其中各S雜原子可獨(dú)立地且在可能的情況下以氧 化狀態(tài)存在，從而再與1或2個(gè)氧原子連接形成基團(tuán)SO或SO2 ；其中該雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代(C1^6)烷 基、(C1^6)鹵代烷基、鹵素、氧代基團(tuán)、-OH、SH、-OD烷基、-SO烷基、(C3-7)環(huán)烷 基、-NH2, -NH(Ch)烷基、"N((C1^6)烷基)2、_NH(C3_7)環(huán)烷基、-N((C1J 烷基)(C3_7)環(huán)烷 基、-C( = 0) (C1^6)烷基和-NHC ( = 0)-(C1^6)烷基；R3、R3a 和 R3b 選自 H、鹵素、CN、(C1^4)烷基、_0H、-O-(C1^4)烷基、-S-(C1^4)烷 基、-NH2、-NH(Ch)烷基、_賺3_7)環(huán)烷基、-N ((C1J烷基)(C3_7)環(huán)烷基)和-N ((C1J烷 基)2 ；R5為被O-R52單_、二-或三-取代的R51，其中R51為(CV6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(CV6)烷基_(C3_7)環(huán)烷基、芳基、(CV6)烷 基-芳基、Het或(C1J烷基-Het，各R51任選被(C1J烷基、(C3_7)環(huán)烷基或(C1J烷基_(C3_7) 環(huán)烷基取代；且R52為(C1^6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C1^6)烷基_(C3_7)環(huán)烷基、芳基、(C1^6)烷基-芳 基、Het或沁_(dá)6)烷基-Het，所述芳基和Het任選被沁_(dá)6)烷基或0-沁_(dá)6)烷基取代；R6為(C3_7)環(huán)烷基、(CV6)烷基_(C3_7)環(huán)烷基、芳基、(CV6)烷基-芳基、Het或(Cj 烷基-Het ；任選被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代鹵素、(CV6)烷基、(C1J鹵 代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、-OH、H-O-(Ch)烷基、-S-(CH)烷基和"N(R8)R9 ；其中R8與R9如 上文所定義；且Het為4-至7-員飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，其具有1_4個(gè)各自獨(dú)立地選自0、N和 S的雜原子，或7-至14-員飽和、不飽和或芳香雜多環(huán)，其若可能具有1-5個(gè)各自獨(dú)立地選 自0、N和S的雜原子；其中各N雜原子可獨(dú)立地且在可能的情況下以氧化狀態(tài)存在，從而再 與氧原子鍵結(jié)形成基團(tuán)N-氧化物基團(tuán)，且其中各S雜原子可獨(dú)立地且在可能的情況下以氧化狀態(tài)存在，從而再與1或2個(gè)氧原子鍵結(jié)形成基團(tuán)SO或SO2 ；或其鹽或酯。本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其可藥用鹽或酯，其用作藥物。本發(fā)明的另一方面提供藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物或其可藥 用鹽或酯，以及一種或多種可藥用載體。根據(jù)該方面的實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物還包含至少一種其他的抗病毒劑。本發(fā)明也提供了如上述所述的藥物組合物在治療已經(jīng)感染或處于感染風(fēng)險(xiǎn)的哺 乳動(dòng)物的C型肝炎病毒感染中的用途。本發(fā)明的另一方面包括一種治療已經(jīng)感染或處于感染風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的C型肝 炎病毒感染的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式(I)化合物、其可藥用鹽 或酯，或上述的組合物。本發(fā)明的另一方面包括一種治療已經(jīng)感染或處于感染風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的C型肝 炎病毒感染的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽 或酯與至少一種其他的抗病毒劑的組合；或其組合物。如本文所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯在治療已經(jīng)感染或處于感染風(fēng)險(xiǎn) 中的哺乳動(dòng)物的C型肝炎病毒感染中的用途也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面提供如本文所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯在制備用 于治療已經(jīng)感染或處于感風(fēng)險(xiǎn)中的哺乳動(dòng)物的C型肝炎病毒感染的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及制品，其包括有效治療C型肝炎病毒感染的組合物；以及 包裝材料，該包裝材料包括有指示該組合物可用于治療C型肝炎病毒感染的標(biāo)簽；其中該 組合物包含本發(fā)明的式(I)化合物或其可藥用鹽或酯。本發(fā)明的另一方面涉及一種抑制C型肝炎病毒復(fù)制的方法，該方法包括在C型肝 炎病毒復(fù)制受抑制的條件下將病毒暴露于有效量的式(I)化合物或其鹽或其酯中。式(I)化合物或其鹽或其酯用以抑制C型肝炎病毒復(fù)制的用途也包括在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。發(fā)明詳述定義除非另有說明，本文在此使用下列提供的定義除非另有說明，本文所用的術(shù)語“取代基”是指原子、原子團(tuán)或基團(tuán)，其可鍵結(jié)至碳 原子、雜原子或可形成其分子或片段的一部分的任何其他原子，否則將與至少一個(gè)氫原子 鍵結(jié)。在具體分子或其片段的范圍中提及的取代基可為那些產(chǎn)生化學(xué)上穩(wěn)定的化合物的取 代基，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的那些。本文所用的術(shù)語“(C1J烷基”(其中η為整數(shù))，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合時(shí)，是指 含1至η個(gè)碳原子的非環(huán)狀、直鏈或支鏈烷基，且包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基)、 丁基(正丁基)、1_甲基乙基(異丙基)、1_甲基丙基(仲丁基)、2_甲基丙基(異丁基)、 1，1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基和己基。簡(jiǎn)寫Me代表甲基，Et代表乙基，Pr代表丙基， iPr代表1-甲基乙基，Bu代表丁基且tBu代表1，1_ 二甲基乙基。本文所用的術(shù)語“(C1J亞烷基”(其中η為整數(shù))，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合時(shí)，是 指含有1至η個(gè)碳原子的非環(huán)狀、直鏈或支鏈二價(jià)烷基，且包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-, 本文所用術(shù)語“(C2_n)烯基”(其中η為整數(shù))，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合時(shí)，是指含 2至η個(gè)碳原子且其中至少2個(gè)碳原子彼此通過雙鍵鍵結(jié)的不飽和的、非環(huán)狀的直鏈或支 鏈基團(tuán)。此類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。除非另 有說明，否則術(shù)語“(C2_n)烯基”應(yīng)理解為包括可能的單個(gè)立體異構(gòu)體，包括但不限于(E)和 (Z)異構(gòu)體，及其混合物。當(dāng)(C2_n)烯基被取代時(shí)，除非另有說明，應(yīng)當(dāng)理解為取代在其任何 碳原子(否則其會(huì)帶有氫原子)上，從而該取代會(huì)產(chǎn)生產(chǎn)生化學(xué)上穩(wěn)定的化合物，如本領(lǐng)域 技術(shù)人員所了解的那樣。本文所用的術(shù)語“(C2_n)炔基”(其中η為整數(shù))，當(dāng)單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合時(shí)，是 指含有2至η個(gè)碳原子且其至少2個(gè)碳原子彼此通過叁鍵鍵結(jié)的不飽和的、非環(huán)狀的直鏈 或支鏈基團(tuán)。此類基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基。當(dāng) (C2_n)炔基被取代時(shí)，除非另有說明，應(yīng)當(dāng)理解為取代在其任何碳原子(否則其會(huì)帶有氫原 子)上，從而該取代會(huì)產(chǎn)生產(chǎn)生化學(xué)上穩(wěn)定的化合物，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的那樣。本文所用的術(shù)語“(C3_m)環(huán)烷基”(其中m為整數(shù))，當(dāng)單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合時(shí)， 是指含有3至m個(gè)碳原子的環(huán)烷基，且包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚 基。本文所用的術(shù)語“(C3_m)環(huán)烷基-(C1J烷基_”(其中η和m均為整數(shù))，單獨(dú)或與 其他基團(tuán)組合時(shí)，是指本身被如上定義的含有3至m個(gè)碳原子的環(huán)烷基取代的如上定義的 具有1至η個(gè)碳原子的烷基，且包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基 甲基、1-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丙基乙基、1-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)丁基乙基、1-環(huán)戊基乙基、2-環(huán) 戊基乙基、1-環(huán)己基乙基和2-環(huán)己基乙基。當(dāng)(C3J環(huán)烷基-(C1J烷基-基被取代時(shí)，應(yīng) 當(dāng)理解為取代基可與其環(huán)烷基或烷基部分或二者連接，除非另有說明。本文所用的術(shù)語“芳基”，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合時(shí)，是指含有6個(gè)碳原子的單芳 香碳環(huán)基團(tuán)，其可再與第二個(gè)芳香的、飽和的或不飽和的5-或6-元碳環(huán)稠合。芳基包括但 不限于芳基、茚滿基、茚基、I"萘基、2-萘基、四氫萘基和二氫萘基。本文所用的術(shù)語“芳基-(C1J烷基-，，(其中η為整數(shù))，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合 時(shí)，是指本身被上述定義的芳基取代的上述定義的具有1至η個(gè)碳原子的烷基。芳基-(C1J 烷基-的實(shí)例包括但不限于苯甲基(芐基)、1_苯基乙基、2-苯基乙基和苯基丙基。當(dāng)芳 基-(C1J烷基-被取代時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為取代基可與其芳基或烷基部分或二者連接，除非另 有說明。本文所用術(shù)語“Het”，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合時(shí)，是指具有1-4個(gè)各自獨(dú)立地選自 0、N和S的雜原子的4-至7-元飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)，或若可能地具有1-5個(gè)各 自獨(dú)立地選自0、N和S的雜原子的7-至14-元飽和的、不飽和的或芳香的雜多環(huán)；其中各 N雜原子(獨(dú)立地且若可能)可以以氧化態(tài)存在，從而再氧原子鍵結(jié)形成N-氧化物，且其中 各S雜原子(獨(dú)立地且若可能)可以以氧化狀態(tài)存在，從而再與1或2個(gè)氧原子鍵結(jié)形成 基團(tuán)SO或S02，除非另有說明。當(dāng)Het基被取代時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為取代基可與其任何碳原子或 雜原子(否則其會(huì)帶有氫原子)連接，除非另有說明。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語"Het-(CVn)烷基_”(其中η為整數(shù))，單獨(dú)或與 其他基團(tuán)組合時(shí)，是指本身被上述定義的Het取代基所取代的上述定義的具有1至η個(gè)碳 原子的烷基。Het-(CVn)烷基-的實(shí)例包括但不限于噻吩基甲基、呋喃基甲基、哌啶基乙基、 2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、喹啉基丙基等，當(dāng)Het-(Ch)烷基_被取代 時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為取代基可與其Het或烷基部分或二者連接，除非另有說明。本文所用的術(shù)語“雜原子”是指0、S或N。除非另有說明，本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合時(shí)，是指含有1-4 個(gè)各自獨(dú)立地選自0、Ν和S的雜原子的4-至7-元飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)；或通過 從其中除去氫原子而衍生的單價(jià)基團(tuán)。此類雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、 四氫呋喃、四氫噻吩、三唑烷、噁唑烷、批咯、噻吩、呋喃、批唑、咪唑、異噁唑、噁唑、異噻唑、 噻唑、三唑、四唑、哌啶、哌嗪、氮雜革、二氮雜革、吡喃、1，4- 二噁烷、4-嗎啉、4-硫嗎啉、
吡啶、吡啶-N-氧化物、噠嗪、嘧啶，以及下列的雜環(huán)
和
及其飽和的、不飽和的和芳香的衍生物t 0 ο _ 除非另有說明，本文所用的術(shù)語“雜多環(huán)”，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合時(shí)，是指與一或 多個(gè)其他環(huán)(包括碳環(huán)、雜環(huán)或任何其他環(huán))稠合的上述定義的雜環(huán)；或通過從其中除去氫 原子而衍生的單價(jià)基團(tuán)。此列雜多環(huán)的實(shí)例包括但不限于吲哚、異吲哚、苯并咪唑、苯并噻 吩、苯并呋喃、苯并二氧雜環(huán)戊烯、苯并噻唑、喹啉、異喹啉、二氮雜萘，以及下列的雜多環(huán)
和
及其飽和的-
不飽和的和芳香的衍生物。本文所用的術(shù)語“商素”是指選自氟、氯、溴或碘的鹵素取代基。本文所用的術(shù)語“(C1J鹵代烷基”(其中η為整數(shù))，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合時(shí)， 是指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子各自被鹵素取代基置換的上述定義的具有1至η個(gè)碳原子的烷 基。(C1J鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙
基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和二氟乙基。本文可互換使用的術(shù)語“-0- (C1J烷基”或“(C1J烷氧基”(其中η為整 數(shù))，單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合時(shí)，是指氧原子鍵結(jié)至如上所定義的具有1至η個(gè)碳原子 的烷基。-O-(CVn)烷基的實(shí)例包括但不限于甲氧基(CH30-)、乙氧基(CH3CH2O-)、丙氧基 (CH3CH2CH2O-)、1-甲基乙氧基(異-丙氧基；(CH3)2CH-O-)和1，1_ 二甲基乙氧基(叔丁氧 基；(CH3)3C-O-)。當(dāng)-O-(CVn)烷基被取代時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為在其(C1J烷基部分上取代。本文可互換使用的術(shù)語“-S-(C1J烷基”或"(C1J烷硫基”(其中η為整數(shù))，單獨(dú) 或與其他基團(tuán)組合時(shí)，是硫原子鍵結(jié)至如上所定義的具有1至η個(gè)碳原子的烷基。-S-(CVn)烷基的實(shí)例包括但不限于甲硫基(CH3S-)、乙硫基(CH3CH2S-)、丙硫基(CH3CH2CH2S-)、 1-甲基乙基硫基(異丙基硫基；(CH3)2CH-S-)和1，1_ 二甲基乙基硫基(叔丁基硫基； (CH3) 3C-S-)。當(dāng)-S-(C1J烷基或其氧化的衍生物(如-SO-(C1J烷基或-SO2-(C1J烷基) 被取代時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為在其(C1J烷基部分上取代。本文所用的術(shù)語“氧代基團(tuán)(OXO) ”是指通過雙鍵與碳原子連接作為取代基的氧原 子(=0)。本文所用的術(shù)語“硫代基團(tuán)(thioxo) ”是指通過雙鍵與碳原子連接作為取代基的 硫原子(=S)。本文所用的術(shù)語“亞氨基”是指通過雙鍵與碳原子連接作為取代基的NH基團(tuán)(= NH)。本文所用的術(shù)語“氰基”或“CN”，是指通過叁鍵連接至碳原子的氮原子(C ε N)。本文所用的術(shù)語“C00H”是指羧基(_C( = 0)-0H)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的是 該羧基可被等價(jià)官能團(tuán)所替代。本發(fā)明所包括的等價(jià)官能團(tuán)的實(shí)例包括但不限于酯、酰 胺、酰亞胺、硼酸、膦酸、磷酸、四唑、三唑、N-酰基磺酰胺(RCONHSO2NR2)和N-?；被酋?(RConhso2R)。本文所用的術(shù)語“等價(jià)官能團(tuán)(functional group equivalent) ”是指可置換另一 個(gè)具有類似電子、雜化或結(jié)合性質(zhì)的原子或基團(tuán)的原子或基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”是指可在合成轉(zhuǎn)化期間使用的保護(hù)基團(tuán)，包括但不 限于列于 Greene 的 “Protective Groups in Organic Chemistry”，JohnWiley&Sons, New York(1981)和其最近版本中的實(shí)例，將其在此引入作為參考。下列符號(hào)—Γ用于子_式中表示與所定義的分子的其余部分連接的化學(xué)鍵。本文所用的術(shù)語“其鹽”是指本發(fā)明化合物的任何酸和/或堿加成鹽，包括但不限 于其可藥用鹽。本文所用的術(shù)語“可藥用鹽”是指本發(fā)明化合物的鹽，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi) 適于與人和低等動(dòng)物的組織接觸而不會(huì)有過度毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，并具有合理的效 益/風(fēng)險(xiǎn)比，通常為水或油可溶或可分散的，且對(duì)其預(yù)期的用途有效。該術(shù)語包括可藥用酸 加成鹽和可藥用堿加成鹽。適宜的鹽列示于例如S. Μ. Berge等人，J. Pharm. Sci.，1977，巡， PP- 1-19中，將其在此引入作為參考。本文所用的術(shù)語“可藥用酸加成鹽”是指那些保持游離堿的生物效力和性質(zhì)且不 為生物學(xué)上或者其他不需要的與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，無機(jī)酸包括但不限于鹽酸、氫 溴酸、硫酸、氨磺酸、硝酸、磷酸等，有機(jī)酸包括但不限于乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗壞血酸、 天門冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、肉桂酸、檸檬酸、二葡糖酸、乙磺酸、 谷氨酸、乙酉享酸、甘油磷酸(glycerophosphoric acid)、半硫酸(hemisulfic acid)、己酸、 甲酸、富馬酸、2-羥基乙磺酸(羥乙磺酸)、乳酸、羧基馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、均 三甲基苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、煙酸、2-萘磺酸、草酸、雙羥萘甲酸(pamoic acid)、果膠酸 (pectinic acid)、苯基乙酸、3_苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、 氨磺酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸、十一烷酸等。本文所用的術(shù)語“可藥用堿加成鹽”是指那些保持游離酸的生物效力和性質(zhì)且不 為生物學(xué)上或者其他不需要的與無機(jī)堿形成的鹽，該無機(jī)堿包括但不限于氨、或銨或金屬陽離子如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。尤其優(yōu)選的 為銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。由可藥用有機(jī)無毒性堿衍生的鹽包括但不限于與下列的堿所形成 鹽伯胺、仲胺和叔胺、季胺化合物、取代的胺包含天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子 交換樹脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、 二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精胺酸、組胺酸、 咖啡因、海巴胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、葡甲胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、 哌啶、N-乙基哌啶、四甲基銨化合物、四乙基銨化合物、吡啶、N, N-二甲基苯胺、N-甲基哌 啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己基胺、二芐基胺、N，N-二芐基苯乙胺、二苯羥甲胺(1-印henamine)、 N,N'-二芐基乙二胺、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機(jī)無毒性堿為異丙基胺、二乙胺、乙醇胺、 三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。本文所用的術(shù)語“其酯”是指本發(fā)明化合物的任一酯，在分子中任一 -COOH取代基 被-COOR取代基所置換，其中酯的R部分為形成穩(wěn)定酯基團(tuán)的任何含碳基團(tuán)，包括但不限于 烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基，其各自任選進(jìn) 一步被取代。術(shù)語“其酯”包括但不限于其可藥用酯。本文所用的術(shù)語“可藥用酯”是指本發(fā)明化合物的酯，其中分子的任一-COOH取 代基被-COOR取代基所置換，其中酯的R部分選自烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基、 1-甲基乙基、1，1_二甲基乙基、丁基)；烷氧基烷基(包括但不限于甲氧基甲基)；酰氧基烷 基(包括但不限于乙酰氧基甲基)；芳烷基(包括但不限于芐基)；芳氧基烷基(包括但不 限于苯氧基甲基)；和任選被鹵素、(CV4)烷基或(Ch)烷氧基取代的芳基(包括但不限于 苯基)。其他適宜的酯可見于 Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)中， 將其在此引入作為參考。此類可藥用酯當(dāng)注射到哺乳動(dòng)物內(nèi)時(shí)通常會(huì)于體內(nèi)水解，且轉(zhuǎn)化 為酸形式的本發(fā)明化合物。關(guān)于上述的酯，除非另有說明，否則存在的任一烷基基團(tuán)優(yōu)選含 有1至16個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子。此類酯中存在的任何芳基基團(tuán)優(yōu)選包括苯基。 尤其是酯可為(U烷酯、未取代的芐基酯或被至少一個(gè)鹵素、(CV6)烷基、沁_(dá)6)烷氧基、 硝基或三氟甲基取代的芐基酯。本文所用的術(shù)語“哺乳動(dòng)物”包括人以及容易感染C型肝炎病毒的非人哺乳動(dòng)物。 非人哺乳動(dòng)物包括但不限于飼養(yǎng)動(dòng)物如牛、豬、馬、狗、貓、兔子、大鼠和小鼠，以及非飼養(yǎng)動(dòng) 物。本文所用的“治療”是指給藥本發(fā)明的化合物或組合物，以減輕或消除C型肝炎病 毒疾病的癥狀和/或降低病患的病毒負(fù)荷。術(shù)語“治療”也包括對(duì)暴露于病毒后但在出現(xiàn) 疾病癥狀前，和/或在血液中檢測(cè)到病毒之前向個(gè)體給藥本發(fā)明的化合物或組合物，以避 免出現(xiàn)疾病的癥狀和/或避免病毒在血液中達(dá)到可檢測(cè)的量。本文所用的術(shù)語“抗病毒劑”是指有效抑制哺乳動(dòng)物中的病毒的形成和/或復(fù)制 的藥劑，包括但不限于干擾哺乳動(dòng)物中病毒的形成和/或復(fù)制所需的宿主或病毒機(jī)制的藥 劑?！爸委熡行Я俊笔侵府?dāng)向有此需要的患者給藥時(shí)，對(duì)使用本發(fā)明化合物足以治療疾 病狀態(tài)、病癥或障礙的量。此類量會(huì)足以引起由研究人員或醫(yī)師所尋求的組織系統(tǒng)或患者 的生物學(xué)的或醫(yī)學(xué)的相應(yīng)。構(gòu)成治療有效量的本發(fā)明的化合物的量會(huì)隨著以下因素而變化化合物及其生理學(xué)活性、用于給藥的組合物、給藥時(shí)間、給藥途徑、化合物的排泄速度、 治療持續(xù)的時(shí)間、要治療的疾病狀態(tài)或障礙的類型及其嚴(yán)重程度，以及患者的年齡、體重、 健康狀況、性別和飲食。此類治療有效量可通常由本領(lǐng)域的技術(shù)人員考慮他們自己的知識(shí)、 現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀和本公開來確定。優(yōu)選的實(shí)施方案在下述優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)化合物的基團(tuán)和取代基如下詳細(xì)描述 X X-A:在一個(gè)實(shí)施方案中，X為0。X-B 在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為S。X-C:在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為0或S。如本文所提出X的任何且各個(gè)別定義可與如本文所提出R2、R2°、R3、R3a、R3b、R5和R6 的任何且各個(gè)別定義組合。R2 R2-A 在一個(gè)實(shí)施方案中，R2為Het或芳基，任選被1-5個(gè)R2°取代基所取代，其中 R20如本文所定義。R2-B 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為Het，其中Het為5_或6_員雜環(huán)，其含有1-3個(gè) 各自獨(dú)立地選自0、N和S的雜原子，或9-或10-員雙環(huán)狀雜多環(huán)，其含有1-3個(gè)各自獨(dú)立 地選自0、N和S的雜原子；其中Het任選被1-5個(gè)R2°取代基所取代，其中R2°如本文所定 義。R2-C 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為Het，其中Het為5_或6_員芳香雜環(huán)，其含有1 或2個(gè)N雜原子，或9-或10-員雙環(huán)狀雜多環(huán)，其含有1或2個(gè)N雜原子；其中Het任選被 1-3個(gè)R2°取代基所取代，其中R2°如本文所定義。R2-D 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為選自下式的Het 其中Het任選被1-3個(gè)R2°取代基所取代，其中R2°如本文所定義。R2-E 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為選自下式的Het
其中Het任選被1-3個(gè)R2°取代基所取代，其中R2°如本文所定義。R2-F 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為下式的Het 其中Het任選被1-3個(gè)R2°取代基所取代，其中R2°如本文所定義。R2-G 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2系具有下式 其中R21如下定義R21-A 在該實(shí)施方案中，R21選自H、鹵素、(C1J烷基、(C1J鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷 基和-O-(Cp6)鹵代烷基。R21-B 在該實(shí)施方案中，R21選自H、Cl、Br、CH3、CHF2、CF3、環(huán)丙基、環(huán)丁基和_0CF3。R21-C 在該實(shí)施方案中，R21為H、CHE2、CF3或環(huán)丙基。R21-D 在該實(shí)施方案中，R21為H或CF3。R21-E 在該實(shí)施方案中，R21為CHF2或CF3。R21-F 在該實(shí)施方案中，R21為CF3 ；且R2tl如本文所定義。如本文所提出R21的任何且各個(gè)別定義可與如本文所提出R2、R2°、R3、R3a、R3\ R5和 R6的任何且各個(gè)別定義組合。R2-H 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為下式基團(tuán) 其中R2tl如本文所定義。R2-I 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為萘基或苯基，該苯基任選被1-3個(gè)R2tl取代，其中 R20如本文所定義。R2-J 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為苯基，其任選被1-3個(gè)R2°取代，其中R2°如本文所定義。R2-K 在一個(gè)替代性實(shí)施方案中，R2為下式基團(tuán) 其中R21與R2q如本文所定義。R2-L 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為下式基團(tuán) 其中R2tl如本文所定義。R2-M 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為苯基或Het，全部任選被1_3個(gè)R2q取代基所取代， 其中R2°如本文所定義；且Het為5-或6-員芳香雜環(huán)，其含有1或2個(gè)N雜原子，或9-或 10-員雙環(huán)狀雜多環(huán)，其含有1或2個(gè)N雜原子。R2-N:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為苯基或Het，其中Het選自下式 其中R2任選被1-3個(gè)R2°取代基所取代，其中R2°如本文所定義。R2-O 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為苯基或Het，其中Het選自下式 其中R2任選被1-3個(gè)R2°取代基所取代，其中R2°如本文所定義。R2-P 在另一替代性實(shí)施方案中，R2選自以下基團(tuán) 其中R21與R2q如本文所定義。R2-Q 在另一替代性實(shí)施方案中，R2選自以下基團(tuán)
其中R2tl如本文所定義。如本文所提出R2的任何且各個(gè)別定義可與如本文所提出X、R2°、R3、R3a、R3b、R5和R6 的任何且各個(gè)別定義組合。R20-A R20-A 在一個(gè)實(shí)施方案中，R2q選自a)鹵素、氰基或硝基；b)R7、-C( = 0)-R7、-C( = 0)-O-R7、-O-R7、-S-R7、-SO-R7、-SO2-R7、-(C1-J5)亞 烷基-R7、-(C1^6)亞烷基 _C( = 0)-R7、-((V6)亞烷基 _C( = 0)-O-R7、-(C1^6)亞烷 基-O-R7、- (C1^6)亞烷基-S-R7、- (CV6)亞烷基-SO-R7 或-(C1^6)亞烷基-SO2-R7 ；其中R7在各種情況下獨(dú)立地選自H、(CV6)烷基、(C2_6)烯基、(C2_6)炔基、沁_(dá)6)鹵 代烷基、(c3_7)環(huán)烷基、(C3_7)環(huán)烷基-(Ch6)烷基、芳基和Het ；其中該(C1^6)烷基、(C2_6)烯基、(C2_6)炔基、(C1^6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C3_7) 環(huán)烷基-((V6)烷基和(CV6)亞烷基任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取 代-OH、任選被-O-(Ch6)烷基取代的-(CV6)烷基、鹵素、-((V6)鹵代烷基、(c3_7)環(huán)烷 基、-O-(CV6)烷基、氰基、C00H、-NH2、-NH (Ch)烷基、_NH(C3_7)環(huán)烷基、-N((Q_4)烷基)(C3_7) 環(huán)烷基、-N ((Ch)烷基)2、芳基、-((V6)烷基-芳基、Het-(CV6)烷基-Het ；且其中每個(gè)芳基和Het任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代i)鹵素、氰基、氧代基團(tuán)、硫代基團(tuán)、亞氨基、-OH、-O-(Cp6)烷基、-O-(CV6)鹵 代烷基、(c3_7)環(huán)烷基、(CV6)鹵代烷基、-C( = ο)-(U烷基、-SO2(CV6)烷基、-C(= 0) -NH2、-C ( = 0) -NH (Ch)烷基、-C ( = 0) -N ((C1^4)烷基)2、-C ( = 0) -NH (C3_7)環(huán)烷基、-C (= 0)-N((C !_4)烷基)(C3_7)環(huán)烷基、-NH2, -NH(CV4)烷基、-N(^4)烷基)2、_NH(C3_7)環(huán)烷 基、-Nd)烷基)(C3_7)環(huán)烷基或-NH-C( = 0) (Ch)烷基；ii)任選被-OH取代的沁_(dá)6)烷基、-O-(CV6)鹵代烷基或_0_沁_(dá)6)烷基；和iii)芳基或Het，其中每個(gè)芳基和Het任選被鹵素或沁_(dá)6)烷基取代；且c) -N (R8) R9、-C ( = 0) -N (R8) R9、-O-C ( = 0) -N (R8) R9、-SO2-N (R8) R9、- (C1^6)亞烷 基-N(R8) Rl(CV6)亞烷基 _C( = 0)-N(R8)R9,-(C1^6)亞烷基 _0_C( = 0)-N(R8) R9 或-(C^6) 亞烷基-SO2-N(R8)R9 ；其中該(CV6)亞烷基任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取 代-OH、-((V6)烷基、鹵素、-((V6)鹵代烷基、(c3_7)環(huán)烷基、-O-(CV6)烷基、氰基、 C00H、-NH2, -NH(Ch)烷基、_賺3_7)環(huán)烷基、-N((C1^4)烷基)(C3_7)環(huán)烷基和-N((C1^4)烷 基)2 ；R8在各種情況下獨(dú)立地選自H、(CV6)烷基和(C3_7)環(huán)烷基；且R9在各種情況下獨(dú)立地選自R^-O-(CV6)烷基、-(C1J亞烷基-R7、-S02-R7、-C(= 0) -R7、-C ( = 0) OR7 和-C ( = 0) N (R8) R7 ；其中 R7 與 R8 如上文所定義；或R8與R9和與它們相連的N —起連接形成4-至7_員雜環(huán)，其任選進(jìn)一步含有1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自N、0和S雜原子，其中各S雜原子可獨(dú)立地且在可能的情況下以氧 化狀態(tài)存在，從而再與1或2個(gè)氧原子鍵結(jié)形成基團(tuán)SO或SO2 ；其中該雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代沁_(dá)6)烷 基、(C1^6)鹵代烷基、鹵素、氧代基團(tuán)、-OH、SH、-OD烷基、-SO烷基、(C3-7)環(huán)烷 基、-NH2, -NH(Ch)烷基、"N((C1^6)烷基)2、_NH(C3_7)環(huán)烷基、-N((C1J 烷基)(C3_7)環(huán)烷 基、-C( = 0) (C1^6)烷基和-NHC ( = 0)-(C1^6)烷基。R20-B 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2q選自b) R7、-C ( = 0) -R7、-C ( = 0) -O-R7、- (CV6)亞烷基-R7、_ (C 卜6)亞烷基-C (= 0)-R7,-(C !_6)亞烷基 _C( = 0)-O-R7,-(C !_6)亞烷基-0-R7、-(C !_6)亞烷基-S-R7 ；其中R7在各種情況下獨(dú)立地選自H、(CV6)烷基、(C2_6)烯基、(C2_6)炔基、(C1J鹵 代烷基、(c3_7)環(huán)烷基、(C3_7)環(huán)烷基-(Cj)烷基、芳基和Het ；其中該(C1^6)烷基、(C2_6)烯基、(C2_6)炔基、(C1^6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C3_7) 環(huán)烷基-((V6)烷基和(CV6)亞烷基任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取 代-OH、任選被-O-(C1^6)烷基取代的-((V6)烷基、鹵素、-((V6)鹵代烷基、(c3_7)環(huán)烷 基、-O-(CV6)烷基、氰基、C00H、-NH2、-NH (Ch)烷基、_NH(C3_7)環(huán)烷基、-N((Q_4)烷基)(C3_7) 環(huán)烷基、-N ((Ch)烷基)2、芳基、-((V6)烷基-芳基、Het-(CV6)烷基-Het ；且其中每個(gè)芳基和Het任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代i)鹵素、氰基、氧代基團(tuán)、硫代基團(tuán)、亞氨基、-OH、-O-(Cp6)烷基、-O-(CV6)鹵 代烷基、(c3_7)環(huán)烷基、(CV6)鹵代烷基、-C( = ο)-(U烷基、-SO2(CV6)烷基、-C(= 0) -NH2、-C ( = 0) -NH (Ch)烷基、-C ( = 0) -N ((C1^4)烷基)2、-C ( = 0) -NH (C3_7)環(huán)烷基、-C (= 0)-N((C !_4)烷基)(C3_7)環(huán)烷基、-NH2, -NH(CV4)烷基、-N(^4)烷基)2、_NH(C3_7)環(huán)烷 基、-Nd)烷基)(C3_7)環(huán)烷基或-NH-C( = 0) (Ch)烷基；ii)任選被-OH取代的沁_(dá)6)烷基、-O-(CV6)鹵代烷基或_0_沁_(dá)6)烷基；和iii)芳基或Het，其中每個(gè)芳基和Het任選被鹵素或沁_(dá)6)烷基取代；且c) -N(R8) R9、- (CV6)亞烷基-N(R8) R9、- (C1^6)亞烷基-C ( = 0) -N(R8) R9 或-(C1^6) 亞烷基-0-C( = 0)-N(R8)R9;其中該(CV6)亞烷基任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的 取代基所取代-0Η、-((ν6)烷基、鹵素、-((V6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、-O-(Ch)烷基、氰 基、C00H、-NH2、-NH(CV4)烷基、_NH(C3_7)環(huán)烷基、-N ((C^4)烷基)(C3_7)環(huán)烷基和-N ((C^4) 燒基)2 ；R8在各種情況下獨(dú)立地選自H、(CV6)烷基和(C3_7)環(huán)烷基；且R9如R7所定義，其 中R7如上文所定義；或R8與R9和與它們相連的N —起連接形成4-至7_員雜環(huán)，其任選進(jìn)一步含有 1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自N、0和S雜原子，其中各S雜原子可獨(dú)立地且在可能的情況下以氧 化狀態(tài)存在，從而再與1或2個(gè)氧原子鍵結(jié)形成基團(tuán)SO或SO2 ；其中該雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代沁_(dá)6)烷 基、(C1^6)鹵代烷基、鹵素、氧代基團(tuán)、-OH、SH、-OD烷基、-SO烷基、(C3-7)環(huán)烷 基、-NH2, -NH(Ch)烷基、"N((C1^6)烷基)2、_NH(C3_7)環(huán)烷基、-N((C1J 烷基)(C3_7)環(huán)烷 基、-C( = 0) (C1^6)烷基和-NHC ( = 0)-(C1^6)烷基。R20-C 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2q選自
b)R7、-(C1J亞烷基-K(V6)亞烷基-0-R7、U亞烷基-S-R7 ；其中R7在各 種情況下獨(dú)立地選自H、(CV6)烷基、(CV6)鹵代烷基、(c3_7)環(huán)烷基、(c3_7)環(huán)烷基-(Ch6)烷 基、芳基和Het ；其中該(C1^6)烷基、(CV6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C3_7)環(huán)烷基-(C1J烷基和 (CV6)亞烷基任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代-OH、任選被-O-(CV6) 烷基取代的-沁_(dá)6)烷基、鹵素、-沁_(dá)6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、-O-(CV6)烷基、氰基、 C00H、-NH2, -NH(Ch)烷基、"NH(C3^7)環(huán)烷基、-N((C1^4)烷基)(C3_7)環(huán)烷基、-N((C1^4)烷 基)^HetA-(Cb6)烷基-Het ；且其中每個(gè)芳基和Het任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代i)鹵素、(C3_7)環(huán)烷基、(CV6)鹵代烷基、_C( = 0)-NH2、-C( = 0)-NH(Ch)烷 基、-c( = 0)-N((C1^4)烷基)2、-c( = 0)-NH(C3^7)環(huán)烷基、-c( = 0)-N((C1^4)烷基)(C3_7) 環(huán)烷基、-NH2、-NH(C !_4)烷基、-N((C !_4)烷基)2、_NH(C3_7)環(huán)烷基、-N((C^4)烷基)(C3_7) 環(huán)烷基或-NH-C ( = 0) (Ch)烷基；ii)任選被-OH取代的沁_(dá)6)烷基、-O-(CV6)鹵代烷基或_0_沁_(dá)6)烷基；和iii)芳基或Het，其中每個(gè)芳基和Het任選被鹵素或沁_(dá)6)烷基取代；且c)-N(R8)R9或-(C1J亞烷基_N(R8) R9 ；其中該(C1^6)亞烷基任選被1或2個(gè)各 自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代-OH、-((V6)烷基、鹵素、-(C1^6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷 基、-O-(Ch6)烷基、-nh2、-NH(CV4)烷基、-nh(c3_7)環(huán)烷基、-N(^4)烷基)(c3_7)環(huán)烷基 和-Nd)烷基)2 ；R8在各種情況下獨(dú)立地選自H、(CV6)烷基和(C3_7)環(huán)烷基；且R9如R7所定義，其中R7如上文所定義。R20-D 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2q選自b) R7 或-(C1J 亞烷基-R7其中R7在各種情況下獨(dú)立地選自H、(C1^6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C3_7)環(huán)烷基-((V6) 烷基、苯基和Het ；其中各苯基與Het任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代i)鹵素、(C3_7)環(huán)烷基、(CV6)鹵代烷基、_C( = 0)-NH2、-C( = 0)-NH(Ch)烷 基、-c( = 0)-N((Ch)烷基)2、_C( = 0)-NH(C3^7)環(huán)烷基、-C( = 0)_N((C 卜4)烷基)(C3_7) 環(huán)烷基、-NH2、-NH(Ch)烷基、-N (((V4)烷基)2、-NH(C3_7)環(huán)烷基、-N ((C1J 烷基)(C3_7)環(huán) 烷基或-NH-C ( = 0) (Ch)烷基；和ii)任選被-OH取代的沁_(dá)6)烷基、-O-(CV6)鹵代烷基或_0_沁_(dá)6)烷基；且c) -N (R8) R9 或-(C1^6)亞烷基-N (R8) R9 ；R84各種情況下獨(dú)立地選自H、(CV6)烷基和(C3_7)環(huán)烷基；且R9如所R7定義，其中R7如上文所定義。R20-E 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2q選自b) R7 或-(C1J 亞烷基-R7其中R7在各種情況下獨(dú)立地選自H、(C1^6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C3_7)環(huán)烷基-((V6) 烷基、苯基和Het ；其中各苯基與Het任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代
i)鹵素、(C3_7)環(huán)烷基、(CV6)鹵代烷基、_C( = 0)-NH2、-C( = 0)-NH(Ch)烷 基、-c( = 0)-N((Ch)烷基)2、-c( = 0)-NH(C3^7)環(huán)烷基、_C( = 0)-N((C1^4)烷基)(C3_7) 環(huán)烷基、-NH2、-NH(Ch)烷基、-N (((V4)烷基)2、-NH(C3_7)環(huán)烷基、-N ((C1J 烷基)(C3_7)環(huán) 烷基或-NH-C ( = 0) (Ch)烷基；和
)任選被-OH取代的(C1^6)烷基、-O-(CV6)鹵代烷基或-O-(Cp6)烷基 其中該Het選自
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c) -N (R8) R9 或-(C 卜6)亞烷基-N (R8) R9
R8在各種情況下獨(dú)立地選自H、(CV6)烷基和(C3_7)環(huán)烷基；且
R9被如R7所定義，其中R7如上文所定義。
R2tl-F:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2tl選自
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b)_ (CV3)亞烷基-R7 ；其中R7為Het ；其中Het為5_或6_員雜環(huán)，其含有1_4個(gè)各自獨(dú)立地選自N、0和 S雜原子，或Het為9-或10-員雜多環(huán)，其含有1-4個(gè)各自獨(dú)立地選自N、0和S雜原子；其 中各N雜原子可獨(dú)立地且在可能的情況下以氧化狀態(tài)存在，從而再與氧原子鍵結(jié)形成N-氧 化物基團(tuán)，且其中各S雜原子可獨(dú)立地且在可能的情況下以氧化狀態(tài)存在，從而再與1或2 個(gè)氧原子鍵結(jié)形成基團(tuán)SO或SO2 ；其中該Het任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代鹵素、氰基、氧 代基團(tuán)、亞氨基、-OH、-O-(CV6)烷基、-O-(Cp6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、-NH2^NH(Ch)焼 基、-NH(C3_7)環(huán)烷基、-N((U 烷基)(C3_7)環(huán)烷基、-N((U 烷基)2、-NH-C( = 0) (C1^4)焼 基、(CV6)烷基和Het，其中Het為5_或6_員雜環(huán)，其含有1_4個(gè)各自獨(dú)立地選自N、0和S 雜原子。R20-G 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2q選自b) -CH2-R7、-CH2CH2-R7,其中R7為Het;其中Het選自 其中該Het任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代鹵素、氰基、氧代 基團(tuán)、亞氨基、-OH、-O-(Cp6)烷基、-NH2、-NH(CV4)烷基、-Nd)烷基)2、-NH-C(= 0) (C1^4)烷基和(CV6)烷基。R20-H 在另一個(gè)
實(shí)施方案中，R2tl選自b) -CH2-R7、-CH2CH2-R7，其中R7為Het ；其中Het選自
N且 其中該Het任選被1_3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代鹵素、-((V6)燒 基、-O-(Cp6)烷基、-NH2A-NH(Ch)烷基、-N ((CH)烷基)2和(C 卜6)烷基。R20-I 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2q選自 R20-J 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2tl選自
如本文所提出R2q的任何且各個(gè)別定義可與如本文所提出X、R2、R3、R3a、R3b、R5和R6 的任何且各個(gè)別定義組合。R3 R3-A 在一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自H、鹵素、CN、(C1^4)烷基、-OH、_0_ (C1^4)烷 基、-S-(C1^4)烷基、-NH2, -NH(CV4)烷基、-NH(C3_7)環(huán)烷基、-N(^4)烷基)(C3_7)環(huán)烷基 和-Nd)烷基)2。R3-B 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自H、鹵素、CN、(C1^4)烷基、-O-(C1^4)烷基 和-Nd)烷基)2。R3-C 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自H、鹵素、(C1J烷基和CN。R3-D 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自H、F、C1、CH3*CN。R3-E 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自H、F、C1*CH3。R3-F:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自H、F*CH3。R3-G:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H或F。R3-H:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3為H。如本文所提出R3的任何且各個(gè)別定義可與如本文所提出X、R2°、R2、R3a、R3b、R5和R6 的任何且各個(gè)別定義組合。R3a R3a-A 在一個(gè)實(shí)施方案中，R3a選自H、鹵素、CN、(C1^4)烷基、_0H、-O-(CV4)烷 基、-S-(C1^4)烷基、-NH2, -NH(CV4)烷基、-NH(C3_7)環(huán)烷基、-N(^4)烷基)(C3_7)環(huán)烷基 和-Nd)烷基)2。R3a-B 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3a選自H、鹵素、CN、(C1^4)烷基、-O-(C^4)烷基 和-Nd)烷基)2。R3a-C 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3a選自H、鹵素、沁_(dá)4)烷基和CN。R3a-D 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3a 選自 H、F、C1、CH3*CN。R3a-E 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3a選自H、F、Cl和CH3。R3a-F:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3a選自H、F*CH3。R3a-G:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3aSH或F。 R3a-H:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3a為H。如本文所提出R3a的任何且各個(gè)別定義可與如本文所提出X、R2°、R2、R3、R3b、R5和R6 的任何且各個(gè)別定義組合。R3b R3b-A 在一個(gè)實(shí)施方案中，R3b選自H、鹵素、CN、(C1^4)烷基、_0H、-O-(CV4)烷 基、-S-(C1^4)烷基、-NH2, -NH(CV4)烷基、-NH(C3_7)環(huán)烷基、-N(^4)烷基)(C3_7)環(huán)烷基 和-Nd)烷基)2。R3b-B 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3b選自H、鹵素、CN、(C1^4)烷基、-O-(CV4)烷基 和-Nd)烷基)2。R3b-C 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3b選自H、鹵素、(Ch)烷基和CN。R3b-D 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3b 選自 H、F、C1、CH3*CN。R3b-E 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3b選自H、F、Cl和CH3。R3b-F:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3b選自H、F*CH3。R3b-G:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3bSH或F。R3b-H:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3b為H。如本文所提出R3b的任何且各個(gè)別定義可與如本文所提出X、R2°、R2、R3、R3a、R5和R6 的任何且各個(gè)別定義組合。R5 R5-A 在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為被O-R52單_、二-或三-取代的R51，其中R51為(CV6) 烷基、(c3_7)環(huán)烷基、(CV6)烷基_(C3_7)環(huán)烷基、芳基、(C1^6)烷基-芳基、Het或(CV6)烷 基-Het，各R51任選被(C1^6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基或(C1^6)烷基_(C3_7)環(huán)烷基取代；且R52為(C1^6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C1^6)烷基_(C3_7)環(huán)烷基、芳基、(C1^6)烷基-芳 基、Het或(C1J烷基-Het，所述芳基和Het任選被(C^6)烷基或O-(Ch)烷基取代。R5-B 在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為被O-R52單_、二-或三-取代的R51，其中R51為 (CV6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C1^6)烷基-(c3_7)環(huán)烷基、芳基或(CV6)烷基-芳基，各R51任選 被(C1^6)烷基、(c3_7)環(huán)烷基或(CV6)烷基-(c3_7)環(huán)烷基取代；且R52為(CV6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C1J烷基_(C3_7)環(huán)烷基、芳基或(C1J烷基-芳 基，所述芳基任選被沁_(dá)6)烷基或0-沁_(dá)6)烷基取代。R5-C 在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為被O-R52單-或二取代的R51，其中R51為和_6)烷基、 (c3_7)環(huán)烷基、(CV6)烷基-(c3_7)環(huán)烷基、芳基或(C1^6)烷基-芳基，各R51任選被(C1^6)烷 基、(c3_7)環(huán)烷基或(CV6)烷基-(c3_7)環(huán)烷基取代；且R52為(C1J烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C1J烷基_(C3_7)環(huán)烷基、芳基或(CV6)烷基-芳基，所述芳基任選被沁_(dá)6)烷基或0-沁_(dá)6)烷基取代。R5-D 在一 個(gè)實(shí)施方案中，R5為被O-R52單-或二取代的R51，其中R51為(C1J烷基、(C3_7)環(huán)烷基或沁_(dá)6)烷基_(C3_7)環(huán)烷基，各R51任選被 ((V6)烷基、(c3_7)環(huán)烷基或(C1^6)烷基-(c3_7)環(huán)烷基取代；且R52為(CV6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C1J烷基_(C3_7)環(huán)烷基、芳基或(C1J烷基-芳 基，所述芳基任選被沁_(dá)6)烷基或O-(Ch6)烷基取代。R5-E 在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為被O-R52單-或二取代的R51，其中R51為和_6)烷基，其任選被(C1J烷基、(C3_7)環(huán)烷基或(CV6)烷基_(C3_7)環(huán)烷基取代；且R52為(CV6)烷基、芳基或(C1J烷基-芳基，所述芳基任選被(C1J烷基或O-(CV6) 烷基取代。R5-F 在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為被O-R52單-或二取代的R51，其中R51為和_6)烷基， 其任選被沁_(dá)6)烷基取代，且R52為(CV6)烷基、芳基或(C1J烷基-芳基，所述芳基任選被(C1J烷基或O-(CV6) 烷基取代。R5-G 在一個(gè)實(shí)施方案中，R5為被O-R52單-或二取代的R51，其中R51為和_6)烷基， 其任選被(C1J烷基取代，且R52為(C1J烷基。R5-H:在另一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自
如本文所提出R5的任何且各個(gè)別定義可與如本文所提出X、R2°、R2、R3、R3a、R3b和R6 的任何且各個(gè)別定義組合。 R6-D 在另一替代性實(shí)施方案中，R6為(C5_6)環(huán)烷基、苯基或Het，其任選被1_3個(gè) 各自獨(dú)立地選自鹵素、(C1^4)烷基和沁_(dá)4)鹵代烷基的取代基所取代；其中Het為4_至7_員飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，其具有1_3個(gè)氮雜原子。R6-E 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為苯基、環(huán)己基或吡啶，其任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地 選自鹵素、(Cy)烷基和(CV4)鹵代烷基的取代基所取代。R6-F 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6為苯基，其任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵素與 ((V4)烷基的取代基所取代。 R6-A 在一個(gè)實(shí)施方案中，R6為(C3_7)環(huán)烷基、(C1^6)烷基_(C3_7)環(huán)烷基、芳基、 (CV6)烷基-芳基、Het或沁_(dá)6)烷基-Het ；任選被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所 取代鹵素、(C1^6)烷基、(C1^6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、-OH、-SK-(Ch)烷基、-S-(C^4) 燒基和-N(R8)R9 ；其中R8在各種情況下獨(dú)立地選自H、(C1^6)烷基和(C3_7)環(huán)烷基；且R9在各種情況下獨(dú)立地選自R^-O-(CV6)烷基、-(C1J亞烷基-R7、-SO2-R7、-C (= 0) -R7、-C ( = 0) OR7 及-C ( = 0) N(R8) R7 ；其中 R7 與 R8如上文所定義；或R8與R9和與它們相連的N —起連接形成4-至7_員雜環(huán)，其任選進(jìn)一步含有 1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自N、0和S雜原子，其中各S雜原子可獨(dú)立地且在可能的情況下以氧 化狀態(tài)存在，從而再與1或2個(gè)氧原子鍵結(jié)形成基團(tuán)SO或SO2 ；其中該雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代(C1^6)燒 基、(C1^6)鹵代烷基、鹵素、氧代基團(tuán)、-OH、SH、-OD烷基、-SO烷基、(C3-7)環(huán)燒 基、-NH2, -NH(Ch)烷基、-M(CV6)烷基)2、_NH(C3_7)環(huán)烷基、-N((C1J 烷基)(C3_7)環(huán)燒 基、-C( = 0) (C1^6)烷基和-NHC ( = 0)-(C1^6)烷基。R6-B 在另一替代性實(shí)施方案中，R6為(C3_7)環(huán)烷基、芳基或Het，任選被1_3個(gè)各 自獨(dú)立地選自鹵素、(C1^6)烷基和(CV6)鹵代烷基之取代基所取代。R6-C:在另一替代性實(shí)施方案中，R6為(C3_7)環(huán)烷基、苯基或Het，任選被1-3個(gè)各 自獨(dú)立地選自鹵素、(C1^6)烷基和(CV6)鹵代烷基之取代基所取代；其中該Het選自/=N R6-G:在另一個(gè)性實(shí)施方案中，R6為
其任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵素
之取代基所取代。 R6-H:在另一個(gè)性實(shí)施方案中，R6為
'CH3
R6-I 在另一個(gè)性實(shí)施方案中，R6選自 如本文所提出R6的任何且各個(gè)別定義可與如本文所提出X、R2、R2°、R3、R3a、R3b和R5 的任何且各個(gè)別定義組合。本發(fā)明優(yōu)選的亞類實(shí)施方案的實(shí)例于下表中提出，其中各實(shí)施方案的各取代基根 據(jù)上文所提出的定義而被定義 根據(jù)本發(fā)明的最優(yōu)選的實(shí)例各為列示于下表1與4中的單個(gè)化合物?？傮w而言，本發(fā)明包括化學(xué)結(jié)構(gòu)或化合物的所有的互變異構(gòu)體形式和異構(gòu)體形 式，及其混合物，例如單個(gè)幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu) 體、外消旋體、立體異構(gòu)體的消旋或非消旋混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，或任一前述形 式的混合物，除非在化合物名稱或結(jié)構(gòu)中具有說明特定的立體化學(xué)或異構(gòu)形式。含有不對(duì) 稱取代的碳原子的本發(fā)明化合物可被分離為光學(xué)活性或外消旋形式。本領(lǐng)域中已知化合物的生物和藥物活性對(duì)于化合物的立體化學(xué)相當(dāng)敏感。因此， 例如對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)常呈現(xiàn)出明顯不同的生物學(xué)活性，包括藥物動(dòng)力學(xué)的差異，包括代謝、蛋白結(jié)合等，以及藥理學(xué)性質(zhì)的差異，包括顯示活性的種類，活性、毒性等的程度的差異。因 此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到當(dāng)相對(duì)于其他對(duì)映異構(gòu)體為富集或自其他對(duì)映異構(gòu)體分離 時(shí)，一種對(duì)映異構(gòu)體可能更具活性或可能呈現(xiàn)有利的效果。此外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員從本發(fā) 明所公開的內(nèi)容和現(xiàn)有技術(shù)的知識(shí)，會(huì)直到如何分離、富集或選擇性制備本發(fā)明化合物的 對(duì)映異構(gòu)體。制備純的立體異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)，或所需的對(duì)映異構(gòu) 體過量(ee)或?qū)τ钞悩?gòu)體純度的混合物可通過一種或多種下列的方法達(dá)到(a)對(duì)映 異構(gòu)體的分離或拆分，或(b)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的對(duì)映選擇性合成，或其組合。這 些拆分方法通常依賴對(duì)手性的辨識(shí)，并包括例如使用手性固定相的色譜、對(duì)映選擇性主 體-客體的絡(luò)合、使用手性助劑的拆分或合成、對(duì)映選擇性合成、酶和非酶動(dòng)力學(xué)拆分， 或自發(fā)性對(duì)映選擇性結(jié)晶。此類方法總的描述于Chiral Separation Techniques =A PracticalApproach(2nd Ed. ), G. Subramanian(ed. ), ffiley-VCH,2000 ；Τ. Ε. Beesley 禾口 R.P. W. Scott,Chiral Chromatography,John Wiley&Sons, 1999 ；禾口SatinderAhuja,Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc. , 2000 中,其在此弓丨人作為參考。此夕卜, 對(duì)映異構(gòu)體過量或純度定量方法均為悉知方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，以及絕對(duì)構(gòu)型和 構(gòu)象的確認(rèn)，例如⑶0RD、X-射線晶體法或匪R。本發(fā)明的化合物為C型肝炎病毒NS5B RNA-依賴性RNA聚合酶的抑制劑，并因此 可用于抑制C型肝炎病毒RNA的復(fù)制。本發(fā)明化合物也可用作實(shí)驗(yàn)用試劑或研究試劑。例如，本發(fā)明的化合物可作 為陽性對(duì)照組以驗(yàn)證測(cè)試，包括但不限于代用細(xì)胞為主的測(cè)試(surrogate cell-based assays)以及體外或體內(nèi)病毒復(fù)制測(cè)試。 本發(fā)明化合物也可用作探針以研究C型肝炎病毒NS5B聚合酶，包括但不限于聚合 酶的作用機(jī)制、通過聚合酶在各種條件下經(jīng)歷的構(gòu)象改變，以及與與該聚合酶結(jié)合或者相 互作用的實(shí)體的相互作用。用作探針的本發(fā)明化合物可用標(biāo)記物標(biāo)記，該標(biāo)記物使得該化合物直接或間接地 識(shí)別，從而其能被檢測(cè)、測(cè)量并定量。用于本發(fā)明化合物的標(biāo)記物包括但不限于熒光標(biāo)記 物、化學(xué)發(fā)光標(biāo)記物、比色(colorimetric)標(biāo)記物、酶標(biāo)記物、放射活性同位素、親合性標(biāo) 簽物(tags)、以及光敏基團(tuán)。用作探針的本發(fā)明化合物也可用親合性標(biāo)簽物標(biāo)記，該標(biāo)記物的對(duì)于受體的強(qiáng)親 合性可用于從溶液中萃取該配體連接的實(shí)體。親合性標(biāo)簽物包括但不限于生物素或其衍生 物、組氨酸多肽、聚精氨酸、直鏈淀粉糖基團(tuán)或可由特定抗體識(shí)別的限定的表位。此外，用作探針的本發(fā)明化合物可用光敏基團(tuán)標(biāo)記，該光敏基團(tuán)在光活化時(shí)會(huì)從 惰性基團(tuán)轉(zhuǎn)化成活性基團(tuán)基，如自由基。光敏基團(tuán)包括但不限于光親合性標(biāo)記物，如二苯甲 酮和疊氮基。此外，本發(fā)明化合物可用于處理或預(yù)防物質(zhì)的病毒污染，因此可降低與物質(zhì)(例 如血液、組織、手術(shù)設(shè)備及衣服、實(shí)驗(yàn)設(shè)備及衣服，以及血液收集裝置及材料)接觸的實(shí)驗(yàn) 室人員或醫(yī)學(xué)人員或患者感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)。藥物組合物本發(fā)明的化合物可作為藥物組合物給藥于需要治療C型肝炎病毒感染的哺乳動(dòng)物，該藥物組合物包含治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或酯；以及一種或多種常 規(guī)的無毒性可藥用載體、助劑或溶媒。組合物的具體制劑由化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、選 用的給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐所決定的。本發(fā)明的藥物組合物可口服給藥或全身性給 藥。就口服給藥而言，可將化合物或其可藥用鹽或酯配制為任何口服可接受的劑型， 包括但不限于水性懸浮液和溶液、膠囊、粉劑、糖漿、酏劑或片劑。就全身性給藥而言， 包括但不限于皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、骨關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘膜內(nèi)內(nèi)和眼瞼內(nèi) (intralesional)注射或輸注技術(shù)，優(yōu)選使用含化合物或其可藥用鹽于可藥用無菌水性載 體中的溶液?？伤幱幂d體、助劑、溶媒、賦形劑和添加劑，以及配制各種給藥模式用的藥物組合 物的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，且秒述于藥物文獻(xiàn)如Remington :The Science and Practice of Pharmacy,21st 版，Lippincott ffilliams&ffilkins,2005 ；禾口 L.V.Allen, N.G.Popovish and H. C. Ansel, PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th 版，Lippincott ffilliams&ffilkins, 2004 中，將其在此引入作為參考。給藥劑量取決于已知因素，包括但不限于所用具體化合物的活性及藥理動(dòng)力學(xué)性 質(zhì)，以及給藥的模式、時(shí)間和途徑；接受者的年齡、飲食、性別、體重和總的健康狀況；癥狀 的性質(zhì)和程度；感染的嚴(yán)重性及經(jīng)過；同時(shí)治療的種類；治療頻度；所需的效果；以及處置 醫(yī)師的判斷?？傮w而言，最希望以通?？色@得抗病毒上有效的結(jié)果而不會(huì)造成任何有害或 不良副作用的劑量給藥?；钚猿煞值娜談┝靠蔀槊壳Э梭w重約0. 01至約200毫克，優(yōu)選劑量為約0. 1至約 50毫克/千克。通常，本發(fā)明的藥物組合物每天給藥約1至約5次，或者連續(xù)輸注。此類給 藥可用作慢性或急性治療?？膳c載體物質(zhì)組合得到單一劑型的活性成分量將隨著治療的宿 主以及具體的給藥途徑而變化。典型的制劑含有約5%至約95%的活性化合物(w/w)。優(yōu) 選地，制劑含有約20 %至約80 %的活性化合物。組合治療組合治療(combination therapy)是指本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或酯與至少一 種其他的抗病毒劑共同給藥(co-administer)。其他的藥物可與本發(fā)明化合物組合以形成 單一劑型。或者這些其他的藥物可以作為多劑型的一部分而分開、同時(shí)或依序給藥。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或酯與一種或多種其他 的抗病毒劑的組合時(shí)，該化合物和該其他的藥物均應(yīng)以單一療程正常給藥劑量的約10至 100%，并優(yōu)選約10至80%的劑量存在。就本發(fā)明化合物與其他抗病毒劑或藥劑間的協(xié)同 作用而言，相比于以單一療程正常給藥的劑量，可降低該組合中的任一或全部活性藥劑的 劑量。在此類組合治療中使用的抗病毒劑包括于哺乳動(dòng)物中有效抑制病毒形成和/或 復(fù)制的藥物(化合物或生物制劑)，包括但不限于干擾哺乳動(dòng)物中的病毒形成和/或復(fù)制所 需的宿主或病毒機(jī)制的藥物。此類藥物可選自其他的抗-HCV藥物；HIV抑制劑；HAV抑制 劑；和HBV抑制劑。其他抗-HCV藥包括那些有效消除或預(yù)防C型肝炎相關(guān)的癥狀或疾病的發(fā)展的藥 物。此類藥物包括但不限于免疫調(diào)節(jié)劑、HCV NS3蛋白酶抑制劑、其他的HCV聚合酶抑制劑、HCV生命周期中其他靶點(diǎn)的抑制劑以及其他的抗-HCV藥物，包括但不限于利巴韋林、金剛 烷胺、左偉靈(Ievovirin)和威咪啶(viramidine)。免疫調(diào)節(jié)劑包括那些效增進(jìn)或強(qiáng)化哺乳動(dòng)物的免疫系統(tǒng)反應(yīng)的藥物(化合物或 生物制劑)。免疫調(diào)節(jié)劑包括但不限于肌苷單磷酸酯脫氫酶抑制劑如VX_497(美利美普 代(merimepodib)，Vertex Pharmaceuticals)、第I類干擾素、第II類干擾素、共有擾素、 asialo-干擾素聚乙二醇化干擾素及共軛干擾素，包括但不限于與其他蛋白包括但不限于 人類白蛋白共軛的干擾素。第I類干擾素為均與第I類受體結(jié)合的干擾素，包括天然和合 成產(chǎn)生的第I類干擾素，而第II類干擾素均與第II類受體結(jié)合。第I類干擾素的實(shí)例包 括但不限于α-、β-、δ-、ω-& τ-干擾素，而第II類干擾素的實(shí)例包括但不限于Υ-干 擾素。在一個(gè)優(yōu)選的方面，另一種抗-HCV劑為干擾素。優(yōu)選地，干擾素選自干擾素CI2B、經(jīng) PEG化的干擾素α、復(fù)合干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴細(xì)胞干擾素。在一個(gè)優(yōu)選的方面，該 組合物包含本發(fā)明化合物、干擾素和利巴韋林。HCV NS3蛋白酶的抑制劑包括那些有效抑制哺乳動(dòng)物的HCV NS3蛋白酶功能的藥 物(化合物或生物制劑)。HCV NS3蛋白酶的抑制劑，包括例如W0 99/07733、W0 99/07734、 WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、 WO 2004/030670, W02004/037855, WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、 W02004/103996, WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085、W02006/007700、 WO 2006/007708、WO 007/009227 (均由 Boehringer Ingelheim 申請(qǐng))、WO 02/060926、 WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430 (均由 BMS 申請(qǐng))、WO 2004/072243、W02004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029 (均由 Enanta 申請(qǐng))、 W02005/037214 (Intermune)、WO 01/77113、WO 01/81325、WO 02/08187、W002/08198、WO 02/08244、 WO 02/08256、 WO 02/48172、 WO 03/062228、 WO 03/062265、 WO 2005/021584、 WO 2005/030796, WO 2005/058821、 WO 2005/051980, WO 2005/085197、 WO 2005/085242、 WO 2005/085275,WO 2005/08772UW0 2005/087725,WO 2005/087730、WO 2005/08773UW0 2005/107745和WO 2005/113581 (均由 Schering 申請(qǐng))、W0 2006/11906UW0 2007/016441、 WO 2007/015855,WO 2007/015787 (均由 Merck 提出)、W0 2006/043145 (Pfizer)中的化合 物，將其全部在此引入作為參考；和候選藥物VX-950、SCH-503034、ITMN-191、TMC 435350 和 MK7009。HCV聚合酶的抑制劑包括那些有效抑制HCV聚合酶功能的藥物(化合物或生 物制劑)。該抑制劑包括但不限于NS4A、NS5A、NS5B聚合酶的非-核苷和核苷抑制劑。 HCV聚合酶的抑制劑實(shí)例包括但不限于下列中的化合物WO 02/04425，WO 03/007945， WO 03/010140, WO 03/010141, W02004/064925, WO 2004/065367, WO 2005/080388, WO 2006/007693，W02007/019674, WO 2007/087717 (均由 Boehringer Ingelheim 提出)， W001/47883(日本煙草)，WO 03/000254 (日本煙草)，WO 2007/033032, W02007/033175, WO 2006/020082, US 2005/0119318，WO 2005/034850，W003/026587, WO 2007/092000，WO 2007/143521，WO 2007/136982，W02007/140254, WO 2007/140200，WO 2007/092888 (均由 BMS 提出)，W02007/095269，WO 2007/054741, WO 03/062211, WO 99/64442，WO 00/06529, WO 2004/110442， WO 2005/034941， WO 2006/119975， WO 2006/046030, WO 2006/046039，WO 2005/023819, WO 02/06246, WO 2007/065883, W02007/129119, WO 2007/029029, WO 2006/029912，WO 2006/027628, W02007/028789, WO 2006/008556, WO 2004/087714(均由 IRBM提出)，W02005/012288 (Genelabs)，WO 2005/014543 (日本煙草)，WO 2005/049622 (日 本煙草)和 WO 2005/121132 (Shionogi) ,WO 2005/080399 (日本煙草)，W02006/052013 (日 本煙草)，W0 2006/119646 (Virochem Pharma), W02007/039146 (SmithKline Beecham)， WO 2005/021568 (Biota), W02006/094347(Biota), WO 2006/093801, WO 2005/019191， WO 2004/041818，US 2004/0167123，US 2005/0107364(均由 Abbott 實(shí)驗(yàn)室提出)， TO2007/034127(Arrow治療劑有限公司)(將其全部引入作為參考)，以及候選藥物HCV 796 (ViroPharma/ffyeth)、R-1626、R-1656 和 R-7128 (Roche)、MK-283 (Idenix/Novartis)、 VCH-759(Virochem)、GS9190(Gilead)、MK-608(Merck)和 PF868554(Pfizer)。本文中所使用的術(shù)語"HCV生命周期中其他靶點(diǎn)的抑制劑"是指在哺乳動(dòng)物中 有效抑制HCV形成和/或復(fù)制而非抑制HCV NS3蛋白酶功能的藥物(化合物或生物制 劑)。這包括會(huì)干擾HCV生命期所必須的無論是宿主或HCV病毒靶點(diǎn)的藥劑，或會(huì)在HCV 細(xì)胞培養(yǎng)物測(cè)試中經(jīng)過未定義或不完全定義機(jī)制而特異性抑制的藥劑。HCV生命周期中 其它靶點(diǎn)的抑制劑，包括例如會(huì)抑制病毒靶點(diǎn)的藥劑，該靶點(diǎn)如核心、EU E2、p7、NS2/3 蛋白酶、NS3解旋酶、內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)、HCV進(jìn)入與HCV組裝，或宿主靶點(diǎn)，如 環(huán)菲林(cyclophilin)B、磷脂酰肌醇 4-激酶 III α、CD81、SR-B1、克勞定(Claudin) 1、 VAP-A, VAP-B。HCV生命周期中其它靶點(diǎn)的抑制劑的具體實(shí)例，包括ISIS-14803 (ISIS醫(yī) 藥)、GS9190 (Gilead)、GS9132 (Gilead)、Α-831 (AstraZeneca)、ΜΚ-811 (Novartis)和 DEBI0-025(Debio Pharma)?？赡馨l(fā)生患者同時(shí)感染C型肝炎病毒和一種或多種其他病毒，包括但不限于人類 免疫缺陷病毒(HIV)、A型肝炎病毒(HAV)和B型肝炎病毒(HBV)。因此也包括共同給藥本 發(fā)明化合物以及至少一種HIV抑制劑、HAV抑制劑和HBV抑制劑以治療此類同時(shí)感染的組
合治療。HIV抑制劑包括那些有效抑制HIV形成和/或復(fù)制的藥劑(化合物或生物制劑)。 其包括但不限于干擾哺乳動(dòng)物中的HIV形成和/或復(fù)制所需的宿主或病毒機(jī)制的藥物。HIV 抑制劑包括但不限于^NRTIs (核苷或核苷酸反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；包括但不限于齊多夫定(AZT)、去羥肌 苷(ddl)、扎西他濱(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、恩曲他濱、琥珀酸阿巴卡韋、耶 武西塔賓(elvucitabine)、阿德福韋二匹伏酯、洛布卡韋(BMS-180194)、洛德腺苷(FddA)， 和替諾福韋，包括替諾福韋迪索普西爾(tenofovir disoproxil)與替諾福韋迪索普西爾 (tenofovirdisoproxil)反丁烯二酸鹽，C0MBIVIRTM(含有 3TC 與 AZT)、TRIZIVIRTM(含有 阿巴卡韋、3TC和AZT)、TRUVADATM(含有替諾福韋和恩曲他濱)、EPZIC0MTM(含有阿巴卡韋 和 3TC)；^NNRTIM非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑；包括但不限于奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋 倉、依塔韋倉(etravirine)和利吡韋倉(rilpivirine)； 蛋白酶抑制劑(包括但不限于利托那韋、替拉那韋、沙奎那韋、那非那韋、茚地 那韋、安潑那韋、福沙那韋、阿塔那韋(atazanavir)、洛匹那韋、達(dá)魯那韋(darimavir)、拉 西那韋、布瑞卡那韋(brecanavir)、VX-385 和 TMC-114 ；
進(jìn)入抑制劑，包括但不限于· CCR5拮抗劑(包括但不限于瑪拉維洛(maraviroc)、維利維洛(vicriviroc)、 INCB9471及 TAK-652)，· CXCR4拮抗劑(包括但不限于AMD-11070)， 融合抑制劑(包括但不限于恩弗維太(enfuvirtide) (T-20)、TR1-1144和 TR1-999)，和 其它(包括但不限于BMS-488043)； 整合酶抑制劑(包括但不限于瑞提拉伯(raltegravir) (MK-0518)、BMS_707035 和也維提拉伯(elvitegravir) (GS 9137))；· TAT 抑制劑； 成熟抑制劑(包括但不限于貝利維特(berivimat) (PA-457))； 免疫調(diào)制劑(包括但不限于左旋四咪唑)；和 其它抗病毒劑，包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12和片沙弗(pensafuside)。HAV抑制劑包括有效抑制HAV形成和/或復(fù)制的藥物(化合物或生物制劑)。其 包括但不限于干擾哺乳動(dòng)物中的HAV形成和/或復(fù)制所需宿主或病毒機(jī)制的藥物。HAV抑 制劑包括但不限于A型肝炎疫苗。HBV抑制劑包括有效抑制哺乳動(dòng)物中的HBV形成和/或復(fù)制有效的藥物(化合物 或生物制劑)。其包括但不限于干擾哺乳動(dòng)物中的HBV形成和/或復(fù)制所需宿主或病毒機(jī) 制的藥物。HBV抑制劑包括但不限于抑制HBV病毒DNA聚合酶的藥物和HBV疫苗。因此，根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明的藥物組合物還包含治療有效量的一種或多種 抗病毒劑。本發(fā)明的其他實(shí)施方案提供了藥物組合物，其中所述一種或多種抗病毒劑包括至 少一種其他的抗-HCV藥劑。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的更具體的實(shí)施方案，所述至少一種其他抗-HCV劑包括 至少一種免疫調(diào)節(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的另一更具體的實(shí)施方案，所述至少一種其他抗-HCV劑 包括至少一種HCV聚合酶的其他抑制劑。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的另一更具體的實(shí)施方案，所述至少一種其他抗-HCV藥 劑包括至少一種HCV NS3蛋白酶的抑制劑。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的另一更具體的實(shí)施方案，所述至少一種其他抗-HCV藥 劑包括至少一種HCV生命周期中其他靶點(diǎn)的抑制劑。
實(shí)施例本發(fā)明的其他特征將從下列非限制性實(shí)例變得顯而易見，該實(shí)施例通過實(shí)施 例示例性地說明了本發(fā)明的原理。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，在必須保護(hù)反應(yīng)成 分免受空氣或濕氣影響，反應(yīng)依需要在惰性氣體(包括但不限于氮?dú)饣驓鍤?中進(jìn)行。 本發(fā)明化合物的制備可涉及各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)與脫保護(hù)。保護(hù)與脫保護(hù)的需要，以 及適宜保護(hù)基團(tuán)的選擇，可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員所確定。保護(hù)基的化學(xué)可參閱例 如 Greene， “ ProtectiveGroups in Organic Chemistry “ ， John Wiley&Sons, NewYork(1981)，及其較為最近的版本，將其引入作為參考。溫度系以攝氏度CC )表示。溶液 百分比與比例表示體積對(duì)體積關(guān)系，除非另有說明。快速層析根據(jù)W. C. Still等人，J. Org. Chem. , (1978)，43，2923的方法，在硅膠(SiO2)上進(jìn)行。質(zhì)譜分析使用電噴霧質(zhì)譜儀記錄。 在Combiflash上的純化使用Isco Combiflash (柱SiO2)進(jìn)行。制備型HPLC在標(biāo)準(zhǔn)條件 下進(jìn)行，使用SunFireTM制備C180BD 5 μ M反相柱，19 X 50毫米，并采用0. 1% TFA/乙腈與 0.1% TFA/水作為溶劑的線性梯度(20至98%)。當(dāng)需要時(shí)，化合物被分離成TFA鹽。分 析型HPLC在標(biāo)準(zhǔn)條件下，使用CombiscreenTMODS-AQ C18反相柱，YMC，50X4. 6毫米內(nèi)徑， 5 μ Μ，120Α,在220ηΜ下進(jìn)行，以如下表中所述之線性梯度液(溶劑A為0. 06% TFA的H2O 溶液；溶劑B為在0. 06% TFA的MeCN溶液)洗脫
本文中使用的縮寫或符號(hào)包括Ac 乙?；?；AcOH 乙酸；BINAP (2,2'-雙(二苯基膦基)-1，1 ‘-聯(lián)萘；Βη芐基(苯基甲基)；BOC或Boc:叔丁氧羰基；Bu n-BuLi n-BuOAcm-CPBA DBU DCE DCM DEAD DIAD DIPEA DMAP DMF DMSO EC50
丁基；
正_ 丁基鋰； 乙酸正_ 丁酯； 間-氯過苯甲酸；
1，8- 二氮雜雙環(huán)并[5. 4. 0] i^一碳-7-烯
二氯乙燒；
二氯甲烷；
偶氮二羧酸二乙酯；
偶氮二羧酸二異丙酯；
二異丙基乙胺；
4_ 二甲氨基吡啶；
N，N-二甲基甲酰胺；
二甲亞砜；
50%有效濃度；
Et 乙基；
Et3N 三乙胺；
Et2O 乙醚；
EtOAc 乙酸乙酯；
EtOH 乙醇·，
HATU 2- (1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鐺六氟磷酉変鹽；
Hex 己烷；
HPLC 高效液相色譜；
IC50 50%抑制濃度；
iPr 或 i -Pr 1-甲基乙基(異丙基)；
LC-MS 液相色譜_質(zhì)譜；
LDA 二異丙基氨基鋰(lithium diisoproylamide)；
Me 甲基；
MeCN 乙腈；
MeI 碘甲烷；
MeOH 甲醇；
MS 質(zhì)譜法(ES:電噴霧)；
NaHB(OAc)3 三乙酰氧基硼氫化鈉；
NaHMDS 六甲基二娃基氨基鈉(sodium hexamethyldisilazane)；
NIS N-碘代琥珀酰胺；
匪0 N-甲基嗎啉-N-氧化物；
NMP N-甲基吡咯烷酮；
匪R 核磁共振波譜；
Ph 苯基；
Pr 正_丙基；
Psi 每平方英寸的磅數(shù)；
Rpm 每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)；
RT 室溫(大約18°C至25°C)；
tert-butyl 或t-butyl1，1_ 二甲基乙基；
tert-BuOH 或 t-BuOH 叔丁醇
TBABr 四丁基溴化銨；
TBAF 四丁基氟化銨；
TBDPS 叔丁基二苯基硅基氧基；
TFA 三氟乙酸；
THF 四氫呋喃；
TLC 薄層層析法。
實(shí)施例IA
中間體IalO的制備
步驟1在Ar下，將Ial (73克，35毫摩爾)在無水THF (2升)中稀釋。添加芐醇(80. 8毫 升，800毫摩爾)，并將混合物冷卻至0°C。滴加雙(三甲基硅基)氨基鈉(1. OM的THF溶 液，800毫升，800毫摩爾)。在攪拌約1小時(shí)后，將混合物于飽和NH4Cl水溶液與EtOAc之間 分配。收集有機(jī)相，并用Na2SO4干燥。過濾混合物，并在減壓下濃縮。將所形成的固體la2 用冷EtOAc洗滌，并干燥。步驟2將羧酸la2 (112. 8克，384毫摩爾)在無水DMF (2升)中稀釋。添加碳酸鉀(108. 1 克，775毫摩爾)，并將混合物冷卻至0°C。滴加碘甲烷(110克，775毫摩爾)，且約2小時(shí) 后，通過添加飽和NH4Cl水溶液將反應(yīng)終止。水溶液用EtOAc萃取(2x)。將合并的有機(jī)萃 液用水與鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。移除溶劑，得到甲酯la3。步驟3步驟3a將硝基中間體la3 (63. 8克，212毫摩爾)在THF(1升)中稀釋。添加HCl水溶液 (1M，500毫升，500毫摩爾)，接著添加錫粉(55克，46毫摩爾)。將混合物在室溫?cái)嚢杓s2 小時(shí)。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，并通過添加IN NaOH將混合物的pH值調(diào)整至大約7。分 離有機(jī)相，用水與鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并除去溶劑，得到苯胺。步驟3b將苯胺(97. 1克，377毫摩爾)與無水Et2O (1升)混合，然后通過緩慢添加HCl (2M 的乙醚溶液，2升)處理。通過過濾收集所形成的鹽酸鹽la4，并以過量醚洗滌。
步驟4將苯胺鹽酸鹽la4 (1.04克，3. 33毫摩爾)與1，3_ 二羥基丙酮(1.84克，20. 4毫 摩爾)在無水MeOH(40毫升)中混合。在攪拌約15分鐘后，此時(shí)，均勻溶液轉(zhuǎn)化為鮮明紅 色，慢慢添加預(yù)先溶于MeOH(5毫升)中的氰基硼氫化鈉(1.05克，16. 7毫摩爾)的溶液，持 續(xù)約5分鐘。通過慢慢添加飽和NaHCO3水溶液(3毫升)將反應(yīng)物中和，然后，將混合物濃 縮至干。殘留固體通過快速層析純化(2%至5% MeOH的DCM梯度液)，得到二醇la5。步驟5將二醇la5 (1. 89克，5. 40毫摩爾)與碘甲烷(1. 0毫升，16. 2毫摩爾)溶于無水 DMF(20毫升)中，并冷卻至O0C0慢慢添加氫化鈉(60% w/w,453毫克，11. 3毫摩爾)在 DMF(5毫升)中的懸浮液，持續(xù)約15分鐘，并將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?。?°C下，通過添加飽 和NH4Cl水溶液(10毫升)將反應(yīng)物中和。用EtOAc稀釋混合物，并分離液層。將有機(jī)層 用水(2x)與鹽水(Ix)洗滌。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。在通 過快速層析純化(10%至25% EtOAc的己烷梯度液)之后，分離二甲氧基la6。步驟6在Ar大氣下，向化合物la7 (43. 4克，305毫摩爾)在無水DCM(400毫升)中的混 合物內(nèi)，添加DCM(305毫升)中的草酰氯(53. 2毫升，610毫摩爾)，持續(xù)約1小時(shí)。將混合 物在室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)，并滴加無水DMF(1毫升)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，并在減壓下 濃縮。用戊烷稀釋殘留物，并過濾。將濾液在減壓下濃縮，用戊烷稀釋，并過濾。然后在減 壓下濃縮，得到酰氯la8。步驟7將苯胺la6 (1.25克，3. 31毫摩爾)與無水吡啶(3毫升)和催化量的DMAP (121毫 克，0. 99毫摩爾)混合。然后添加酰氯la8 (1. 35克，8. 40毫摩爾)在DCE(4. 2毫升)中的預(yù)混合溶液。將混合物加熱至115°C過夜，接著，將其冷卻，然后 用飽和NaHCO3水溶液中和。用EtOAc萃取(3x)混合物。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用 MgSO4干燥，并在減壓下濃縮。殘留物通過Combiflash純化(EtOAc的己烷梯度液)，得到 酰胺la9。步驟8 將芐基醚la9 (1.28克，2. 55毫摩爾)溶于MeOH(10毫升)與EtOAc (20毫升)中， 并將混合物用N2滌氣(2x)。添加10%Pd/C(20毫克)，并將容器于H2 (氣瓶)大氣下保持 約2小時(shí)。然后，經(jīng)過Celite 墊過濾混合物，并用過量MeOH沖洗。在減壓下濃縮濾液，殘 留物通過快速層析純化(2%至5% MeOH的DCM溶液)，得到IalO。實(shí)施例IB中間體lb8的制備
步驟1
使用實(shí)施例IA步驟6中所述的方法，將化合物lb7轉(zhuǎn)化為化合物IbK 實(shí)施例IC 中間體IcS的制備
HO、-O
Cl· ^O
步驟
步驟1
使用實(shí)施例IA步驟6中所述的方法，將化合物lc7轉(zhuǎn)化為化合物Id 實(shí)施例ID 中間體IdS的制備
Cl力O
步驟

Br 1d8
步驟1
使用實(shí)施例IA步驟6中所述的方法，將化合物ld7轉(zhuǎn)化為化合物IdK 實(shí)施例2A 中間體2a5的制備
步驟3步驟 1
2aS
根據(jù)實(shí)施例IA步驟4中所述的條件，將苯胺鹽酸鹽2al (制備描述于 W02007/087717中)與1，3_ 二羥基丙酮偶合，得到二醇2a2。
步驟2
使用實(shí)施例IA步驟5的方法，將化合物2a2轉(zhuǎn)化為二甲氧基2a3t 步驟3
使用實(shí)施例IA步驟7的方法，將化合物2a3轉(zhuǎn)化為化合物2a4。 步驟4
使用實(shí)施例IA步驟8的方法，將芐基醚2a4轉(zhuǎn)化為化合物2a5。 實(shí)施例3A 中間體3a6的制備 步驟1在Ar下，將苯胺鹽酸鹽la4 (25. O克，90. 7毫摩爾)溶于無水THF (60毫升)中。 在室溫下，添力口 1,4-環(huán)己燒二麗單乙縮麗(1,4-cyclohexanedionemonoethylene ketal) (14. 3克，91. 6毫摩爾)，接著添加二丁基二氯化錫(1. 38克，4. 54毫摩爾)。將混合物攪 拌約15分鐘，然后慢慢添加苯基硅烷(23. O毫升，99. 8毫摩爾)。將混合物在室溫?cái)嚢杓s 2天。部份移除溶劑，并將殘留物溶于EtOAc中，并用飽和NaHCO3水溶液、接著水和鹽水洗 滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下移除溶劑，得到油狀固體。將該粗制物質(zhì)再溶 于EtOAc中，并添加等體積的己烷，接著在0°C下冷卻。因此，得到具有固體的兩相混合物。 將液體傾析，且用己烷洗滌所形成的固體。于干燥后，分離3al。步驟2在Ar下，向縮酮3al (15. O克，36. 1毫摩爾)在甲苯(100毫升)中的溶液內(nèi)，添加酰氯IaS (9. 73克，59. 1毫摩爾)，接著添加吡啶(10毫升，123毫摩爾)。將混合物加熱至 回流過夜。添加EtOAc，并將有機(jī)層用水、10%檸檬酸溶液、飽和NaHCO3溶液和鹽水依次洗 滌。將混合物用Na2SO4干燥，并在減壓下移除溶劑。在通過快速層析純化(10% EtOAc的 己烷溶液)之后，分離產(chǎn)物3a2。步驟3向縮酮3a2 (13. 8克，25. 5毫摩爾)在甲苯(50毫升)中的溶液內(nèi)，添加TFA (50毫 升)。約1小時(shí)后，添加水(3毫升)，并將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，且將粗制殘留物溶 于EtOAc中。將有機(jī)物質(zhì)以5% K2CO3水溶液、水和鹽水依次洗滌，然后用Na2SO4干燥。在 減壓下移除溶劑，得到3a3，直接使用而無需進(jìn)一步純化。步驟4向酮3a3 (13. 5克，25. 5毫摩爾)在MeOH(200毫升)中的冷溶液(0°C)內(nèi)，分批 添加NaBH4(C). 40克，12. 7毫摩爾)。將反應(yīng)物在0°C攪拌，直到完全轉(zhuǎn)化為止，然后慢慢添 加IM HCl溶液。在減壓下移除溶劑，并將殘留物溶于EtOAc中。將有機(jī)物質(zhì)用飽和NaHCO3 水溶液、水和鹽水依次洗滌，接著用Na2SO4干燥。在減壓下移除溶劑，并將粗制殘留物通過 快速層析純化(EtOAc的己烷溶液)，得到反式醇3a4。步驟5將醇3a4(5.0克，10.1毫摩爾)溶于DMF(50毫升)中，并冷卻至0°C，然后添加 NaH(0. 81克，29. 1毫摩爾)，接著添加MeI (42克，301毫摩爾)。在0°C攪拌約2小時(shí)后，通 過添加IM HCl溶液將反應(yīng)終止。添加大量EtOAc，并將有機(jī)物質(zhì)用飽和NaHCO3水溶液、水 和鹽水依次洗滌，然后用Na2SO4干燥。在減壓下移除溶劑，得到3a5，直接使用而無需進(jìn)一 步純化。步驟6于Parr HydrogenatorTM 中，將醚如5 (5. 0 克，9· 77 毫摩爾)溶于 Me0H(l20 毫升) 中，并添加10% Pd/C(0. 75克)。將容器加壓至30psi的H2,并攪拌過夜。將此混合物經(jīng)過 Celite 墊過濾，然后在真空中濃縮，得到酚3a6。實(shí)施例3B中間體3b6的制備 步驟1根據(jù)實(shí)施例3A步驟1中所述的條件，將苯胺鹽酸鹽2al (制備描述于 W02007/087717中)與1，4_環(huán)己烷二酮單乙縮酮偶合，得到縮酮3bl。步驟2使用實(shí)施例3A步驟2的方法，將化合物3bl轉(zhuǎn)化為酰胺3b2。步驟3使用實(shí)施例3A步驟3的方法，將縮酮3b2轉(zhuǎn)化為酮3b3。步驟4使用實(shí)施例3A步驟4的方法，將酮3b3轉(zhuǎn)化為醇3b4。步驟5使用實(shí)施例3A步驟5的方法，將醇3b4轉(zhuǎn)化為化合物3b5。步驟6使用實(shí)施例3A步驟6的方法，將醚3b5轉(zhuǎn)化為酚3b6。實(shí)施例4A中間體4a4的制備 步驟1向4al(25克，24毫摩爾)在MeCN (500毫升)與DMF (50毫升)中的冷卻至_5°C 的攪拌混合物內(nèi)，添加DBU(15. 4毫升，103毫摩爾)，接著緩慢添加MeI (8. 8毫升，141毫摩爾)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。將混合物倒入水(1升)中；然后用EtOAc (500毫 升χ 3)萃取。將合并的有機(jī)萃液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。直接 使用該粗制酯4a2，而無需進(jìn)一步純化。步驟2向碘芳環(huán)4a2(22. 3克，79毫摩爾)在二噁烷(200毫升)中的混合物內(nèi)，添加三 丁基乙烯基錫(20毫升，68毫摩爾)。將混合物以Ar脫氣，然后添加(Ph3P)4Pd (2. 4克，2. 1 毫摩爾)。將混合物回流約1小時(shí)，接著于室溫?cái)嚢柽^夜。在減壓下濃縮混合物，并使所形 成的殘留物進(jìn)行快速層析，分離烯烴4a3。步驟3向烯烴4a3(9. 6克，89毫摩爾)在THF(360毫升)與水(270毫升)中的混合物 內(nèi)，添加OsO4 (在t-BuOH中的2. 5 %溶液，5. 4毫升)，接著分批添加NaIO4 (34克，160毫摩 爾)。將混合物在室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)，然后部份濃縮，并在EtOAc中稀釋。將有機(jī)相用鹽水 洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。將殘留物進(jìn)行快速層析，分離醛4a4。實(shí)施例5A 中間體5a6與5a7的制備
步驟1在Ar下，將2-羥基-3-三氟甲基吡啶(500克，3. 06摩爾)置于22升圓底燒瓶 中。添加無水DMF (8升)，接著添加碳酸鉀(430克，1當(dāng)量)與N-碘代琥珀酰亞胺(700克， 1當(dāng)量)。將混合物在Ar攪拌，并加熱至內(nèi)部溫度為55°C，持續(xù)約2小時(shí)。移除加熱，并將 此懸浮液攪拌過夜。過濾此混合物，并除去溶劑。將殘留物溶于DCM(8升)中，并添加水(4 升)。將混合物攪拌，并用HCl酸化至大約pH 3-4。分離有機(jī)相，并用另外的DCM萃取水 相。合并有機(jī)物質(zhì)，用鹽水洗滌，并用MgSO4干燥。DCM的冷卻，并濃縮，得到產(chǎn)物5a2，為沉 淀物。步驟2將酚5a2(125克，424毫摩爾)置于3頸2升燒瓶中。添加苯基膦酰二氯 (phenylphosphoci dichloride) (500毫升)，并將混合物在Ar下加熱至136°C，并攪拌。在 起始原料(約4-5小時(shí))消耗后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，并小心地通過反應(yīng)混合物的緩慢添 加至碎冰中，將反應(yīng)終止(注意極放熱)。形成白色固體，將其過濾。將固體溶于Et0Ac(2 升)中，并添加NaOH水溶液，并攪拌。添加NaOH溶液，直到水層為中性止。分離EtOAc層， 用水與鹽水洗滌，并用無水Na2SO4干燥。移除溶劑，得到白色固體，將其用冷己烷洗滌，得到氯化物5a3。步驟3在Ar大氣下，將碘化物5a3 (10克，32. 5毫摩爾)與無水THF和無水甲苯之1 3 混合物(100毫升)混合。將混合物冷卻至-78°C，接著，經(jīng)約40分鐘通過注射器慢慢添加 n-BuLi (1. 6M的己烷溶液，24毫升，38. 4毫摩爾)。持續(xù)攪拌約1小時(shí)，然后經(jīng)約40分鐘期 間添加THF(10毫升)中的甲酸乙酯(3. 2毫升，39. 7毫摩爾)。將混合物攪拌約1小時(shí)，接 著通過添加2M HCl將反應(yīng)終止。將混合物于EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間分配。收集 有機(jī)相，用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。過濾此混合物，并在減壓下濃縮。純化通過快速層 析進(jìn)行，其中，將硅膠用3% Et3N的己烷溶液預(yù)處理，然后以1 IEtOAc/己烷溶離，分離醛 5a4。步驟4將醛5a4(19克，81毫摩爾)在Me0H(225毫升)中的混合物冷卻至0°C。分批 添加硼氫化鈉(4. 1克，109毫摩爾)，并將混合物在0°C攪拌約1. 5小時(shí)。添加另一份的 NaBH4(l克)，并將混合物再攪拌約30分鐘。通過添加NaHSO4(5%水溶液)將反應(yīng)終止，然 后在EtOAc (500毫升)中稀釋。分離有機(jī)相，接著用水(500毫升)與鹽水洗滌。有機(jī)相用 Na2SO4干燥，過濾，然后在減壓下濃縮。將殘留物進(jìn)行快速層析(1 IEtOAc/己烷)，分離 醇 5a5。步驟5向45毫升DCE中的粗制醛5a4 (2克，9. 5毫摩爾)內(nèi)，添加二氟哌啶-HCl鹽(1. 6 克，10. 5毫摩爾)與三乙酰氧基硼氫化鈉(2. 8克，13. 4毫摩爾)。將此反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?過夜。用EtOAc (300毫升)稀釋混合物，并用水(100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌。然 后，有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。殘留物通過快速層析純化(Combiflash，15-40% EtOAc/己烷)，得到5a6，為橙色油狀物。步驟6將醇5a5 (10. 5克，48毫摩爾)與三唑(3. 42克，48毫摩爾)及三苯基膦(14. 3克， 54毫摩爾)在無水THF (500毫升)中混合。將混合物冷卻至0°C，并滴加DIAD (10. 6毫升， 54毫摩爾)。在0°C下持續(xù)攪拌約1小時(shí)，然后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，接著攪拌過夜。將混 合物在EtOAc中稀釋，并用水(500毫升)與鹽水(500毫升)洗滌，然后用Na2SO4干燥。在 減壓下移除溶劑，并將殘留物進(jìn)行快速層析(1 3Et0Ac/己烷)，得到芐基型三唑5a7。實(shí)施例5B中間體5b4與5b5的制備 步驟1在-40°C下，向碘化物5a3(300毫克，0. 98毫摩爾)在THF(3毫升)中的溶液內(nèi)， 添加i-PrMgCl (0. 54毫升，2. OM的THF溶液)。將反應(yīng)混合物攪拌約30分鐘，然后添加烯 丙基溴(0. 13毫升，1. 5毫摩爾)。將此混合物于-40°C攪拌約15分鐘，接著在室溫下持續(xù) 攪拌約30分鐘。用水將混合物終止，并用EtOAc萃取(3x)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無 水Na2SO4干燥，在真空下過濾，并濃縮。獲得淡褐色油5bl，將其在后續(xù)步驟中使用，無需進(jìn) 一步純化。步驟2使用實(shí)施例4A步驟3中所述的方法，將烯烴5bl轉(zhuǎn)化為醛5b2。步驟3使用實(shí)施例5A步驟4中所述的方法，將醛5b2轉(zhuǎn)化為醇5b3。步驟4使用實(shí)施例5A步驟5的方法，將醛5b2轉(zhuǎn)化為化合物5b4。步驟5使用實(shí)施例5A步驟6的方法，將醇5b3轉(zhuǎn)化為三唑5b5。實(shí)施例6A化合物1001與1002的制備 步驟1于8毫升小玻瓶中，依次添加K2CO3 (46毫克，0. 33毫摩爾)、醛4a4 (50毫克，0. 275毫摩爾，在0. 5毫升DMSO中)及2-甲氧基乙胺(103. 9毫克，1. 4毫摩爾)。將混合物于 J-Kem 軌道振蕩器(270rpm)上，在70°C攪拌過夜。將水(1毫升)與濃HCl (0. 7毫升) 添加至混合物中。將混合物在70°C下加熱約3小時(shí)，用EtOAc (2毫升)萃取，并以H2O洗滌 (3x)。濃縮后，得到粗制苯胺6al，在以下步驟中原樣使用。步驟2在2°C，向已溶于MeOH中的粗制醛6al (1.5毫升，在8毫升小玻瓶中)內(nèi)，依次添 加過氧化氫(43微升30%水溶液)與濃H2SO4 (20微升)。將混合物于J-Kem 軌道振蕩器 (290rpm)上，在2°C攪拌約15分鐘，接著添加飽和NaCl水溶液(2毫升)。用EtOAc (2毫 升)萃取混合物，并將合并的有機(jī)萃液用水(1毫升)與鹽水(1毫升)依次洗滌。有機(jī)相 用MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到粗制酚6a2，在以下步驟中原樣使用。步驟3向無水DMSO (0. 5毫升)中的上文所獲得粗制酚6a2內(nèi)，依次添加K2CO3 (133毫克， 0. 96毫摩爾)與2-氟-3-三氟甲基吡啶(40微升，0. 33毫摩爾)。將此懸浮液于J-Kem 軌道振蕩器(290rpm)上，在85°C攪拌過夜。在室溫下添加NaOH水溶液(5N，250微升)，并 將反應(yīng)混合物在50°C攪拌約3小時(shí)。在使用IN KHSO4水溶液酸化后，用EtOAc萃取(3x) 混合物。將合并的有機(jī)萃液用水與鹽水依次洗滌，用MgSO4干燥，并過濾。于濃縮后，將殘 留物溶于DMSO與AcOH的混合物(1. 5毫升)中，并通過反相制備型LC-MS純化。條件；柱 Agilent SB-C 18，5 微米，21. 2 毫米 χ 50 毫米；梯度液5%至 100% H2O 0. 06% TFA/MeCN 0. 06% TFA ；流速30毫升/分鐘，持續(xù)13. 5分鐘；補(bǔ)充25% H2OO. 05%甲酸銨/75% MeCN ； 1毫升/分鐘。于凍干后，分離所需的醚6a3。步驟4向苯胺6a3 (10. 0毫克，0.028毫摩爾)在DCE(0.3毫升)中的混合物內(nèi)，添加酰氯 IbS (6. 31毫克，0. 039毫摩爾)與吡啶(9. 8微升，0. 121毫摩爾)。將混合物在微波中，于 150°C下加熱15分鐘。于濃縮后，將殘留物溶于DMSO與AcOH中，并通過反相制備型LC-MS 純化。條件；柱Agilent SB-C 18，5微米，21. 2毫米X 50毫米；梯度液5 %至100% H2O 0. 06% TFA/MeCN 0. 06% TFA ；流速30 毫升 / 分鐘，持續(xù) 13. 5 分鐘；補(bǔ)充25% H2O 0. 05% 甲酸銨/75% MeCN5I毫升/分鐘。于凍干后，分離化合物1001。步驟5使用實(shí)施例3a步驟2中的方法，將胺6a3轉(zhuǎn)化為化合物1002。實(shí)施例7A化合物1007的制備 步驟1于耐壓管中，將2-溴乙基甲基醚(2. 22克，15. 9毫摩爾)添加至已溶于無水 DMF (8. O毫升)中的苯胺2al (712. O毫克，2. 42毫摩爾)內(nèi)。添加KI (2. O克，12. O毫摩爾)， 接著添加DIPEA(2. 72毫升，16. O毫摩爾)，將混合物在120°C加熱約16小時(shí)。將混合物冷 卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液(100毫升)稀釋，且用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。將合并 的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過 濾，并在減壓下濃縮。將殘留物通過柱層析純化(20% EtOAc的己烷溶液)，得到7al。步驟2使用實(shí)施例IA步驟8中所述的方法，使芐基醚7al轉(zhuǎn)化為酚7a2。步驟3將碳酸鉀(19毫克，1. 4毫摩爾)添加至酚7a2 (100毫克，0. 44毫摩爾)與氯吡啶 5a7 (6. 6毫克，0.44毫摩爾)的DMSO溶液(3. O毫升)中。將混合物在70°C加熱約20小時(shí)。 將溶液冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃 取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，用Na2SO4 干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化(40% EtOAc的己烷溶液)，得 到三唑7a3 (158. 0毫克，79%產(chǎn)率)。步驟4將吡啶(27微升，0. 33毫摩爾)添加至苯胺7a3 (50毫克，0. 11毫摩爾)與酰氯 la8(21.4毫克，0. 113毫摩爾)的DCE溶液(0. 5毫升)中。將混合物在微波中，于150°C下 加熱15分鐘。將溶液冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。將殘留物溶于DMSO(1毫升)中，然后 添加2. 5N NaOH(0. 4毫升)。將溶液在50°C攪拌約1小時(shí)；接著用AcOH酸化，并通過制備 型HPLC純化，得到1007。實(shí)施例8A化合物1008的制備 步驟1使用實(shí)施例7A步驟1中所述的方法，將苯胺la4轉(zhuǎn)化為化合物8al。 步驟2使用實(shí)施例IA步驟8中所述的方法，將芐基醚8al轉(zhuǎn)化為化合物8a2。
步驟3使用實(shí)施例7A步驟3中所述的方法，將酚8a2轉(zhuǎn)化為三唑8a3。
步驟4使用實(shí)施例7A步驟4中所述的方法，將胺8a3轉(zhuǎn)化為化合物1008。 實(shí)施例9A化合物1009與1010的制備 步驟1向酚3b6(l. 15克，2. 85毫摩爾)與K2CO3 (0. 59克，4. 2毫摩爾)在無水DMSO (20 毫升)中的溶液內(nèi)，添加吡啶5a4(500毫克，2.92毫摩爾)。將所形成的混合物在100°C攪 拌約30分鐘，然后用EtOAc稀釋，并用水、鹽水依次洗滌，并在減壓下濃縮。于Combiflash 上，通過硅膠柱層析純化(50% EtOAc的己烷溶液)之后，分離9al。步驟2將NaBH4 (0. 11克，2. 8毫摩爾)分批添加至醛9al (1. 10克，1. 91毫摩爾)在MeOH 中的冷溶液(0°c )內(nèi)。于攪拌約1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并再溶于EtOAc中。將 此混合物以10% NaHSO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液和鹽水依次洗滌。將有機(jī)物質(zhì)用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制化合物于Combiflash上通過硅膠柱層析純化(50% EtOAc的己烷溶液)，得到醇9a2。步驟3向醇9a2 (1.0克，1.7毫摩爾)在無水DCM(25毫升)中的溶液內(nèi)，添加亞硫酰氯 (0. 25毫升，3. 4毫摩爾)，接著為催化量的DMF(2滴)。將所形成的溶液在室溫?cái)嚢杓s30 分鐘，用DCM稀釋，并用飽和NaHCO3溶液與鹽水洗滌。將有機(jī)物質(zhì)用Na2SO4干燥，過濾，并 濃縮，得到氯化物9a3，將其使用直接于下一步驟中。步驟4將氯化物9a3(120毫克，0. 22毫摩爾)，1，2，3_三唑(17毫克，0. 25毫摩爾)、 Cs2CO3 (124毫克，0.38毫摩爾)和KI (16毫克，0.099毫摩爾)在DMF (2毫升)中混合。將 混合物溫?zé)嶂?0°C，持續(xù)約2小時(shí)，接著冷卻至室溫。然后添加NaOH(2. 5N, 0. 8毫升，2毫 摩爾)與DMSO (0. 5毫升)的溶液。將混合物溫?zé)嶂?0°C，持續(xù)約1小時(shí)，在室溫下用AcOH 中和，并注射至制備型HPLC上，分離1009與1010。實(shí)施例IOA化合物1040、1041和1014的制備 步驟1將碳酸鉀(400毫克，2. 89毫摩爾)添加至氟化物4a4 (438毫克，2. 4毫摩爾)與 (S)-(+)-l-甲氧基-2-丙胺(858毫克，9. 63毫摩爾)的DMSO (4.0毫升)溶液中。將混合 物在70°C加熱約20小時(shí)，冷卻至室溫，并用水稀釋。然后添加濃HC1。將溶液在室溫?cái)嚢?約1小時(shí)，用2. 5N NaOH水溶液堿化，并用EtOAc萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物IOal直接使用于下一步驟中。步驟2將過氧化氫(374微升，3. 3毫摩爾)添加至醛IOal與硫酸(180微升，2. 9毫摩爾) 的0°C MeOH(3. 0毫升)溶液中。將溶液在0°C攪拌約2小時(shí)，用2. 5NNa0H水溶液堿化，并 用EtOAc萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留 物通過柱層析純化，得到酚10a2，為黃色固體。步驟3將碳酸鉀(829毫克，6.0毫摩爾)添加至酚10a2(337毫克，1.41毫摩爾)與 2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(247毫克，1. 5毫摩爾)的DMSO (8. 0毫升)溶液中。將混合物 在85°C攪拌約6小時(shí)，然后冷卻至室溫，并用EtOAc稀釋。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶 液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化，得到 醚10a3，為白色固體。步驟4將吡啶(100微升)添加至苯胺10a3 (50毫克，0. 13毫摩爾)與酰氯lc8 (105毫 克，0.60毫摩爾)的DCE(1毫升)溶液中。將混合物在微波中，于150°C攪拌15分鐘，冷 卻至室溫，并在減壓下濃縮。將殘留物溶于DMSO (2. 0毫升)中，并添加2. 5N NaOH水溶液 (200微升)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)，用AcOH酸化，并通過制備型HPLC純化， 得到1040。步驟5將吡啶(500微升)添加至苯胺10a3 (490毫克，1. 27毫摩爾)與酰氯la8 (422毫 克，2. 62毫摩爾)的DCE(1毫升)溶液中。將混合物在微波中于150°C攪拌約15分鐘，冷 卻至室溫，并在減壓下濃縮。將殘留物溶于DMSO (2. 0毫升)中，并添加2. 5N NaOH水溶液 (200微升)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)，用AcOH酸化，并通過制備型HPLC純化， 得到1014。步驟6將吡啶(40微升)添加至苯胺10a3 (41毫克，0. 11毫摩爾)與酰氯IbS (48. 8毫 克，0. 22毫摩爾)的DCE (1毫升)溶液中。將混合物在微波中于150°C攪拌15分鐘，冷卻至 室溫，并在減壓下濃縮。將殘留物溶于DMSO(2.0毫升)中，并添加2. 5N NaOH水溶液(200 微升)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)，用AcOH酸化，并通過制備型HPLC純化，得到 1041。實(shí)施例IlA化合物1042的制備 步驟A使用實(shí)施例8A步驟2與3中的方法，將化合物2al轉(zhuǎn)化為化合物1 la3。步驟1將1，3-二羥基丙酮Ilal (964毫克，10. 7毫摩爾)溶于DCM(25毫升)中，并添加 咪唑(2. 19克，32. 1毫摩爾)，接著添加叔丁基二苯基氯硅烷(5. 8毫升，22. 5毫摩爾)。將 混合物在室溫?cái)嚢瑁钡椒磻?yīng)完成為止，然后添加水。分離液層；將有機(jī)物質(zhì)用MgSO4干燥， 過濾，并在減壓下濃縮，得到lla2，直接使用而無需進(jìn)一步純化。步驟2將苯胺鹽酸鹽lla3(200毫克，0. 57毫摩爾)，酮lla2 (651毫克，1. 15毫摩爾)溶 于DCM(10毫升)中。于攪拌約10分鐘后，添加NaBH(0Ac)3(243毫克，1. 15毫摩爾)，并將 混合物回流。通過添加飽和NaHCO3水溶液將混合物中和；然后用DCM萃取(3x)。將有機(jī) 物質(zhì)用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制混合物通過快速層析純化 (2% EtOAc的己烷溶液)，得到苯胺lla4。步驟3向化合物lla4(674毫克，0. 78毫摩爾)在THF(10毫升)中的溶液內(nèi)，添加TBAF 溶液(1. OM的THF溶液，1. 6毫升，1. 6毫摩爾)。將溶液在室溫?cái)嚢?，直到反?yīng)完成為止， 用飽和NH4Cl水溶液稀釋，并用DCM萃取(3x)。將合并的有機(jī)物質(zhì)用鹽水洗滌，用MgSO4干 燥，過濾，并在減壓下濃縮。在通過快速層析純化(2%至8%Me0H的DCM溶液)之后，分離 二醇 lla5。步驟4使用實(shí)施例IA步驟5的方法，將二醇lla5轉(zhuǎn)化為二甲氧基lla6。步驟5
于微波試管中，將二甲氧基lla6 (37毫克，0.089毫摩爾)，吡啶(36微升，0.45毫 摩爾)和DMAP (1. 1毫克，9微摩爾)在DCE (1毫升)中混合。添加酰氯la8 (91毫克，0. 57 毫摩爾)，并將試管密封，且在微波中，于175°C放置15分鐘。將混合物在EtOAc中稀釋，并 用飽和NaHCO3水溶液洗滌(3x)。將有機(jī)物質(zhì)用MgSO4干燥，并濃縮。將粗制殘留物再溶于 THF (1毫升)/MeOH(0. 5毫升)/H2O (0. 5毫升)混合物中，且添加NaOH水溶液(10N，45微升， 0. 45毫摩爾)。將混合物攪拌過夜，然后用AcOH酸化，過濾，接著注射至制備型HPLC上，分 離化合物1042。實(shí)施例12A化合物1043的制備 步驟1將碳酸鉀(193毫克，1. 40毫摩爾)添加至酚10a2(136. 6毫克，0. 571毫摩爾)與 氯吡啶5a7(150毫克，0. 571毫摩爾)的DMSO (6. 0毫升)溶液中。將混合物在80°C攪拌約 12小時(shí)，冷卻至室溫，并添加2. 5N NaOH水溶液(0. 90毫克，2. 25毫摩爾)。將溶液在室溫 攪拌約1小時(shí)，用水稀釋，且用AcOH酸化。過濾固體，并干燥，得到酸12al，為米黃色固體。步驟2將吡啶(49微升)添加至苯胺12al (60毫克，0. 133毫摩爾)與酰氯lc8 (47. 5毫 克，0.270毫摩爾)的DCE (1毫升)溶液中。將混合物在微波中150°C攪拌15分鐘，冷卻至 室溫，用AcOH酸化，并通過制備型HPLC純化，得到1043。實(shí)施例13A化合物1044的制備 步驟1將碳酸鉀(650毫克，4. 703毫摩爾)添加至酚10a2 (456. 0毫克，1. 906毫摩爾) 與氯吡啶5a7(500毫克，1. 904毫摩爾)的DMSO(15. 0毫升)溶液中。將混合物在80°C攪 拌約12小時(shí)，冷卻至室溫，并用EtOAc稀釋。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌， 用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化(30% EtOAc的己烷 溶液)，得到三唑13al。步驟2將吡啶(404微升，5. 0毫摩爾)添加至苯胺13al (433毫克，0. 930毫摩爾)與酰 氯IaS (450毫克，2. 801毫摩爾)的DCE (1毫升)溶液中。將混合物在微波中，于140°C攪 拌60分鐘，冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。將殘留物溶于MeOH/THF(l 2)中，并添加IN NaOH水溶液(660微升)。將混合物在室溫?cái)嚢杓s2天，用HCl水溶液酸化，并通過制備型 HPLC純化，得到1044。實(shí)施例14A化合物1046的制備 步驟1使用實(shí)施例13A步驟1的方法，化合物14al經(jīng)由化合物10a2與5b5間之反應(yīng)而產(chǎn)生。步驟2使用實(shí)施例IlA步驟5的方法，將化合物14al轉(zhuǎn)化為化合物14a2。步驟3向14a2(190毫克，0. 32毫摩爾)在MeCN/去離子水中的溶液內(nèi)，添加NaOH水溶 液(0. 32毫升，1M)。將其在室溫?cái)嚢杓s96小時(shí)。添加另外量的NaOH水溶液(0. 64毫升， 1M)，并將所形成的溶液攪拌約18小時(shí)。于0°C下，添加IM HCl水溶液，直到酸性pH為止。 將溶液用EtOAc萃取(4x)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，在真空下過濾， 并濃縮。獲得淡黃色油狀物(194毫克)，將其溶于MeCN/去離子水(100毫升，1 1)中， 并添加1當(dāng)量的IM NaOH水溶液。然后通過凍干移除溶劑( 2天)，得到1046。 步驟1將硫酸(1毫升)添加至酸15al (5. 00克，17. 6毫摩爾)在MeOH(100毫升)中的 溶液內(nèi)。將溶液在80°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用EtOAc (300毫 升)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(3X 100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過 濾，并在減壓下濃縮。將粗制混合物通過快速層析純化(100%己烷，接著5%至10% EtOAc 的己烷溶液)，得到甲酯15a2，為油狀物，在高真空下，其于靜置時(shí)固化。
步驟2將(S)-(+)_l-甲氧基-2-丙胺(1.47克，16. 7毫摩爾)添加至氟化物15a2 (3. 30 克，11. 1毫摩爾)與碳酸鉀(2. 28克，16. 7毫摩爾)的DMF(30毫升)溶液中。將混合物在 90°C攪拌過夜，冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液(200毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 200毫 升)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液(2X 100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌， 用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制混合物通過快速層析純化(100%己烷，接著 5%至20% EtOAc的己烷溶液)，得到胺15a3，為油狀物。步驟3將Pd (PPh3) 4 (774毫克，0. 67毫摩爾)添加至碘化物15a3 (2. 46克，0. 670毫摩爾) 與三丁基乙烯基錫(2. 2毫升，0. 73毫摩爾)在DMF(30毫升)中的混合物內(nèi)?；旌衔锿ㄟ^ 同時(shí)鼓泡Ar，并將溶液超聲約15分鐘而脫氣。將混合物在110°C攪拌約2. 5小時(shí)，冷卻至 室溫，用飽和NaHCO3水溶液(200毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 200毫升)萃取。將合并的 有機(jī)相用飽和NaHCO3水溶液(2 X 100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾， 并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過快速層析純化(100%己烷，接著5%至10% EtOAc的 己烷溶液)，得到乙烯基化合物15a4，為油狀物。步驟4將乙烯基化合物15a4 (1. 00克，3. 75毫摩爾)溶于丙酮/叔丁醇/水的混合物(20 毫升8毫升4毫升)中。將溶液冷卻至0°C，添加NMO(572毫克，5. 62毫摩爾)，接著為 OsO4(2. 5%的叔丁醇溶液，1. 96毫升，0. 18毫摩爾)。將溶液在0°C攪拌約2小時(shí)，以10% 硫代硫酸鈉水溶液(100毫升)稀釋，并用EtOAc (2X 100毫升)萃取。將合并的有機(jī)相以 10%硫代硫酸鹽水溶液(100毫升)、鹽水(2 X 100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在 減壓下濃縮，得到粗制二醇，將其溶于THF(30毫升)與水(15毫升)中。將此溶液冷卻至 O0C，且添加NaIO4 (1. 2克，5. 6毫摩爾)。將溶液在0°C攪拌約4小時(shí)。用飽和NaHCO3水溶 液(100毫升)稀釋反應(yīng)混合物，并用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和 碳酸氫鈉水溶液(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。 將粗制物質(zhì)通過快速層析純化(100%己烷，接著為5%至20% EtOAc的己烷溶液)，得到醛 15a5，為油狀物。步驟5將硫酸(0. 162毫升，2. 6毫摩爾)添加至醛15a5(500毫克，1.86毫摩爾)的 O0C Me0H(10毫升)溶液中，接著添加30%過氧化氫水溶液(0. 295毫升，2. 6毫摩爾)。將 溶液在0°C攪拌約1小時(shí)，接著以10% KH2PO4水溶液(50毫升)稀釋，并用乙醚(2 X 100毫 升)萃取。將合并的有機(jī)相用10% KH2PO4水溶液(2X 100毫升)、鹽水(2X 100毫升)洗 滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制酚15a6直接使用于下一步驟中，無需進(jìn) 一步純化。步驟6使用實(shí)施例13A步驟1中所述的方法，將酚15a6轉(zhuǎn)化為三唑15a7。步驟7使用實(shí)施例13A步驟2中所述的方法，將胺15a7轉(zhuǎn)化為化合物1047。步驟8
使用實(shí)施例IOA步驟4中所述的方法，將胺15a7轉(zhuǎn)化為化合物1048。實(shí)施例16A化合物1051與1052的制備 步驟1向酚3a6 (701毫克，1. 66毫摩爾)與Cs2CO3 (737毫克，2. 27毫摩爾)在無水 DMS0(8毫升)中的溶液內(nèi)，添加氯吡啶5a7 (397毫克，1.51毫摩爾)。將所形成的混合物 在80°C攪拌約2小時(shí)，接著用EtOAc稀釋，并用水、鹽水依次洗滌，并在減壓下濃縮。在通過 Combiflash純化(15% EtOAc的己烷溶液)之后，分離中間體甲酯。將該酯再溶于THF(20 毫升)/MeOH(10毫升)混合物中，且添加NaOH水溶液(10N，0. 8毫升，8. 0毫摩爾)。將混 合物攪拌過夜，然后用AcOH酸化，過濾，注射至制備型HPLC上。將合并的級(jí)分凍干，并將固 體溶于EtOAc中。將此有機(jī)溶液用IM NaOH洗滌(3x)。用IM HCl將合并的含水級(jí)分酸化， 直到 pH6為止，并用EtOAc萃取(3x)。將有機(jī)物質(zhì)用MgSO4干燥，并濃縮。將產(chǎn)物再溶于 MeCN與水中，并凍干，得到1051。步驟2酚3a6與吡啶5b5的偶合按前文實(shí)施例16A步驟1中所述進(jìn)行。粗制甲酯(0. 18 毫摩爾)的皂化作用在MeOH(1毫升)中，用NaOH(1M，0.9毫升，0.9毫摩爾)進(jìn)行。在完全 轉(zhuǎn)化之后，用AcOH將混合物酸化，過濾，然后注射至制備型HPLC上，得到1052。實(shí)施例17A化合物1054的制備 步驟1向酚IalO (1. 96 克，4. 77 毫摩爾)與 Cs2CO3 (1. 83 克，5. 64 毫摩爾)在無水DMSO (30 毫升)中的溶液內(nèi)，添加吡啶5b5(1.20克，4.34毫摩爾)。將所形成的混合物在95°C攪 拌過夜，接著傾倒在水中，并用Et2O萃取(3x)。將合并的有機(jī)級(jí)分在減壓下濃縮。在通過Combiflash純化(10%至50% EtOAc的己烷溶液)之后，分離中間體甲酯。將該酯再溶于 MeOH (2毫升)中，且添加NaOH水溶液(1N，2. 34毫升，2. 34毫摩爾)。將混合物攪拌過夜， 然后用Et2O洗滌，接著，在0°C下以IM HCl酸化，并用EtOAc萃取(4x)。將合并的級(jí)分干 燥，并濃縮。將產(chǎn)物用戊烷/Et20(3 1)混合物研制(3x)，溶于MeCN與水中，并凍干，得到 1054，為鈉鹽。實(shí)施例18A化合物1059的制備
步驟2步驟1使用實(shí)施例15A步驟4中的方法，將乙烯基化合物18al (根據(jù)實(shí)施例25A步驟2 中所述的相同方法制備)轉(zhuǎn)化為醛18a2。步驟2向醛18a2(60毫克，0. 11毫摩爾)在DCM(1毫升)中的溶液內(nèi)，依次添加嗎啉(34 微升，0. 56毫摩爾)、HC1溶液(4M的二噁烷溶液，28微升，0. 11毫摩爾)及NaBH(OAc) 3 (47 毫克，0. 22毫摩爾)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?，然后濃縮至干。將混合物再溶于MeOH(1毫升) 中，并添加Na0H(10N，0. 1毫升，1毫摩爾)。當(dāng)完成時(shí)，用AcOH將反應(yīng)物中和，且注射至制 備型HPLC上，分離1059。實(shí)施例19A化合物1060的制備 步驟1使用實(shí)施例16A步驟1的方法，化合物19al經(jīng)由化合物5a6與15a6間之反應(yīng)而產(chǎn)生。 步驟2于微波試管中，將中間體19al (75毫克，0. 14毫摩爾)溶于吡啶(1毫升)中，然后 添加酰氯la8的溶液(2M的DCE溶液，0. 5毫升，0. 90毫摩爾)，接著添加催化量的DMAP (7 毫克，56微摩爾)。將試管密封，并在微波中，于150°C下放置20分鐘。將混合物在EtOAc 中稀釋，并用水(2x)與鹽水(Ix)洗滌。將合并的有機(jī)物質(zhì)用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。將 粗制殘留物通過快速層析純化(5%至70% EtOAc的己烷溶液)，得到19a2。步驟3將甲酯19a2 (16毫克，24微摩爾)溶于2 ITHF/MeOH混合物(0. 5毫升)中，然 后添加NaOH水溶液(1.011，25微升，25微摩爾)。將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?，在水中稀釋，并?水層用Et2O洗滌(2x)，以移除有機(jī)雜質(zhì)。將含水級(jí)分凍干，且化合物1060分離成其鈉鹽。實(shí)施例20A化合物1061的制備 步驟1于微波試管中，將氯化物9a3 (60毫克，0. 10毫摩爾)溶于經(jīng)脫氣的DMF (2毫升，通 過鼓泡Ar，同時(shí)超聲約10分鐘而脫氣)中。然后添加2-(三丁基錫基)吡啶(92毫克，0. 25 毫摩爾)與Pd(PPh3)4催化劑(12毫克，10微摩爾)。將混合物再脫氣，并將試管密封，且在 微波中，于120°C放置20分鐘。將混合物在EtOAc中稀釋，并用水(2x)與鹽水(2x)洗滌。 將合并的有機(jī)物質(zhì)用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。將粗制殘留物通過快速層析純化(25%至 75% EtOAc的己烷溶液)，得到20al。步驟2將中間體20al (35毫克，0. 055毫摩爾)溶于THF (3毫升)/MeOH(0. 5毫升)/ H2O (0.5毫升)混合物中，并添加NaOH水溶液(10N，27微升，0. 27毫摩爾)。當(dāng)完成時(shí)，用 AcOH將反應(yīng)物中和，且注射至制備型HPLC上，分離1061。
步驟1
使用實(shí)施例13A步驟1的方法，化合物21al經(jīng)由化合物5b5與15a6間之反應(yīng)而產(chǎn)生。步驟2使用實(shí)施例IlA步驟5的方法，將化合物21al轉(zhuǎn)化為化合物21a2。步驟3使用實(shí)施例14A步驟3的方法，將化合物21a2轉(zhuǎn)化為化合物1072。實(shí)施例22A化合物1082的制備 步驟1使用實(shí)施例8A步驟2與3的方法，化合物22al經(jīng)由化合物la6與2_氟_3_三氟 甲基吡啶的反應(yīng)而產(chǎn)生。步驟2于25毫升燒瓶中，添加22al(60毫克，0. 14毫摩爾)、卩比啶(0. 25毫升，3. 1毫摩 爾)、酰氯ld8 (99毫克，0. 42毫摩爾)和DMAP (5. 1毫克，0. 04毫摩爾)。將此混合物加熱 至150°C，持續(xù)約4小時(shí)，然后冷卻，并于室溫?cái)嚢杓s65小時(shí)。用NaHCO3(飽和)將其終止， 用DCM萃取(3x)，通過相分離器，并在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物22a2，將其在后續(xù)步驟中使 用，無需進(jìn)一步純化。步驟3將化合物22a2 溶于 THF/Me0H/H20 (2 1 1 毫升)中，添加 Na0H(10M,0. 07 毫 升)，并將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢杓s36小時(shí)。添加最少量的AcOH水溶液，將溶液中和，并蒸發(fā)溶 劑。通過制備型HPLC純化，得到化合物1082，為白色凍干的固體。實(shí)施例23A化合物1092與1093的制備 步驟1使用實(shí)施例19A步驟2中的方法，將化合物IcS與la6反應(yīng)。芐基醚的脫保護(hù)采 用如實(shí)施例8A步驟2中的相同方法進(jìn)行，得到化合物23al。步驟2與3:向酚(50毫克，0. 12毫摩爾)在DMSO (1毫升)中的溶液內(nèi)，添加CsCO3 (57毫克， 0. 18毫摩爾)，接著添加氯吡啶5b5 (90毫克，0. 33毫摩爾)。將其在105°C攪拌約18小時(shí)， 然后冷卻至室溫。添加MeOH(l毫升)、NaOH(l當(dāng)量，IM的水溶液)和LiOH(1當(dāng)量)，并將 其在室溫?cái)嚢杓s4小時(shí)。接著，將混合物濃縮，在AcOH(4毫升)中稀釋，并通過制備型HPLC 純化。合并級(jí)分，并通過凍干移除溶劑，得到兩種產(chǎn)物1093與1092。實(shí)施例24A化合物1094的制備
步驟5步驟1使用實(shí)施例IA步驟4與5中的方法，將化合物2al轉(zhuǎn)化為化合物24al。步驟2使用實(shí)施例IA步驟8中的方法，將化合物24al轉(zhuǎn)化為化合物24a2。步驟3使用實(shí)施例8A步驟3中的方法，混合化合物24a2與5a6，形成化合物24a3。步驟4與5 分別使用實(shí)施例22A步驟2與3中的方法，將化合物24a3轉(zhuǎn)化為24a4，接著轉(zhuǎn)化 為化合物1094。實(shí)施例25A化合物1099的制備 步驟1向酚IalO (400毫克，0.97毫摩爾)在DMSO (5毫升)中的溶液內(nèi)，添加CsCO3 (474 毫克，1. 4毫摩爾)與氯吡啶5a3 (430毫克，1. 40毫摩爾)。將溶液在75°C攪拌約4小時(shí)，然 后用水與鹽水洗滌。接著，將溶液用無水Na2SO4干燥，在真空下過濾，并在減壓下濃縮。通 過快速層析，使用(20 80至60 40) EtOAc/己烷純化，得到25al。步驟2在室溫下，向碘化物25al (370毫克，0. 54毫摩爾)在二噁烷(4毫升)中的溶液 內(nèi)，添加三丁基(乙烯基)錫(0. 2毫升，0. 69毫摩爾)。將氬氣鼓泡通過溶液，接著添加二 氯化-雙(三苯基膦)合鈀(42毫克，0. 06毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于回流下加熱約1小 時(shí)；然后濃縮，并通過快速層析，使用(10 90至70 30)EtOAc/己烷純化，得到25a2。步驟3在室溫下，向烯烴25a2(40毫克，0. 07毫摩爾)在DMF (1毫升)中的溶液內(nèi)，添加 溴吡啶(18毫克，0. 10毫摩爾)、TBABr (35毫克，0. 21毫摩爾)、Et3N(0. 014毫升，0. 10毫 摩爾)和乙酸鈀(1.5毫克，0.007毫摩爾)。將其在微波中，于120°C攪拌10分鐘，接著在 140°C (油浴)下加熱約16小時(shí)。用水將反應(yīng)混合物終止，并用EtOAc萃取(3x)。合并有 機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，在真空下過濾，并濃縮。添加THF(2毫升)、MeOH(l 毫升)和NaOH(lM的水溶液，5當(dāng)量)，然后，將其在室溫?cái)嚢杓s14小時(shí)。用AcOH(l毫升) 稀釋反應(yīng)混合物，并通過制備型HPLC純化。合并級(jí)分，且通過凍干移除溶劑，得到1099。實(shí)施例26A化合物1102的制備 步驟0于含有DMF (2毫升)的微波試管中，添加2_溴基-6-甲基吡啶(300毫克， 1. 74毫摩爾)、三甲基硅基乙炔(257毫克，2. 62毫摩爾)、CuI (33毫克，0. 17毫摩爾)、 Pd(PPh3)4 (201毫克，0. 17毫摩爾)和Et3N(l· 2毫升)。將試管密封，并在微波中，于120°C 放置10分鐘。然后，將混合物用EtOAc稀釋，用水與鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并濃 縮。將粗制殘留物通過快速層析純化(己烷/Et0Ac，20%至80% )，得到吡啶26al。步驟1在室溫下，向炔烴26al (33毫克，0.18毫摩爾)在DMF(1毫升)中的溶液內(nèi)，添 加TBAF(0. 18毫升，IM的THF溶液)。將其攪拌約10分鐘，然后，在室溫下添加碘化物 25al (40毫克，0. 06毫摩爾)、CuI(l. 1毫克，0. 006毫摩爾)、Et3N(0. 04毫升，0. 3毫摩爾) 和Pd(PPh3)4(6. 8毫克，0. 006毫摩爾)。將此混合物在微波中，于120°C攪拌12分鐘。用水 將反應(yīng)混合物終止，并用EtOAc萃取(3x)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥， 在真空下過濾，并濃縮。通過快速層析，使用(40 60至90 10)EtOAc/己烷純化，得到 26a2。步驟2將化合物26a2溶于MeOH中，添加Pd/C (10 % w/w, 33毫克)，并將混合物以H2滌 氣(3x)。將混合物于H2大氣(氣球)攪拌約1小時(shí)，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物溶 于MeOH中，且添加NaOH (1M的水溶液，1毫升)，接著添加LiOH (3當(dāng)量)。將此混合物在室 溫?cái)嚢?小時(shí)，濃縮，溶于AcOH(2毫升)中，并通過制備型HPLC純化。合并級(jí)分，并通過凍 干移除溶劑，得到化合物1102。實(shí)施例27A化合物1104的制備 步驟1使用實(shí)施例13A步驟1中的方法，將化合物3a6轉(zhuǎn)化為化合物27al。步驟2將碘化物27al(90毫克，0. 13毫摩爾)、乙炔基吡啶(27毫克，0. 26毫摩爾)、 CuI (2. 5 毫克，0. 013 毫摩爾)、Pd(PPh3)4(15 毫克，0. 013 毫摩爾)禾Π Et3N(0. 09 毫升，0. 7 毫摩爾)在經(jīng)脫氣DMF中的混合物，于微波中，在120°C加熱20分鐘。將此混合物溶于 Et0Ac(50毫升)中，用水與鹽水洗滌，干燥(MgSO4),并濃縮。通過快速層析純化(1/2，接著 為Ι/lEtOAc/己烷)，得到27a2，為淡黃色泡沫物。步驟3向Me0H(2毫升)中的炔烴27a2 (70毫克，0. 10毫摩爾)內(nèi)，添加Pd/C催化劑(10% w/w,70毫克)，然后，將其在室溫以 15psi的H2氫化約2. 5小時(shí)。過濾催化劑，并將殘留 物濃縮至干。分離粗產(chǎn)物27a3，且在后續(xù)反應(yīng)中使用，無需進(jìn)一步純化。步驟4在室溫下，在已溶于DMSO (2毫升)、MeOH(l毫升)和水(0.3毫升)中的酯27a3(68 毫克，0. 10毫摩爾)的溶液內(nèi)，添加NaOH水溶液(10N，0. 06毫升)。將其在室溫?cái)嚢杓s5小 時(shí)，然后在0°C保持過夜。用TFA水溶液將反應(yīng)終止，并通過制備型HPLC純化。合并級(jí)分， 并凍干，得到1104。實(shí)施例28A化合物1105的制備
步驟1使用實(shí)施例13A步驟1的方法，化合物28al經(jīng)過化合物10a2與化合物5a3的反 應(yīng)而產(chǎn)生。步驟2使用實(shí)施例IlA步驟5的方法，將化合物28al轉(zhuǎn)化為化合物28a2。步驟3將碘化物28a2(500毫克，0. 79毫摩爾)、丙烯酸芐基酯(1. 3克，7. 9毫摩爾)、 Pd (OAc) 2 (50毫克，0. 23毫摩爾)、Et3N (5. O毫升)和MeCN (20毫升)的混合物，在密封管中， 于60°C攪拌約4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，并濃縮。通過快速層析純化(7 3 至1 1己烷EtOAc)，得到油狀物，將其溶于EtOH(20毫升)中。添加Pd/C(10%，50毫 克)，然后于H2攪拌約30分鐘。于Celite 上過濾反應(yīng)混合物，并濃縮，得到28a3，為白色泡 沫物。步驟4與5 向DMF (2. O毫升)中的酸28a3 (50毫克，0. 09毫摩爾)內(nèi)，添加Et3N(0. 06毫升， 0. 4毫摩爾)與HATU(40毫克，0. 11毫摩爾)。將反應(yīng)物攪拌約10分鐘；然后添加偕胺肟 (amidooxime) (8. 8毫克，0. 09毫摩爾)，并持續(xù)攪拌約2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入Et2O中， 用H2O (3x)、飽和NH4Cl (Ix)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。將殘留物再溶THF (3 毫升)中；接著添加TBAF (0. 1毫升，1. OM的THF溶液)，并將其在45°C攪拌約1小時(shí)。將混 合物在真空中濃縮，然后，將殘留物溶于DMS0(2毫升)中。添加NaOH水溶液(1M，1毫升)， 并將溶液在室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)。添加AcOH，并通過制備型HPLC純化，接著冷凍干燥，得到化 合物1105。
實(shí)施例29A化合物1109的制備 步驟1使用實(shí)施例8A步驟3的方法，化合物29al經(jīng)過化合物5a7與24a2的反應(yīng)而產(chǎn)生。步驟2使用實(shí)施例22A步驟2的方法，將化合物29al轉(zhuǎn)化為化合物29a2。步驟3使用實(shí)施例22A步驟3的方法，將化合物29a2轉(zhuǎn)化為化合物1109。實(shí)施例30A化合物1110的制備 步驟1與2 將化合物5a7與la6轉(zhuǎn)化為化合物30al，使用實(shí)施例8A步驟2與3的方法產(chǎn)生， 接著使用實(shí)施例22A步驟2的方法，轉(zhuǎn)化為化合物30a2。步驟3使用實(shí)施例22A步驟3的方法，將化合物30a2轉(zhuǎn)化為化合物1110。實(shí)施例3IA
化合物1113的制備 步驟1使用實(shí)施例22A步驟2的方法，將化合物31al (使用實(shí)施例24步驟3中所述的方 法，根據(jù)5a3與24a2的縮合而產(chǎn)生)使用31a2 (根據(jù)實(shí)施例IA步驟6中所述的方法合成) ?；?，得到化合物31a3。步驟2使用實(shí)施例25A步驟2的方法，將化合物31a3轉(zhuǎn)化為化合物31a4。步驟3與4 分別使用實(shí)施例5B步驟2與3的方法，將化合物31a4轉(zhuǎn)化為31a5，接著轉(zhuǎn)化為化 合物31a6。步驟5分別使用實(shí)施例9A步驟3的方法，將化合物31a6轉(zhuǎn)化為化合物31a7。步驟6與7
在室溫下，向氯化物31a7(56毫克，0. 09毫摩爾)在DMF(1毫升)中的溶液內(nèi)，添 加Pd(PPh3)4(9. 9毫克，0.009毫摩爾)與5-(三-丁基錫烷基)噻唑(64毫克，0. 17毫摩 爾)。將此溶液于120°C攪拌約12分鐘。添加MeOH(l毫升)與NaOH水溶液(1M，1毫升)， 并在室溫下持續(xù)攪拌約3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，在AcOH(4毫升)中稀釋，且通過制備 型HPLC純化。合并級(jí)分，并通過凍干移除溶劑，得到化合物1113。實(shí)施例32A化合物1114與1118的制備 步驟1將氯化物32al (356毫克，0. 639毫摩爾)(其使用實(shí)施例9A步驟1至3中所述的 方法，從酚10a2制備)溶于DMSO (1毫升)中，并添加NaCN(63毫克，1. 28毫摩爾)。將反 應(yīng)物在室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)，接著添加水。用DCM萃取(3x)混合物，將有機(jī)物質(zhì)干燥，并濃縮。 通過快速層析純化(1 %至5% MeOH的DCM溶液)，得到腈32a2。步驟2將腈32a2 (42 毫克，0. 08 毫摩爾)溶于 THF (1 毫升)/MeOH (0. 5 毫升)/H2O (0. 5 毫 升)混合物中，并添加NaOH水溶液(10N，77微升，0.77毫摩爾)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，用AcOH 將反應(yīng)物中和，且注射至制備型HPLC上，分離化合物1114。步驟3于0°C下，將腈32a2(49毫克，0.09毫摩爾)與碘甲烷(22毫升，0. 36毫摩爾)溶 于DMF(1毫升)中，并慢慢添加NaH(95 % w/w，4. 5毫克，0. 18毫摩爾)在DMF(0. 5毫升) 中的懸浮液。約2小時(shí)后，用水將反應(yīng)物中和，用DCM萃取(3x)，且濃縮有機(jī)物質(zhì)。將粗制 殘留物再溶于THF (1毫升)/MeOH(0. 5毫升)/H2O (0. 5毫升)混合物中，并添加NaOH水溶液 (10N, 90微升，0. 90毫摩爾)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，用AcOH將反應(yīng)物中和，并注射至制備型HPLC 上，分離化合物1118。實(shí)施例33A化合物1115的制備 步驟1向氯化物32al (75毫克，0. 14毫摩爾)在DMF(1.5毫升)中的溶液內(nèi)，添加2_氨 基嘧啶(43毫克，0. 46毫摩爾)與催化量的KI (11毫克，0. 07毫摩爾)。將混合物在80°C溫 熱約2小時(shí)，然后冷卻至室溫。添加乙腈(1毫升)與NaOH水溶液(2. 5N，240微升，0.6毫 摩爾)，將混合物在50°C溫?zé)峒s2小時(shí)，接著，在室溫下用AcOH中和，并注射至制備型HPLC 上，分離化合物1115。實(shí)施例34A化合物1116的制備 步驟1向縮酮3al (1.5克，3.6毫摩爾)在甲苯(7毫升)中的溶液內(nèi)，添加TFA (7毫升)。 將此混合物攪拌約1小時(shí)，接著添加水(0. 4毫升)。持續(xù)攪拌過夜，并將混合物濃縮。將所 形成的殘留物用EtOAc稀釋，用Na2CO3(IM)、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，并濃 縮，得到34al。步驟2將酮34al(1.7克，4.6毫摩爾)懸浮于MeOH(40毫升)中，并將溶液冷卻至0°C。 添加NaBH4 (87毫克，2. 3毫摩爾)，并將混合物攪拌約1小時(shí)。用IMHCl將反應(yīng)終止，并將 MeOH在減壓下蒸發(fā)。將殘留物用EtOAc稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。然 后，將殘留物用Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)，且在后續(xù)反應(yīng)中使用，無需進(jìn)一步純化。步驟3將芐基醚34a2 (410毫克，1. 1毫摩爾)溶于MeOH(3毫升)與EtOAc (6毫升)中。 添加10% Pd/C(4毫克)，并將燒瓶置于氫大氣下。約2小時(shí)后，于Celite 上過濾混合物， 并將DMSO (9毫升)添加至有機(jī)相中。在減壓下移除MeOH。添加氯吡啶5a7 (258毫克，0. 98毫摩爾)與碳酸銫(448毫克，1.4毫摩爾)，并將混合物在70°C攪拌約4小時(shí)。然后，將反 應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液與鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并蒸發(fā)。通 過快速層析純化(10 90至50 50Et0Ac 己烷)，得到34a3。步驟4將醇34a3(400毫克，1. 1毫摩爾)溶于DMF(10毫升)中，并添加碘甲烷(1. 7毫 升，27毫摩爾)。將此溶液冷卻至0°C，然后添加氫化鈉(133毫克，3.3毫摩爾，60%，于油 中)，并將混合物攪拌約4小時(shí)。添加飽和NH4Cl (10毫升)，接著添加EtOAc (100毫升)與 水(40毫升)，并將混合物在分液漏斗中振蕩。分離液層，并將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4 干燥，過濾，蒸發(fā)，濃縮，并通過快速層析純化(100%己烷至60%己烷/EtOAc)，得到34a4。步驟5使用實(shí)施例22A步驟2的方法，將化合物34a4轉(zhuǎn)化為化合物34a5。步驟6使用實(shí)施例22A步驟3的方法，將化合物34a5轉(zhuǎn)化為化合物1116。實(shí)施例35A化合物2001的制備 步驟1將硫酸(3毫升)添加至35al (16. 3克，57. 4毫摩爾)在MeOH(200毫升)中的溶 液內(nèi)。將溶液在80°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用EtOAc (300毫升) 稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3X100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾， 并在減壓下濃縮。將粗制混合物通過快速層析純化(10% EtOAc的己烷溶液)，得到甲酯 35a2，為油狀物，在高真空下，其于靜置時(shí)固化。步驟2將(S)-(+)_l-甲氧基-2-丙胺(1.90克，21. 3 毫摩爾)添加至 35a2 (4. 53 克，15. 2 毫摩爾)與碳酸鉀(3. 15克，22. 8毫摩爾)的DMF(30毫升)溶液中。將混合物在75°C攪 拌過夜，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 200毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用 Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制混合物通過快速層析純化(100%己烷，接著5% 至20% EtOAc的己烷溶液)，得到35a3，為油狀物。步驟3將Pd (PPh3) 4 (297毫克，0. 26毫摩爾)添加至碘化物35a3 (2. 36克，6. 43毫摩爾) 與三丁基乙烯基錫(2. 06毫升，7. 07毫摩爾)在DMF (25毫升)中的混合物內(nèi)。混合物通過 同時(shí)鼓泡Ar，并將溶液超聲約15分鐘而脫氣。將混合物在90°C攪拌約30分鐘，冷卻至室 溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)稀釋，并用Et0Ac(2X200毫升)萃取。將合并的有 機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 X 100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾， 并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過快速層析純化(100%己烷，接著5%至10% EtOAc的 己烷溶液)，得到35a4，為油狀物。步驟4將乙烯基化合物35a4 (1. 45克，5. 42毫摩爾)溶于丙酮/叔丁醇/水的混合物(40 毫升10毫升9. 6毫升)中。將溶液冷卻至0°C，添加NMO(956毫克，8. 14毫摩爾)，接 著OsO4 (2. 5%的叔丁醇溶液，276微升，0.027毫摩爾)。將溶液在0°C攪拌過夜，用10%硫 代硫酸鈉水溶液(100毫升)稀釋，并用Et0Ac(2X100毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用10% 硫代硫酸鹽水溶液(100毫升)、鹽水(2 X 100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓 下濃縮，得到粗制二醇，將其溶于THF(10毫升)與水(10毫升)中。將此溶液冷卻至0°C， 添加NaIO4 (1. 60克，7. 47毫摩爾)，然后在0°C攪拌約4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫 鈉水溶液(100毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸 氫鈉水溶液(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將 粗制物質(zhì)通過快速層析純化(100%己烷，接著5%至20% EtOAc的己烷溶液)，得到35a6， 為油狀物。步驟5將硫酸(223微升，3. 56毫摩爾)添加至35a6 (640毫克，2. 38毫摩爾)的0°C的 MeOH (20毫升)溶液中，接著添加30%過氧化氫水溶液(404微升，3. 57毫摩爾)。將溶液 在0°C攪拌約1小時(shí)，然后用10% KH2PO4水溶液(50毫升)稀釋，并用乙醚(2X100毫升) 萃取。將合并的有機(jī)相用IO^KH2PO4水溶液(2X100毫升)、鹽水(2X100毫升)洗滌，用 Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制酚35a7直接使用于下一步驟中，無需進(jìn)一步純 化。步驟6使用實(shí)施例13A步驟1的方法，將化合物35a7轉(zhuǎn)化為化合物35a8。步驟7使用實(shí)施例13A步驟2的方法，將化合物35a8轉(zhuǎn)化為化合物2001。實(shí)施例36A化合物2002的制備 步驟1將硫酸(3毫升)添加至36al (15.0克，36. 9毫摩爾)在MeOH(200毫升)中的 溶液內(nèi)，并將所形成的溶液在80°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用 EtOAc (300毫升)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(3X100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用 Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到甲酯36a2。步驟2將(S)-(+)_l-甲氧基-2-丙胺(1.49克，16. 8 毫摩爾)添加至 36a2 (3. 84 克，12. 9 毫摩爾)與碳酸鉀(2. 67克，19. 3毫摩爾)的DMF(30毫升)溶液中。將混合物在75°C攪 拌過夜，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 200毫升) 萃取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用 Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制混合物通過快速層析純化(100%己烷，接著5% 至20% EtOAc的己烷溶液)，得到異構(gòu)體36a3與36a4的混合物。步驟3將Pd (PPh3) 4(315 毫克，0. 272 毫摩爾)添加至碘化物 36a3 與 36a4(2. 00 克，5. 45 毫摩爾)及三丁基乙烯基錫(1. 91毫升，6. 54毫摩爾)在DMF (40毫升)中的混合物內(nèi)。混合 物通過同時(shí)鼓泡Ar，并經(jīng)由將溶液超聲約15分鐘而脫氣。將混合物在100°C攪拌約2. 5小 時(shí)，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 200毫升)萃取。 將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用Na2S04干 燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過快速層析純化(100%己烷，接著5%至10% EtOAc的己烷溶液)，得到化合物36a5與36a6的混合物。
步驟4將乙烯基化合物36a5與36a6 (1. 19克，4. 45毫摩爾)溶于丙酮/叔丁醇/水的混 合物(40毫升10毫升9. 6毫升)中。將溶液冷卻至0°C，添加NMO(732毫克，6. 23毫 摩爾)，接著為OsO4 (2. 5%的叔丁醇溶液，226微升，0. 022毫摩爾)。將溶液在0°C攪拌過 夜，用10%硫代硫酸鈉水溶液(100毫升)稀釋，并用Et0Ac(2X100毫升)萃取。將合并的 有機(jī)相用10%硫代硫酸鹽水溶液(100毫升)、鹽水(2X100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過 濾，并在減壓下濃縮，得到粗制二醇，將其溶于THF (10毫升)與水(10毫升)中。將此溶液 冷卻至0°C，并添加偏過碘酸鈉(1. 38克，6. 45毫摩爾)。將溶液在0°C攪拌約2小時(shí)。用 飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)稀釋反應(yīng)混合物，且用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。將合 并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過 濾，并在減壓下濃縮。將粗制物質(zhì)通過快速層析純化(100%己烷，接著5%至10%Et0Ac的 己烷溶液)，得到化合物36a7 (第一個(gè)洗脫物)與36a8，為油狀物。步驟5將硫酸(147微升，2. 35毫摩爾)添加至36a8 (400毫克，1. 49毫摩爾)的0°C的 Me0H(10毫升)溶液中，接著添加30%過氧化氫水溶液(252微升，2. 23毫摩爾)。將溶液 在0°C攪拌約1小時(shí)，然后用10% KH2PO4水溶液(50毫升)稀釋，并用乙醚(2X100毫升) 萃取。將合并的有機(jī)相用IO^KH2PO4水溶液(2X100毫升)、鹽水(2X100毫升)洗滌，用 Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制酚36a9直接使用于下一步驟中，無需進(jìn)一步純 化。步驟6使用實(shí)施例13A步驟1中所述的方法，將化合物36a9轉(zhuǎn)化為化合物36al0。步驟7使用實(shí)施例13A步驟2中所述的方法，將化合物36al0轉(zhuǎn)化為化合物2002。實(shí)施例37A化合物3001的制備 步驟1將酚2a5 (1. 0克，2. 54毫摩爾)與K2CO3 (878毫克，6. 35毫摩爾)及37al (586毫克，3. 05毫摩爾)在DMSO (15毫升)中混合。將混合物于Ar及60°C下加熱，直到完全轉(zhuǎn)化 為止，然后冷卻至室溫。接著添加飽和NaHCOyK溶液。將混合物用EtOAc萃取(3x)，將合 并的有機(jī)物質(zhì)用MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到粗制37a2，直接使用而無需進(jìn)一步純化。步驟2向37a2 (100毫克，0. 18毫摩爾)與3，3_ 二氟哌啶鹽酸鹽(31毫克，0. 20毫摩爾) 在DCE (1. 5毫升)中的溶液內(nèi)，添加NaBH (OAc)3 (52毫克，0. 25毫摩爾)。將混合物在室溫 攪拌過夜，然后添加水。用DCM萃取(3x)混合物，將有機(jī)物質(zhì)干燥，并在減壓下濃縮。通過 Combiflash純化(15% EtOAc的己烷溶液)，得到37a3。步驟3使用實(shí)施例32A步驟2的方法，將化合物37a3轉(zhuǎn)化為化合物3001。實(shí)施例38A化合物3002的制備 步驟1于0°C下，將醛37a2(1.30克，2. 30毫摩爾)溶于Me0H(25毫升)中，并添加 NaBH4 (104毫克，2. 76毫摩爾)。攪拌約1小時(shí)后，用飽和檸檬酸水溶液將反應(yīng)終止，并用 EtOAc萃取(3x)。將有機(jī)物質(zhì)用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。通過Combiflash純化，得到醇 38al。步驟2將醇38al (700毫克，1. 23毫摩爾)溶于DCM(15毫升)與亞硫酰氯(0. 19毫升， 2. 59毫摩爾)中，并添加催化量的DMF(10微升)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?；然后用飽和檸?酸水溶液、NaHCO3和鹽水依次洗滌。將有機(jī)物質(zhì)用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將 粗制氯化物38a2原樣使用，無需進(jìn)一步純化。步驟3于微波試管中，將氯化物38a2(75毫克，0. 13毫摩爾)，5_(三丁基錫基)噻唑(96 毫克，0. 26毫摩爾)置于經(jīng)脫氣的DMF(1毫升，通過使一體積的Ar鼓泡，同時(shí)超聲約10分 鐘而脫氣)中。添加Pd(PPh3)4催化劑(15毫克，13微摩爾)，并將試管密封，且在微波中，于125°C放置20分鐘。將混合物在EtOAc中稀釋，并用水(2x)與鹽水(2x)洗滌。將合并 的有機(jī)物質(zhì)用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。將粗制殘留物通過短硅膠柱(20%至70% EtOAc 的己烷溶液)，以移除大部份雜質(zhì)，并濃縮合并的級(jí)分。將所形成的黃色油再溶于THF(1毫 升)/MeOH(0.5毫升)/H2O (0.5毫升)中，且添加Na0H(10N，0. 13毫升，1. 3毫摩爾)。當(dāng)完 成時(shí)，用AcOH將反應(yīng)物中和，并注射至制備型HPLC上，分離3002。實(shí)施例39A化合物3005與3006的制備 步驟1將1，2，3-三唑(15微升，0. 13毫摩爾)添加至NaH(60% w/w，10毫克，0. 26毫摩 爾)在THF(0.5毫升)中的懸浮液內(nèi)，并在室溫?cái)嚢杓s15分鐘。將此混合物轉(zhuǎn)移至氯化物 38a2 (75毫克，0.13毫摩爾)在無水DMF(1毫升)中的溶液，并攪拌過夜。將混合物在減壓 下部份濃縮，并預(yù)吸附于硅膠上，通過Combiflash純化(50%至100% EtOAc的己烷溶液)。 回收兩種產(chǎn)物，相應(yīng)于各異構(gòu)體三唑中間體。合并并濃縮后，將各中間體分別再溶于THF(2 毫升)/MeOH(1毫升)中，并添加Na0H(10N，0. 13毫升，1.3毫摩爾)。當(dāng)完成時(shí)，用AcOH將 各反應(yīng)物中和，且注射至制備型HPLC上，分離3005與3006。實(shí)施例40A化合物1121的制備 步驟1使用實(shí)施例20A步驟1的方法，將化合物9a3轉(zhuǎn)化為化合物40al。步驟2向MeOH與THF (1 1混合物，1毫升)中的甲酯40al (27毫克，41微摩爾)內(nèi)，添 加NaOH水溶液(1. 0M，41微升，41微摩爾)。將混合物在室溫?cái)嚢杓s2天，然后添加水。用 Et2O洗滌(2x)水層，并凍干?；衔?121以其鈉鹽的形式定量獲得。實(shí)施例4IA化合物1133的制備 步驟1將碘化物27al (72毫克，0. 104毫摩爾)溶于MeOH(5毫升)中，并添加10% Pd/ c(50毫克)。將混合物于氫氣球大氣攪拌約1小時(shí)，經(jīng)過Celite 過濾此混合物，并在減壓 下濃縮。將粗制殘留物再溶于DMS0(3毫升)與水(0.5毫升)中，然后添加NaOH水溶液 (10N, 50微升，0. 50毫摩爾)。當(dāng)完成時(shí)，用AcOH將反應(yīng)物中和，且注射至制備型HPLC上， 分離1133。實(shí)施例42A化合物1139的制備 步驟1使用實(shí)施例16A步驟1的方法，化合物42al經(jīng)由2a5(715毫克，2. 33毫摩爾)與 吡啶5a3 (879毫克，2. 23毫摩爾)的反應(yīng)而產(chǎn)生。步驟2將碘化物42al (56. 7毫克，85微摩爾)、嗎啉(42. 5毫克，0. 49毫摩爾)和碳酸銫 (184毫克，0. 57毫摩爾)的混合物在無水甲苯(3毫升)中制備。將此混合物超聲，并用Ar 氣球大氣滌氣約10分鐘。向此混合物中，添加乙酸鈀(1.9毫克，9微摩爾)與BINAP(8.0毫 克，13微摩爾)，并將不均勻混合物再超聲/滌氣約10分鐘，在此時(shí)間下，其溶解。將反應(yīng)物 于回流下放置約16小時(shí)，冷卻至室溫，然后添加EtOAc，并將混合物用飽和NaHCO3水溶液洗 滌(2x)。將有機(jī)物質(zhì)用MgSO4干燥，并濃縮。將粗制殘留物再溶于THF(1毫升)/Me0H(0.5 毫升)/水(0.5毫升)中，并添加NaOH (10N，85微升，0.85毫摩爾)。當(dāng)完成時(shí)，用AcOH將 反應(yīng)物中和，且注射至制備型HPLC上，分離1139。實(shí)施例43A化合物1160與1161的制備 步驟1將二醇lla5(221毫克，0. 57毫摩爾)溶于DMF(3毫升)中，并冷卻至0°C。依次 添加烯丙基碘(0. 11毫升，1. 20毫摩爾)與氫化鈉(95 %，30. 3毫克，1.20毫摩爾)，并將混合物在室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)。添加水，并用DCM萃取(3x)混合物。將有機(jī)相干燥，并濃縮。 將粗制殘留物通過Combiflash純化(己烷/EtOAc，15%至25% )，得到苯胺43al。步驟2使用實(shí)施例7A步驟4的方法，將化合物43al轉(zhuǎn)化為化合物43a2。步驟3使用實(shí)施例32A步驟2的方法，將化合物43a2轉(zhuǎn)化為化合物1160。步驟4將化合物1160(18毫克，31微摩爾)溶于Me0H(3毫升)中，并添加經(jīng)活化的阮尼 鎳(在水中的50%漿液，20毫克)。將反應(yīng)燒瓶滌氣，且充填氫氣。于攪拌約1小時(shí)后，經(jīng) 過Celite 過濾混合物，并用MeOH充分沖洗。將濾液濃縮；將殘留物再溶于水/MeCN中，經(jīng) 過微盤過濾，然后凍干，得到1161。實(shí)施例44A中間體44a4的制備 參考Loren, J. C. ；Krasinski, A. ；Fokin, V. V. ；Sharpless, K. B. Synlett2005, 18,2847.步驟1向三甲基乙酸氯甲酯44al (20毫升，186毫摩爾)在水(37毫升)中的懸浮液內(nèi)， 添加疊氮化鈉(18. 1克，279毫摩爾)，并將混合物在90°C溫?zé)峒s12小時(shí)。然后再添加水， 并分離液相。將有機(jī)層通過含有MgSO4的過濾漏斗，得到疊氮化物44a2。步驟2將疊氮化物44a2 (100毫克，0. 64毫摩爾)與環(huán)丙基乙炔(54. 7毫克，0. 83毫摩爾) 溶于叔丁醇(0.5毫升)與水(0.5毫升)中。添加硫酸銅水溶液(0. 3M，0.43毫升，0. 13毫 摩爾)，接著添加抗壞血酸鈉鹽水溶液(1. 0M, 0. 51毫升，0. 51毫摩爾)。在室溫?cái)嚢杓s16 小時(shí)后，將混合物在EtOAc與水中稀釋，并分離液相。將有機(jī)物質(zhì)用5% NH4OH水溶液/鹽 水溶液(2x)洗滌，然后用MgSO4干燥，并在真空中移除溶劑。將相應(yīng)于44a3的油狀物原樣 使用于下一步驟。步驟3向MeOH(1毫升)中的酯44a3 (102毫克，0. 46毫摩爾)內(nèi)，添加NaOH水溶液(1N， 1毫升，1毫摩爾)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢杓s30分鐘，然后用HCl水溶液(1M，1毫升，1毫摩 爾)中和，并在水中稀釋。將混合物用EtOAc萃取(3x)，用鹽水洗滌，干燥，并在減壓下移除 溶劑。將相應(yīng)于44a4的粗制油狀物原樣使用。實(shí)施例44B化合物1167的制備
步驟1化合物44bl使用實(shí)施例9A步驟1的方法，經(jīng)由IalO與氯吡啶5a4的反應(yīng)而產(chǎn)生。步驟2向已在0°C下冷卻的MeOH(20毫升)中的醛44bl (1. 25克，2. 14毫摩爾)內(nèi)，添加 NaBH4 (98毫克，2. 6毫摩爾)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，添加飽和檸檬酸水溶液。將混合物用EtOAc 萃取(3x)，用MgSO4干燥，并濃縮。通過Combiflash純化(己烷/EtOAc，15%至50% )，得 到 44b2。步驟3向含有醇44b2 (100毫克，0. 17毫摩爾)、PPh3 (54毫克，0. 21毫摩爾)和三唑 44a4 (28毫克，0. 21毫摩爾)的經(jīng)冷卻(OV ) THF溶液(2毫升)中，慢慢添加DEAD (38微升， 0. 21毫摩爾)。將反應(yīng)物慢慢溫?zé)嶂潦覝?，持續(xù)約16小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，于真空中移除 溶齊U，并將粗制殘留物通過Combiflash直接純化(己烷/EtOAc，15%至50% )，得到44b3。步驟4使用1當(dāng)量NaOH的皂化作用使用實(shí)施例32A步驟2中所述的方法進(jìn)行，得到1167， 為鈉鹽。實(shí)施例44C中間體44c2的制備
步驟1于密封管中，將疊氮化物44a2 (1.50克，9. 54毫摩爾)與1_(三甲基硅基)_1_丙 炔(1. 61克，14. 32毫摩爾)在DCE(6毫升)中混合。將混合物在80°C溫?zé)峒s16小時(shí)，接 著在真空中濃縮溶劑，得到三唑44cl，將其使用直接于下一步驟中。步驟2將三唑44cl (1.9克，7. 05毫摩爾)溶于MeOH(14毫升)中，并添加NaOH溶液(10N， 1. 55毫升，15. 5毫摩爾)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢杓s16小時(shí)。在減壓下濃縮溶劑，得到粗制 三唑44c2，為鈉鹽。
實(shí)施例45A 化合物1170的制備 步驟1向DCM(2毫升)中的醇44b2 (105毫克，0. 18毫摩爾)內(nèi)，添加亞硫酰氯(28微升， 0.38毫摩爾)。向此溶液中，慢慢添加DMF(50微升)，并將反應(yīng)在室溫下進(jìn)行約1小時(shí)。然 后添加飽和檸檬酸水溶液，分離液層。將有機(jī)物質(zhì)用飽和NaHCO3溶液與鹽水依次洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到氯化物45al，將其原樣使用于下一步驟。步驟2將氯化物45al (150毫克，0.25毫摩爾)與44c2 (53毫克，0. 30毫摩爾)在DMF (2 毫升)中混合，并于室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物在EtOAc中稀釋，并用水(2x)與鹽水(Ix)洗 滌，用MgSO4干燥，過濾，并濃縮。在通過快速層析純化(己烷/Et0Ac，15%至40% )之后， 所有異構(gòu)體三唑中間體以相同級(jí)分分離。將此等異構(gòu)體于制備型HPLC上再分離。較低極 性級(jí)分相應(yīng)于45a2。步驟3向THF (1毫升)中的化合物45a2 (17毫克，23微摩爾)內(nèi)，添加TBAF (1. OM的THF 溶液，70微升，70微摩爾)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，于真空中移除溶劑，并將含有45a3的粗制殘留 物直接使用于下列步驟中。步驟4使用實(shí)施例32A步驟2的方法，將化合物45a3轉(zhuǎn)化為化合物1170。實(shí)施例46A化合物4001的制備 步驟1向THF(2毫升)/MeOH(l毫升)/水(1毫升)中的化合物la9 (101毫克，0. 20毫摩 爾)內(nèi)，添加NaOH水溶液(10N，0. 2毫升，2. 0毫摩爾)，并將混合物在室溫?cái)嚢琛．?dāng)反應(yīng)完 成時(shí)，添加AcOH，將反應(yīng)物中和，并在減壓下移除溶劑，得到粗制46al，將其直接使用于下 一步驟中。步驟2將粗制46al (98毫克，0.2毫摩爾)溶于MeOH(3毫升)/EtOAc (5毫升)中，然后添 加經(jīng)活化的Pd/c(10%w/w，10毫克)。將混合物滌氣，并充填氫氣。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，將此混 合物經(jīng)過Celite 墊過濾，用MeOH充分沖洗，濃縮濾夜。添加乙腈與水，并將混合物凍干，得 到 46a2。步驟3于0°C下，將甲脒乙酸鹽(15. 3克，147毫摩爾)與1，3，3，3_四氟甲氧 基-2-(三氟甲基)丙-1-烯(20. 8克，98毫摩爾)在DCM(100毫升)與水(100毫升)中混合。向此激烈經(jīng)攪拌的混合物中，慢慢添加NaOH水溶液(6N，71毫升，424毫摩爾)，持 續(xù)約30分鐘期間。然后持續(xù)攪拌約35分鐘。分離液層，并濃縮有機(jī)層。將粗制殘留物通 過球型瓶蒸餾進(jìn)行純化(80°C，3毫米Hg)，并在減壓下通過Vigreux蒸餾進(jìn)一步純化，得到 46a3。步驟4將嘧啶46a3(55毫克，0. 28毫摩爾)與酚46a2 (112毫克，0. 28毫摩爾)，K2CO3 (132 毫克，0.96毫摩爾)在DMSO (2毫升)中混合。將混合物在室溫?cái)嚢杓s15小時(shí)，然后在60°C 下持續(xù)攪拌約1小時(shí)。過濾混合物，移除固體殘留物。用AcOH將濾液酸化，并注射至制備 型HPLC上，分離4001。實(shí)施例47A化合物4008的制備 步驟1將酚2a5 (100毫克，0.25毫摩爾)、3_羥基四氫呋喃(31毫克，0. 36毫摩爾)和 PPh3 (100毫克，0.38毫摩爾)的混合物在THF (2毫升)中混合，并在0°C下冷卻。慢慢添加 DIAD (70微升，0. 38毫摩爾)，持續(xù)約10分鐘，并將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?。若必要，則添加更多 試劑，以完全轉(zhuǎn)化。然后直接添加硅膠，并在減壓下移除溶劑。將粗產(chǎn)物迅速地通過硅膠柱， 用己烷/EtOAc的混合物(20%至70% )洗脫，以移除大部份三苯基氧膦。將合并的級(jí)分合 并，并在減壓下濃縮。將殘留物再溶于THF(2毫升)/MeOH(l毫升)中，接著添加NaOH(lN， 1毫升，1毫摩爾)。當(dāng)完成時(shí)，用AcOH將反應(yīng)物中和，并注射至制備型HPLC上，分離4008。實(shí)施例48A化合物4010的制備 步驟1將2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(50毫克，0.22毫摩爾)、N-(2-甲氧基乙基) 甲胺(20毫克，0. 22毫摩爾)和K2CO3 (90毫克，0.65毫摩爾)的懸浮液在DMSO (2毫升)中 制備，并于室溫?cái)嚢?。?dāng)反應(yīng)完成時(shí)，添加酚46a2 (81毫克，0. 21毫摩爾)，并將混合物在 65°C下溫?zé)?，直到反?yīng)完成為止。當(dāng)完成時(shí)，將反應(yīng)物冷卻，并經(jīng)過微盤過濾，以移除未溶解 的物質(zhì)。然后，用AcOH使均勻溶液中和，并注射至制備型HPLC上，分離4010。實(shí)施例48B
化合物4021的制備 步驟1將2，6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(75毫克，0.35毫摩爾)、嗎啉(33毫克，0.38 毫摩爾)和K2CO3(144毫克，1. 04毫摩爾)的懸浮液在DMSO(2毫升)中制備，并于60°C攪 拌約6小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，添加酚IalO (30毫克，0. 073毫摩爾)，并將混合物在100°C溫 熱約20小時(shí)。當(dāng)完成時(shí)，將反應(yīng)物在水中稀釋，并用DCM萃取(3x)混合物，并濃縮。然后， 將殘留物溶于THF(2毫升)/MeOH(l毫升)/水(1毫升)中，且添加NaOH溶液(10N，75微 升，0. 75毫摩爾)。當(dāng)完成時(shí)，過濾此混合物，并用AcOH使均勻溶液中和，并注射至制備型 HPLC 上，分離 4021。實(shí)施例49A化合物1124的制備 步驟1將碘化銅(I) (28毫克，0. 147毫摩爾)添加至碘化物42al (195毫克，0. 286毫摩 爾)、丙二酸二芐基酯(207微升，0. 829毫摩爾)、吡啶甲酸(35毫克，0. 286毫摩爾)和碳 酸銫(382毫克，1. 172毫摩爾)的二噁烷(2毫升)溶液中。將氬氣鼓泡入反應(yīng)混合物中， 持續(xù)約2分鐘，并將反應(yīng)容器密封，且在70°C加熱約20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加 入更多的碘化銅(I) (28毫克，0. 147毫摩爾)，然后再接受70°C，持續(xù)約20小時(shí)。將混合物 冷卻至室溫，用飽和氯化銨水溶液(50毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。將合并 的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽水(2X50毫升)依次洗滌，用Na2SO4干 燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物溶于Et0H(10毫升)中，加入Pd/C(10% w/w，80 毫克)。將反應(yīng)燒瓶抽氣，并在大氣壓力下填充氫氣。將混合物在室溫?cái)嚢杓s4小時(shí)，經(jīng)過 Celite 過濾，用EtOH洗滌，且加熱至80°C，持續(xù)約1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到粗制49al，將其直接使用于下一步驟中。步驟2將49al (214毫克，0.35毫摩爾)溶于DCM(8毫升)中，接著添加草酰氯(0. 3毫 升，0. 2M的DCM溶液，0. 60毫摩爾)與DMF (0. 01毫升)。將此混合物于40°C攪拌約1小時(shí)， 然后在真空中濃縮。將殘留物再溶于DCM(10毫升)中，接著滴加CH2N2 (6.0毫升，0. 12M的 Et2O溶液，0.72毫摩爾)。將溶液攪拌約30分鐘，然后在真空中濃縮。將黃色油狀物再溶 THF (20毫升)中，冷卻至O0C，并慢慢添加HBr (0. 1毫升，48 %，0. 93毫摩爾)。將其攪拌約 20分鐘。慢慢添加飽和NaHCO3,接著，將反應(yīng)物用EtOAc稀釋，用H2O(Ix) ,NaHCO3(Ix)、鹽水 (Ix)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到黃色油49a2。步驟3將溴化物49a2 (80毫克，0. 12毫摩爾)溶于iPrOH(3毫升)中，并添加硫脲 49a3 (19毫克，0. 18毫摩爾)。將混合物在70°C加熱約4小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，然后 添加NaOH(0. 2毫升，0. 25M)，并攪拌約2小時(shí)。用AcOH稀釋混合物，并通過制備型HPLC純 化，得到所需的化合物1124。實(shí)施例50A化合物1127的制備 步驟1使用實(shí)施例28A步驟3的方法，將化合物42al轉(zhuǎn)化為化合物50al。步驟2使用實(shí)施例49A步驟2的方法，將化合物50al轉(zhuǎn)化為化合物50a2。步驟3使用實(shí)施例49A步驟3的方法，將化合物50a2轉(zhuǎn)化為化合物1127。實(shí)施例5IA中間體51a3與51a4的制備 步驟1向碘化物5a3(191毫克，0. 62毫摩爾)在DMS0(3毫升)中的溶液內(nèi)，添加 CsCO3 (216毫克，0.66毫摩爾)與23al (189毫克，0. 44毫摩爾)。將其在75°C攪拌約4小 時(shí)，然后冷卻至室溫。用水與鹽水洗滌混合物，用無水Na2SO4干燥，在真空下過濾，并濃縮。 通過快速層析，使用(20 80至60 40)Et0Ac/己烷純化，得到灰白色固體51al。步驟2在室溫下，向5Ial (256毫克，0. 37毫摩爾)在二噁烷(3毫升)中的溶液內(nèi)，添加 三丁基(乙烯基)錫(0. 14毫升，0.48毫摩爾)。溶液通過將Ar鼓泡入其中而脫氣。添加 二氯化-雙(三苯基膦)合鈀(26毫克，0. 04毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物于回流下加熱約 1.5小時(shí)。濃縮混合物，通過快速層析，使用(10 90至70 30) EtOAc/己烷純化，得到 51a2。步驟3在室溫下，向51a2(181毫克，0.30毫摩爾)在水(0. 5毫升)、丙酮(2毫升)和 Me0H(0.4毫升)中的溶液內(nèi)，添加OsO4 (0.04毫升，2.5%的t-BuOH溶液)與NM0(40毫 克，0. 34毫摩爾)。將其在室溫?cái)嚢杓s1. 5小時(shí)。然后添加過碘酸鈉(71毫克，0. 33毫摩 爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和Na2S2O3水溶液中，接 著用EtOAc萃取(4x)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，在真空下過濾，并濃 縮。將殘留物溶于MeOH(2毫升)中，且慢慢添加NaBH4(58毫克，1.5毫摩爾)，并在室溫?cái)?拌約1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入飽和NH4Cl水溶液中，然后用EtOAc萃取(3x)。合并有機(jī) 層，用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，在真空下過濾，并濃縮。通過快速層析，使用(30 70 至80 20)EtOAc/己烷純化，得到醛51a3與醇51a4的混合物。[1004]實(shí)施例5IB化合物1132的制備 步驟1使用實(shí)施例5A步驟5的方法，將化合物51a3轉(zhuǎn)化為化合物1132。實(shí)施例5IC化合物1135的制備 步驟1使用實(shí)施例38A步驟2的方法，將化合物51a4轉(zhuǎn)化為化合物51cl。步驟2使用實(shí)施例38A步驟3的方法，將化合物51cl轉(zhuǎn)化為化合物1135。實(shí)施例52A化合物1147的制備 步驟1使用實(shí)施例28A步驟3的方法，將化合物25al轉(zhuǎn)化為化合物52al。步驟2使用實(shí)施例49A步驟2的方法，將化合物52al轉(zhuǎn)化為化合物52a2。步驟3使用實(shí)施例49A步驟3的方法，將化合物52a2轉(zhuǎn)化為化合物1147。實(shí)施例53A化合物1152的制備 步驟1使用實(shí)施例49A步驟1的方法，將化合物25al轉(zhuǎn)化為化合物53al。步驟2使用實(shí)施例49A步驟2的方法，將化合物53al轉(zhuǎn)化為化合物53a2。步驟3使用實(shí)施例49A步驟3的方法，將化合物53a2轉(zhuǎn)化為化合物1152。實(shí)施例54A[1035]化合物1165的制備 步驟1向已溶于無水DMF(1毫升)中的7-氮雜吲哚(15毫克，0. 13毫摩爾)的溶液內(nèi)， 在室溫下添加碳酸銫(55毫克，0. 17毫摩爾)，接著添加芐基型氯9a3 (已溶于無水DMF中， 0. 5毫升)，然后添加KI (3. 5毫克，0. 02毫摩爾)。將其在110°C下加熱約14小時(shí)，接著冷 卻至室溫。添加THF(1毫升)、MeOH(l毫升)和NaOH(lM，1毫升)，然后，將其在室溫?cái)嚢?約24小時(shí)。接著，將混合物濃縮，用AcOH稀釋，并通過制備型HPLC純化，得到所需的產(chǎn)物 1165。實(shí)施例55A化合物1166的制備
步驟1
使用實(shí)施例54A步驟1中所述的方法，將化合物45al轉(zhuǎn)化為化合物1166t 實(shí)施例56A 化合物1168的制備 步驟1使用實(shí)施例55A步驟1的方法，將化合物56al轉(zhuǎn)化為化合物1168。實(shí)施例57A[1050]中間體57al的制備 步驟1使用實(shí)施例37A步驟1的方法，化合物57al經(jīng)由化合物37al與46a2的反應(yīng)而產(chǎn)生。實(shí)施例57B化合物3008的制備 步驟1使用實(shí)施例5A步驟5的方法，將化合物57al轉(zhuǎn)化為化合物3008。實(shí)施例57C中間體57c2的制備 步驟1使用實(shí)施例9A步驟2的方法，將化合物57al轉(zhuǎn)化為化合物57cl。步驟2使用實(shí)施例9A步驟3的方法，將化合物57cl轉(zhuǎn)化為化合物57c2。[1066]實(shí)施例57D化合物3009與3010的制備 步驟1向57cl (49毫克，0.08毫摩爾)在THF (1毫升)中的溶液內(nèi)，添加PPh3 (24毫克， 0. 09毫摩爾)與三唑(0. 005毫升，0. 08毫摩爾)。將溶液冷卻至0°C，并添加DEAD (0. 017 毫升，0.09毫摩爾)。將其在0°C攪拌約45分鐘，溫?zé)嶂潦覝?，并再持續(xù)攪拌約72小時(shí)。添 加MeOH (1毫升)與NaOH (1毫升，在水中的IM溶液)，并將此混合物在室溫?cái)嚢杓s24小時(shí)。 然后，將反應(yīng)混合物濃縮，溶于AcOH/MeOH(4毫升，1 1)中，并通過制備型HPLC純化。合 并級(jí)分，且通過凍干移除溶劑，得到3010與3009。實(shí)施例58A化合物3011的制備 步驟1使用實(shí)施例38A步驟3的方法，將化合物57c2轉(zhuǎn)化為化合物3011。實(shí)施例59A化合物3015的制備 [1081] [1082] [1083]
3015
步驟1
以實(shí)施例33A步驟1的方法，使用2-巰基嘧啶，將化合物57c2轉(zhuǎn)化為化合物3015。 實(shí)施例60A 化合物4004的制備
步驟1
以實(shí)施例25A步驟1的方法，使用噻吩60al，將醇2a5轉(zhuǎn)化為化合物4004。 實(shí)施例6IA 中間體61a5的制備
步驟
步驟2
I
0VVci
步驟·
61 a4
61 a5步驟1將二羥基吡啶61al(24克，216毫摩爾)、K2C03(29. 9克，216毫摩爾)和水(240毫 升)的混合物加熱至100°c，直到其變得均勻?yàn)橹?。分批添加固體I2 (54. 8克，216毫摩爾) (注意氣體釋出！)。當(dāng)消耗碘時(shí)，用硫酸氫鉀(216毫升，216毫摩爾)將反應(yīng)終止，其產(chǎn) 生沉淀物。通過過濾收集沉淀物，并于N2氣流下干燥，得到61a2。步驟2將二醇61a2(49. 3克，208毫摩爾)、DMF(0. 161毫升，2. 08毫摩爾)和磷酰氯(252毫升，2704毫摩爾)的混合物加熱至90°C過夜。濃縮反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3水溶液將 反應(yīng)終止，用DCM萃取，干燥，并濃縮，得到61 a3。步驟3將MeOH(550毫升)中的二 -氯化物61a3 (49克，179毫摩爾)與NaOMe (43. 2毫 升，233毫摩爾)于室溫?cái)嚢柽^夜。用EtOAc與水萃取反應(yīng)混合物，并濃縮。于靜置時(shí)，形成 結(jié)晶。收集結(jié)晶，且用少量異丙醚洗滌。將結(jié)晶用庚烷轉(zhuǎn)移至玻璃濾器上，并在空氣流下干 燥，得到61a4。步驟4將碘化物61a4 (1 克，3. 71 毫摩爾)、KF (0. 216 克，3. 71 毫摩爾)和 CuI (0. 707 克， 3. 71毫摩爾)在NMP (10毫升)中的溶液/懸浮液，于微波試管中用Ar脫氣。添加2-氯-2， 2- 二氟乙酸甲酯(3. 64毫升，34. 5毫摩爾)，并將容器在Ar下密閉，且在微波中加熱至 120°C，歷經(jīng)30分鐘(注意發(fā)現(xiàn)壓力增加，采取適當(dāng)注意)。將混合物冷卻至室溫，并慢慢 釋出過量壓力。添加鹽水溶液；然后，用Et2O萃取反應(yīng)混合物。將合并的有機(jī)層用鹽水洗 滌，干燥，并濃縮，接著通過快速柱層析多次純化，得到61a5。實(shí)施例6IB化合物4013的制備 步驟1使用實(shí)施例16A步驟1的方法，化合物4013經(jīng)由化合物61a5與3a6的反應(yīng)而產(chǎn)生。實(shí)施例62A化合物1122的制備 步驟1將Pd/C(10%，50毫克)添加至化合物la6(640毫克，1.69毫摩爾)的EtOAc/ MeOH(2 1，9毫升)溶液中。將燒瓶用隔片密閉，置于真空下，在大氣壓力下充填氫氣， 并于室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)。將反應(yīng)容器置于真空下，充填A(yù)r，且將溶液于Celite 上過濾。將 DMS0(6毫升)添加至溶液中，然后，將其在減壓下濃縮至最少體積。添加碳酸銫(661毫克， 2. 03毫摩爾)，接著添加氯吡啶5b5 (422毫克，1. 53毫摩爾)。將所形成的混合物在75°C下 加熱約12小時(shí)，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 100 毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽水(2X50毫升)洗 滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物通過柱層析純化(10%至40% EtOAc/ 己烷)，得到化合物62al。步驟2將DMAP (7. 7毫克，0.063毫摩爾)與吡啶(0. 152毫升，1. 88毫摩爾)添加至苯胺 62al (166毫克，0. 315毫摩爾)與酰氯ld8 (299毫克，1. 259毫摩爾)的DCE (4毫升)溶液 中。將反應(yīng)混合物在150°C下，于微波條件下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，用EtOAc (100毫升) 稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)與鹽水(2X50毫升)依次洗滌。有機(jī)相用 Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化(80% EtOAc/己烷)， 得到化合物62a2。步驟3將5M NaOH水溶液(0. 115毫升，0. 577毫摩爾)滴加至酯62a2 (63毫克，0. 086毫 摩爾)的0°c的MeOH/THF溶液(1 1，2毫升)中。將溶液在室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)，用AcOH(1 毫升)酸化，并通過制備型HPLC純化，得到化合物1122。實(shí)施例63A化合物1136的制備 步驟1將碳酸鉀(414毫克，3. 00毫摩爾)添加至氯吡啶5b5 (380毫克，1. 37毫摩爾)與 酚24a2(412毫克，1.53毫摩爾)的室溫DMSO (10毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物在80°C下加 熱過夜。將溶液冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，并用EtOAc (2X 50毫升)萃取。 將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽水(2X50毫升)洗滌，用Na2SO4 干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化(30%至75% EtOAc/己烷)， 得到63al。步驟2將DMAP (1.2毫克，0.010毫摩爾)與吡啶(0. 024毫升，0. 31毫摩爾)添加至苯胺 63al (52. 1毫克，0. 102毫摩爾)與酰氯ld8 (60. 6毫克，0. 255毫摩爾)的DCE (2毫升)溶液 中。將反應(yīng)混合物在微波中，于150°C加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，用EtOAc (100毫升)稀釋， 并用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)與鹽水(2X50毫升)依次洗滌。有機(jī)相用Na2SO4 干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化(80%至100% EtOAc/己烷)， 得到化合物63a2。步驟3將5M NaOH水溶液(0. 140毫升，0. 700毫摩爾)滴加至酯63a2 (50毫克，0. 070毫 摩爾)的0°c的MeOH/THF溶液(1 1，2毫升)中。將溶液在室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)，用AcOH(1 毫升)酸化，并通過制備型HPLC純化，得到化合物1136。實(shí)施例64A化合物1143的制備 步驟 1將Pd/C(10%，24毫克)添加至化合物la6(715毫克，1.89毫摩爾)的EtOAc/ MeOH(2 1，9毫升)溶液中。將燒瓶用隔片密閉，置于真空下，在大氣壓力下充填氫氣， 并于室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)。將反應(yīng)容器置于真空下，充填A(yù)r，且將溶液于Celite 上過濾。將 DMS0(6毫升)添加至溶液中，然后，將其在減壓下濃縮至最少體積。添加碳酸銫(739毫克， 2. 27毫摩爾)，接著添加氯吡啶5a6 (357毫克，1. 14毫摩爾)。將所形成的混合物在75°C下 加熱約12小時(shí)，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 100 毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽水(2X50毫升)洗 滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將殘留物通過柱層析純化(20%至60% EtOAc/ 己烷)，得到化合物64al。步驟2將DMAP (7. 7毫克，0.063毫摩爾)與吡啶(0. 078毫升，0. 973毫摩爾)添加至苯 胺64al(100毫克，0. 177毫摩爾)與酰氯lb8 (116毫克，0. 530毫摩爾)的DCE (4毫升)溶 液中。將反應(yīng)混合物在150°C下，于微波條件下加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，用EtOAc (100毫 升)稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)與鹽水(2X50毫升)依次洗滌。有機(jī) 相用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制64a2直接使用于下一步驟中。步驟3將5M NaOH水溶液(0. 695毫升，3. 475毫摩爾)滴加至粗制酯64a2的0°C的THF/ DMSO溶液(2 1，3毫升)中。將溶液在室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)，用AcOH(1毫升)酸化，并通過 制備型HPLC純化，得到化合物1143。實(shí)施例65A化合物1162的制備 步驟1將碳酸鉀(103毫克，0. 744毫摩爾)添加至氯吡啶5a6(175毫克，0. 558毫摩爾) 與酚3b6(150毫克，0. 372毫摩爾)的DMS0(4毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物在80°C攪拌 過夜，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃 取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽水(2X50毫升)依次洗滌， 用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化(30% EtOAc/己烷 至 100% EtOAc)，得到 65al。步驟2將5M NaOH水溶液(0. 486毫升，2. 43毫摩爾)滴加至酯65al (166毫克，0. 243毫 摩爾)的0°c的THF/MeOH溶液(2 1，3毫升)中。將溶液在室溫?cái)嚢杓s5天，用AcOH(1 毫升)酸化，并通過制備型HPLC純化，得到化合物1162。實(shí)施例66A化合物1163的制備 步驟 1[1140]將乙酸鈀(14毫克，0.021毫摩爾)添加至1，10-菲咯啉(3. 6毫克，0. 020毫摩爾) 在乙基乙烯基醚(5毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物在室溫?cái)嚢杓s15分鐘，加入醇3b4 (500 毫克，1.04毫摩爾)在乙基乙烯基醚(5毫升)中的溶液。將反應(yīng)混合物在60°C下加熱約 46小時(shí)，并冷卻至室溫。添加硅膠，并將混合物在減壓下濃縮。將固體施加至硅膠柱上，并 用20% EtOAc/己烷溶離，得到乙烯基醚66al。步驟2將Pd/C(10%，14毫克)添加至芐基醚66al (135毫克，0.267毫摩爾)的MeOH溶 液(10毫升)中。將反應(yīng)容器用隔片密閉，置于真空下，并在大氣壓力下以氫氣回填。將反 應(yīng)混合物于氫攪拌過夜。將反應(yīng)容器置于真空下，且以Ar回填。將反應(yīng)混合物于Celite 上過濾，并用EtOAcdOO毫升)洗滌。將有機(jī)相在減壓下濃縮，并將殘留物66a2以粗品利 用于下列步驟中。步驟3將碳酸鉀(71毫克，0. 512毫摩爾)添加至氯吡啶5a6 (89毫克，0. 282毫摩爾)與 酚66a2(107毫克，0. 256毫摩爾)的DMSO (2毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物在80°C攪拌過 夜，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。 將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽水(2X50毫升)依次洗滌，用 Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化(30%至80% EtOAc/己 烷)，得到66a3。步驟4將5M NaOH水溶液(0. 122毫升，0. 610毫摩爾)滴加至酯66a3 (85毫克，0. 122毫 摩爾)的0°c的THF/MeOH溶液(2 1，3毫升)中。將溶液在室溫?cái)嚢杓s5天，用AcOH(1 毫升)酸化，并通過制備型HPLC純化，得到化合物1163。實(shí)施例67A化合物1164的制備 步驟1將重氮甲烷(5毫升，0.6M的乙醚溶液)添加至乙烯基醚66al (170毫克，0.336毫 摩爾)與乙酸鈀(10毫克，0. 045毫摩爾)的冰冷乙醚溶液(10毫升)中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，用Celite 過濾，用EtOAc (50毫升)洗滌，并在減壓下濃縮。將殘留物通過 柱層析純化(10%至40% EtOAc的己烷溶液)，得到化合物67al。步驟2將Pd/C(10%，10毫克)添加至芐基醚67al(132毫克，0. 254毫摩爾)的MeOH溶液 (10毫升)中。將反應(yīng)容器用隔片密閉，置于真空下，并在大氣壓力下以氫氣回填。將反應(yīng) 混合物于氫氣下攪拌過夜。將反應(yīng)容器置于真空下，且以Ar回填。將反應(yīng)混合物于Celite 上過濾，并用EtOAc (100毫升)洗滌。將有機(jī)相在減壓下濃縮，得到粗制67a2，將其以粗品 利用于下列步驟中。步驟3將碳酸鉀(212毫克，1. 53毫摩爾)添加至氯吡啶5a6(241毫克，0. 768毫摩爾) 與粗酚67a2的DMSO (10毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物在80°C攪拌過夜，冷卻至室溫，用飽 和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用飽 和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽水(2X50毫升)依次洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在 減壓下濃縮。將粗殘留物通過柱層析純化(30%至80% EtOAc/己烷)，得到67a3。步驟4將5M NaOH水溶液(0. 354毫升，1. 77毫摩爾)滴加至酯67a3 (125毫克，0. 177毫 摩爾)的0°c的THF/MeOH溶液(2 1，3毫升)中。將溶液在室溫?cái)嚢杓s5天，用AcOH(1 毫升)酸化，并通過制備型HPLC純化，得到化合物1164。實(shí)施例68A中間體68al的制備 步驟1將正-丁基鋰(2. IM的己烷溶液，8. 82毫升，18. 5毫摩爾)滴加至N，N-二甲基乙 醇胺(0. 900毫升，9. 063毫摩爾)的冰冷己烷(10毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物在0°C攪 拌約30分鐘，此時(shí)，添加2-環(huán)丙基吡啶(360毫克，3. 02毫摩爾)的己烷溶液(10毫升)。 將反應(yīng)混合物在0°C攪拌約45分鐘，然后冷卻至_78°C，加入三丁基氯化錫(3. 44克，10. 5 毫摩爾)的己烷溶液(10毫升)。將混合物在_78°C攪拌約30分鐘，溫?zé)嶂潦覝?，持續(xù)約30 分鐘期間，用水(100毫升)稀釋，并用乙醚(2X50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水 (2X50毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到粗制68al。實(shí)施例68B化合物1169的制備 步驟1于微波試管中，將氯化物57c2(102毫克，0. 169毫摩爾)，錫基68al (241毫克， 0. 177毫摩爾)置于經(jīng)脫氣的DMF(2毫升，通過將一體積的Ar鼓泡，同時(shí)超聲約10分鐘而 脫氣)中。添加Pd (PPh3) 4 (49毫克，0. 017毫摩爾)，將試管密封，并在微波中，于125°C放置 20分鐘。將混合物在EtOAc中稀釋，并用水(2x)與鹽水(2x)洗滌。將合并的有機(jī)物質(zhì)用 MgSO4干燥，過濾，并濃縮。將粗制殘留物通過短硅膠柱(20%至70% EtOAc的己烷溶液)， 得到化合物68b 1。步驟2將5M NaOH水溶液(0. 301毫升，1. 505毫摩爾)滴加至酯68bl (85毫克，0. 124毫 摩爾)的0°c的THF/DMS0溶液(2 1，3毫升)中。將溶液在室溫?cái)嚢杓s5天，用AcOH(1 毫升)酸化，并通過制備型HPLC純化，得到化合物1169。實(shí)施例69A化合物1172、1173和1174的制備 步驟1將雙(三-叔丁基膦)鈀(38毫克，0.075毫摩爾)添加至化合物25al (510毫克， 0. 747毫摩爾)與錫烷(285毫克，0. 822毫摩爾)的DMF溶液(4毫升)中。反應(yīng)混合物通 過將Ar在溶液中鼓泡約15分鐘而脫氣，在10(TC攪拌約2小時(shí)，冷卻至室溫，用飽和碳酸 氫鈉水溶液稀釋，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液 (2X50毫升)、鹽水(2X50毫升)依次洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗 殘留物通過柱層析純化(40%至60% EtOAc的己烷溶液)，得到化合物69al。步驟2將重氮甲烷(5毫升，0.6M)添加至化合物69al (100毫克，0. 163毫摩爾)與乙酸 鈀(10毫克，0.045毫摩爾)的冰冷乙醚溶液(10毫升)中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^ 夜，于Celite 上過濾，用EtOAc (50毫升)洗滌，并在減壓下濃縮。將殘留物通過柱層析純 化(50%至90% EtOAc的己烷溶液)，得到甲基醚69a3與醇69a2。步驟3將5M NaOH水溶液(0.112毫升，0.560毫摩爾)滴加至酯69a3 (36毫克，0.056毫摩 爾)的0°c的THF/MeOH溶液(2 1，3毫升)中。將溶液在室溫?cái)嚢杓s24小時(shí)，用AcOH(1 毫升)酸化，并通過制備型HPLC純化，得到化合物1172。[1179]步驟4將亞硫酰氯(12微升，0. 163毫摩爾)添加至醇69a2 (40毫克，0. 065毫摩爾)的 0°C的DMF溶液(2毫升)中，接著添加一滴DMF。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s3小時(shí)，用飽 和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用飽 和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽水(50毫升)依次洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減 壓下濃縮。將粗化合物69a4直接使用于下列步驟中。步驟5將氫化鈉(60%，在礦油中，5. 2毫克，0. 130毫摩爾)添加至1，2，3_三唑(8. 9毫 克，0.130毫摩爾)的冰冷溶液中。將溶液轉(zhuǎn)移于氯化物69a4(41. 8毫克，0.065毫摩爾) 的冰冷DMF溶液上，并于室溫?cái)嚢柽^夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)稀釋反應(yīng)混合 物，并用Et0Ac(2X50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、 鹽水(50毫升)依次洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗殘留物溶于THF/ MeOH(2 1，3毫升)中，且冷卻至0°C。添加5N氫氧化鈉水溶液(64微升，0.320毫摩爾)。 將溶液在室溫?cái)嚢杓s5天，用AcOH(l毫升)酸化，并通過制備型HPLC純化，得到1174與 1173。實(shí)施例70A中間體的制備 步驟1將一氯化碘(5. OO克，30. 8毫摩爾)慢慢添加至2_羥基三氟甲苯(2-hydroxyben zotrifluoride)70al (5. OO克，30. 8毫摩爾)的室溫冰乙酸溶液(40毫升)中。將反應(yīng)混 合物在室溫?cái)嚢柽^夜，然后傾倒在水(200毫升)上。用EtOAc (3 X 100毫升)萃取混合物， 并將合并的有機(jī)相用水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓 下濃縮。將粗殘留物通過柱層析純化(100%己烷，接著為2%至20%Et0Ac/己烷)，得到 化合物70a2。[1188]步驟2將氫化鈉(60%，在礦油中，312毫克，7. 82毫摩爾)添加至酚70a2 (1. 50克，5. 21 毫摩爾)的0°c的DMF溶液中。將溶液在0°C攪拌約5分鐘，并添加氯甲基甲基醚(514微 升，6. 77毫摩爾)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)稀 釋，且用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用水(2X50毫升)、鹽水(100毫升) 洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化(100%己烷， 接著為2%至20% EtOAc/己烷)，得到化合物70a3。步驟3將正-丁基鋰(2. 5M的己烷溶液，1.66毫升，4. 14毫摩爾)慢慢添加至碘酚 70a3(l. 18克，3. 54毫摩爾)的_78°C的乙醚溶液(35毫升)中。將反應(yīng)混合物在_78°C攪 拌約15分鐘，并添加DMF (418微升，5. 40毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)，用 飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)稀釋，且用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。將合并的有機(jī)相 用水(2X50毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗殘 留物通過柱層析純化(100%己烷，接著為2%至20% EtOAc/己烷)，得到化合物70a4。步驟4將硼氫化鈉(143毫克，3. 79毫摩爾)添加至醛70a4(740毫克，3. 16毫摩爾)的 0°C的MeOH(30毫升)溶液中。將反應(yīng)物在0°C攪拌約2小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50 毫升)稀釋，在減壓下濃縮，并用EtOAc (3X 50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(100 毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗殘留物通過柱層析純化(100%己 烷，接著為2%至20% EtOAc/己烷)，得到化合物70a5。步驟5將亞硫酰氯(377微升，5. 17毫摩爾)添加至醇70a5(610毫克，2. 58毫摩爾)的 0°C的DCM(20毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液 (50毫升)稀釋，并用Et0Ac(3X50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(100毫升)洗滌， 用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗殘留物70a6直接使用于下一步驟中。步驟6將氫化鈉(60%，在礦油中，196毫克，4. 90毫摩爾)添加至1，2，3_三唑(336毫 克，4. 87毫摩爾)的0°C的DMF溶液(3毫升)中。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌約30分鐘，并 轉(zhuǎn)移于芐基氯70a6 (620毫克，2. 44毫摩爾)的0°C的DMF溶液(20毫升)上。將反應(yīng)混合 物在室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)稀釋，且用EtOAc (3 X 50毫升) 萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將 粗殘留物通過柱層析純化(100%己烷，接著為20%至80% EtOAc/己烷)，得到化合物70a7 與70a8的混合物。步驟7將IN HCl水溶液(2. 0毫升)添加至化合物70a7與70a8 (699毫克，2. 44毫摩爾) 的0°C的THF溶液(10毫升)中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓笤?5°C下加熱約3小時(shí)。 將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)稀釋，并用EtOAc (3 X 50毫 升)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(100毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。 將粗制殘留物通過柱層析純化(30% EtOAc/己烷至100% EtOAc)，得到化合物70a9(第一個(gè)洗脫物)與70al0的混合物c實(shí)施例70B化合物2003的制備 步驟 1將3-氟-2-甲基苯甲酸(5. O克，32. 4毫摩爾)溶于硫酸(35毫升)中，并將所形 成的混合物冷卻至0°c。滴加硝酸(4. O毫升)，持續(xù)約10分鐘期間。將反應(yīng)混合物在0°C 攪拌約2小時(shí)，傾倒于冰上，且用Et0Ac(2X50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用Na2SO4干 燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到粗制70b 1。步驟2將碳酸鉀(2. 05克，14. 8毫摩爾)添加至酸70bl (1. 48克，7. 32毫摩爾)的室溫 DMF(60毫升)溶液中，接著為溴芐(1. 06毫升，8. 91毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在80°C攪拌 過夜，冷卻至室溫，傾倒于水上，并用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水 (2X100毫升)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化 (20% EtOAc的己烷溶液)，得到酯70b2。[1207]步驟3將碳酸銫(1.41克，4. 36毫摩爾)添加至酯70b2 (1. 050克，3. 63毫摩爾)與酚 70a9 (883毫克，3. 63毫摩爾)的DMSO溶液中。將反應(yīng)混合物在75°C攪拌約2小時(shí)。于冷 卻至室溫后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)稀釋溶液，并用Et0Ac(2X50毫升)萃取。 將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，用MgSO4干 燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化(20%至50% EtOAc/己烷)，得 到 70b3。步驟4將飽和氯化銨水溶液(20毫升)添加至硝基70b3 (855毫克，1. 67毫摩爾)的室溫 2_丙醇(20毫升)溶液中。添加鐵粉(652毫克，11. 5毫摩爾)，并將所形成的反應(yīng)混合物 在60°C攪拌約3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，經(jīng)過Celite 過濾，且用EtOAc洗滌。收集有 機(jī)相，用鹽水(2X50毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。當(dāng)使大約一半物 質(zhì)皂化成酸時(shí)，將粗制殘留物再溶于DMF (50毫升)中，并添加碳酸鉀(461毫克，3. 37毫摩 爾)與溴芐(0. 245毫升，2. 02毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在80°C攪拌過夜，冷卻至室溫，傾倒 于水上，且用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(2 X 100毫升)洗滌，用 MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制苯胺70b4直接使用于下一步驟中。步驟5將粗制苯胺70b4(550毫克，1. 14毫摩爾)溶于MeOH(l毫升)中，并添加2M HCl 的乙醚溶液(1毫升)。將混合物在室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)，且在減壓下濃縮。將所形成的殘留 物溶于MeOH(10毫升)中，并添加二羥基丙酮(649毫克，7. 21毫摩爾)的MeOH(3毫升)溶 液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)，并添加氰基硼氫化鈉(266毫克，4. 24毫摩爾)的 MeOH溶液(3毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫 升)稀釋，在減壓下濃縮至最少體積，且用Et0Ac(2X50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用飽 和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下 濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化(50% EtOAc/己烷至100% EtOAc)，得到70b5。步驟6將氫化鈉(95%，44毫克，1. 74毫摩爾)的DMF懸浮液(2毫升)添加至化合物 70b5(440毫克，0. 791毫摩爾)與碘甲烷(247微升，3. 95毫摩爾)的0°C的DMF溶液中。將 反應(yīng)混合物在0°C攪拌約1小時(shí)，然后添加更多的氫化鈉(95%，44毫克，1.74毫摩爾，在2 毫升DMF中)。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌約1小時(shí)，用飽和氯化銨水溶液(50毫升)稀釋， 并用Et0Ac(2X50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽 水(50毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制70b6直接使用于下一步 驟中，無需進(jìn)一步純化。步驟7將DMAP (1. 6毫克，0. 014毫摩爾)添加至苯胺70b6 (40毫克，0. 068毫摩爾)、酰氯 IaS (44毫克，0.27毫摩爾)和吡啶(32微升，0. 41毫摩爾)的DCE (1毫升)溶液中。將反 應(yīng)混合物在微波中，于150°C下加熱約45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后添加吡啶 (32微升，0. 41毫摩爾)與酰氯IaS (44毫克，0. 27毫摩爾)。將反應(yīng)混合物再進(jìn)行微波條件 (45分鐘，在150°C下)，冷卻至室溫，用IN HCl水溶液(10毫升)稀釋，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用IN HCl水溶液(50毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2 X 50毫 升)、鹽水(50毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層 析純化(20% EtOAc/ 己烷至 100% EtOAc)，得至Ij 70b7。步驟8:將10%鈀/炭(15毫克)添加至芐基酯70b7 (12毫克，0.017毫摩爾)的EtOAc/ MeOH(2 1，6毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物抽氣，并在大氣壓力下以氫氣回填。將反應(yīng)混 合物在室溫?cái)嚢杓s15分鐘，于Celite 上過濾，用EtOAc洗滌，并在減壓下濃縮。將粗制殘 留物通過制備型HPLC純化，得到2003。實(shí)施例7IA 化合物4002的制備[1221] 將碳酸鉀(277毫克，0.854毫摩爾)添加至酚2a5 (160毫克，0. 407毫摩爾)與氯 基異喹啉(73毫克，0.477毫摩爾)的DMSO溶液(5毫升)中。將反應(yīng)混合物于150°C攪拌 約10分鐘，冷卻至室溫，并過濾。于所形成的溶液中，添加2. 5N NaOH水溶液(0. 3毫升， 0.750毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s3小時(shí)，用冰Ac0H(2毫升)酸化，并通過制備 型HPLC純化，得到化合物4002。實(shí)施例72A化合物4003的制備 將碳酸銫(208毫克，0.640毫摩爾)添加至酚2a5 (120毫克，0. 305毫摩爾)與氯 喹啉(50毫克，0. 305毫摩爾)的DMSO溶液(5毫升)中。將反應(yīng)混合物于150°C攪拌約10 分鐘，冷卻至室溫，并過濾。于所形成的溶液中，添加2. 5N NaOH水溶液(0. 3毫升，0. 750毫 摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢杓s3小時(shí)，用冰Ac0H(2毫升)酸化，并通過制備型HPLC 純化，得到化合物4003。實(shí)施例73A化合物4006的制備 步驟1將氯化銅(I) (13毫克，0. 13毫摩爾)添加至酚2a5(100毫克，0. 254毫摩爾)、碘化 物(77毫克，0. 35毫摩爾)、碳酸銫(166毫克，0. 508毫摩爾)和2，2，6，6-四甲基庚烷_3， 5_ 二酮(5微升，0.025毫摩爾)的NMP溶液(3毫升)中。將反應(yīng)混合物抽氣，并充填氮?dú)狻?重復(fù)5次循環(huán)，然后，將反應(yīng)混合物于120°C攪拌約2小時(shí)，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水 溶液稀釋，且用EtOAc (50毫升)萃取。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽 水(50毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化 (20% EtOAc/ 己燒至 60% EtOAc)，得到 73al。步驟2將5M NaOH水溶液(0.265毫升，1.32毫摩爾)滴加至酯73al (46毫克，0.089毫摩 爾)的0°c的THF/DMS0溶液(1 1，2毫升)中。將溶液在40°C攪拌約2小時(shí)，用AcOH(1 毫升)酸化，并通過制備型HPLC純化，得到化合物4006。實(shí)施例74A化合物1175的制備 步驟 1在室溫下，向氯化物57c2(200毫克，0. 33毫摩爾)在DMF(2毫升)中的溶液內(nèi)， 添加三甲基硅基乙炔(162毫克，1. 65毫摩爾)、CuI (6. 3毫克，0. 033毫摩爾)、Et3N(0. 230 毫升，1. 65毫摩爾)和Pd (PPh3)4 (38毫克，0. 033毫摩爾)。將此混合物在微波中，于120 °C 攪拌10分鐘。在室溫下添加TBAF (1. 65毫升，在THF中的IM溶液)，并將反應(yīng)混合物攪拌 約30分鐘。添加飽和NH4Cl水溶液，且用Et2O萃取(3x)混合物。合并有機(jī)層，用鹽水洗 滌，用無水Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。然后，將粗制殘留物通過快速層析，使用(20 80至 60 40) EtOAc/己烷純化，得到化合物74al。步驟2在室溫下，向炔烴74al (123毫克，0.21毫摩爾)在水(1毫升)中的溶液內(nèi)，添加 疊氮化物44a2 (97毫克，0. 62毫摩爾)。將此混合物于120°C攪拌約3小時(shí)，接著在85°C下 約16小時(shí)。用Et2O萃取(3x)反應(yīng)混合物。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥， 在真空下過濾，并濃縮。將粗制殘留物通過快速層析，使用(20 80至70 30)Et0Ac/己 烷純化，得到化合物74a2。步驟3在室溫下，向酯74a2在MeOH中的溶液(1毫升)內(nèi)，添加NaOH水溶液(5N，0. 024 毫升，0. 12毫摩爾)。將混合物攪拌約5小時(shí)，然后用IM HCl酸化，并用EtOAc萃取(4x)。 將合并的級(jí)分干燥，并濃縮。將殘留物再溶于MeOH(2毫升)中，且于0°C下添加(三甲基 硅基)重氮甲烷(0.120毫升，2M的Et2O溶液)。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌約1小時(shí)，接著 濃縮。將殘留物再溶于THF (1毫升)/MeOH(l毫升)混合物中，并在室溫下添加NaOH水溶 液(5N，0.024毫升，0.12毫摩爾)。將混合物攪拌約3小時(shí)，然后濃縮。將殘留物再溶于 MeOH(1毫升)/AcOH(1毫升)混合物中，且通過制備型HPLC純化。合并級(jí)分，并通過凍干移 除溶劑，得到純化合物1175。實(shí)施例75A化合物4016的制備 步驟1將碳酸銫(2. 48克，7. 62毫摩爾)添加至酚2a5 (1. 78克，6. 61毫摩爾)與4，5_ 二 溴_噻吩-2-甲醛(35毫升，5. 08毫摩爾)的DMSO溶液(10毫升)中。將反應(yīng)混合物在 80°C攪拌約16小時(shí)，冷卻至室溫，傾倒于水上，并用Et20(3X50毫升)萃取。在減壓下濃 縮合并的有機(jī)相。將粗制殘留物通過柱層析純化(30%至70% EtOAc的己烷溶液)，得到化 合物75al。步驟2將三氟乙酸鈉(383毫克，2. 82毫摩爾)添加至溴化物75al (410毫克，0. 704毫摩 爾)與碘化銅(268毫克，1.41毫摩爾)的NMP溶液(2毫升)中。將反應(yīng)混合物在微波中， 于160°C攪拌10分鐘，然后于180°C下再10分鐘，并冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物傾倒于水 上，且用EtOAc (3 X 50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(2 X 50毫升)洗滌，用Na2SO4 干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化(40%至70% EtOAc的己烷溶 液)，得到化合物75a2與化合物75a3。
步驟3
使用實(shí)施例37A步驟2與3中的方法，將化合物75a3轉(zhuǎn)化為化合物4016。 實(shí)施例76A 化合物4017的制備
步驟
步驟1
使用實(shí)施例75A步驟3中所述的方法，將化合物75a3轉(zhuǎn)化為化合物4017t 實(shí)施例77A[1258]化合物4018的制備 步驟1使用實(shí)施例75A步驟3中所述的方法，將化合物75a2轉(zhuǎn)化為化合物4018。實(shí)施例78A化合物4019與4020的制備 步驟Ia將Pd(PPh3)4(1. 35毫克，0. 005毫摩爾)與碳酸鈉(2M的水溶液，0. 375毫 升，0. 750毫摩爾)添加至溴化物75a2(150毫克，0. 258毫摩爾)與三甲基環(huán)三硼氧烷(trimethylboroxine) (97毫克，0. 773毫摩爾)的DMF溶液(1毫升)中。將反應(yīng)混合物在 微波中，于120°C攪拌20分鐘，冷卻至室溫，傾倒于水上，并用Et20(3X50毫升)萃取。將 合并的有機(jī)相用鹽水(2X50毫升)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘 留物通過柱層析純化(40%至80% EtOAc的己烷溶液)，得到化合物78al。步驟2a:使用實(shí)施例37A步驟2與3中所述的方法，將化合物78al轉(zhuǎn)化為化合物4019。步驟Ib 將Pd (PPh3)4 (1.35毫克，0.005毫摩爾)與碳酸鈉(2M的水溶液，0. 386毫升，0. 773 毫摩爾)添加至溴化物75a2 (150毫克，0. 258毫摩爾)與環(huán)丙基硼酸(66毫克，0. 773毫摩 爾)的DMF溶液(1毫升)中。將反應(yīng)混合物在微波中，于120°C攪拌20分鐘，冷卻至室溫， 傾倒于水上，并用Et2O(3X50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(2X50毫升)洗滌，用 Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化(40%至80% EtOAc的 己烷溶液)，得到化合物78a2。
步驟2b
使用實(shí)施例37A步驟2與3中所述的方法，將化合物78a2轉(zhuǎn)化為化合物4020。 實(shí)施例79A
步驟1
使用實(shí)施例57C步驟1中所述的方法，將化合物75a2轉(zhuǎn)化為化合物79al。 步驟2
使用實(shí)施例57D步驟1中所述的方法，將化合物79al轉(zhuǎn)化為化合物4014與4015。 實(shí)施例80A 化合物1053的制備 步驟1將酚IalO (16. 8毫克，0.041毫摩爾)與K2CO3 (16. 9毫克，0. 122毫摩爾)禾口 2-氟-3-三氟甲基吡啶(39. 0毫克，0. 24毫摩爾)在DMSO (1毫升)中混合。將混合物于 Ar及75°C下加熱，直到完全轉(zhuǎn)化為止，接著冷卻至室溫。添加水與DCM，用DCM萃取(3x) 混合物，并將合并的有機(jī)級(jí)分在減壓下濃縮。將粗制殘留物溶于THF(1毫升)/Me0H(0. 5毫 升)/H2O (0. 5毫升)混合物中，且添加NaOH水溶液(10N，41微升，0. 41毫摩爾)。將混合 物攪拌過夜，然后用AcOH酸化，過濾，并注射至制備型HPLC上，分離化合物1053。實(shí)施例8IA化合物1171的制備 將碳酸鉀(67毫克，0.488毫摩爾)添加至酸53al (150毫克)與溴芐(35微升， 0.293毫摩爾)的DMF溶液(2毫升)中。將反應(yīng)混合物在80°C攪拌過夜，冷卻至室溫，傾 倒于水上，并用EtOAc (3X50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50 毫升)、鹽水(2X50毫升)依次洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物通過柱層析純化(20% EtOAc的己烷溶液)，得到化合物81al。步驟2將氫化鈉(13毫克，0. 511毫摩爾)添加至酯81al(120毫克，0. 170毫摩爾)的0°C 的DMF (12毫升)溶液中，接著添加碘甲烷(42微升，0.681毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫 攪拌約2小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)稀釋，并用Et0Ac(2X50毫升)萃取。將 合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽水(2X50毫升)依次洗滌，用Na2SO4 干燥，過濾，并在減壓下濃縮。將粗制殘留物溶于己烷中的80% EtOAc內(nèi)，且通過硅膠填充 柱。將所形成的有機(jī)相在減壓下濃縮，得到殘留物，將其再溶于Et0H(25毫升)中。將反應(yīng) 燒瓶抽氣，并在大氣壓力下以氫氣回填。將混合物在室溫?cái)嚢杓s4小時(shí)，經(jīng)過Celite 過濾， 用EtOH洗滌，并在減壓下濃縮，得到粗制81a2，將其直接使用于下一步驟中。步驟3將氯甲酸異丁酯(30微升，0.23毫摩爾)添加至酸81a2 (100毫克，0. 156毫摩爾) 與三乙胺(39微升，0. 28毫摩爾)的0°C的THF (2毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌約 30分鐘，并于硼氫化鈉(18毫克，0. 467毫摩爾)的水(0.2毫升)懸浮液上直接過濾。將反 應(yīng)混合物在0°C攪拌約20分鐘，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)稀釋，且用EtOAc (2 X 50 毫升)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(2X50毫升)、鹽水(2X50毫升)依 次洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮，得到粗制81a3。步驟4將5M NaOH水溶液(1.0毫升，5.0毫摩爾)滴加至酯81a3 (20毫克，0.032毫摩 爾)的0°c的DMSO溶液(2毫升)中。將溶液在室溫?cái)嚢杓s2小時(shí)，用AcOH(1毫升)酸化， 并通過制備型HPLC純化，得到化合物1171。實(shí)施例82NS5B RNA依賴性RNA聚合酶活性的抑制對(duì)于本發(fā)明的代表性化合物測(cè)試其關(guān)于抗C型肝炎病毒RNA依賴性聚合酶(NS5B) 的抑制活性，根據(jù)WO 2007/087717中所述的測(cè)試，將其引入作為參考。實(shí)施例83NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制的特異性對(duì)于本發(fā)明的代表性化合物測(cè)試其脊髓灰質(zhì)炎病毒RNA依賴性RNA聚合酶和小 牛胸腺 DNA 依賴性 RNA 聚合酶 II，如在 McKercher 等人，(2004)Nucleic Acids Res. 32 422-431中所述的那樣，將其引入作為參考。實(shí)施例84基于細(xì)胞的螢光素酶報(bào)道子HCV RNA復(fù)制測(cè)試使用WO 2005/028501中所述的測(cè)試(將其引入作為參考)，在表達(dá)穩(wěn)定的亞基因 組HCV復(fù)制子的細(xì)胞中，試驗(yàn)本發(fā)明的代表性化合物作為C型肝炎病毒RNA復(fù)制的抑制劑 的活性?；衔锉砹邢卤砹惺境隽吮景l(fā)明的代表性化合物。下表1和4中所列的代表性化合物在實(shí)施 例82的測(cè)試中進(jìn)行了測(cè)試，并發(fā)現(xiàn)IC5tl值小于30 μ M。下表1和4中所列的代表性化合物 在實(shí)施例84的測(cè)試中進(jìn)行了測(cè)試，并發(fā)現(xiàn)EC5tl值小于30 μ Μ。[1307]各化合物的保留時(shí)間(tK)使用實(shí)施例中所述的標(biāo)準(zhǔn)分析型HPLC條件測(cè)得。如本 領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，保留時(shí)間值對(duì)穩(wěn)定的測(cè)量條件敏感。因此，即使使用相同的溶劑、 流速、線性梯度等條件，在例如不同的HPLC設(shè)備上測(cè)量時(shí)的保留時(shí)間值也可能不同。即使 在相同的設(shè)備上測(cè)量，當(dāng)使用例如不同的個(gè)別HPLC柱時(shí)測(cè)量的值也可能不同，或在相同設(shè) 備上以及相同的個(gè)別柱上測(cè)量，該值可能因不同時(shí)機(jī)而在個(gè)別測(cè)量間有所不同。合成表1-4 中的各化合物的合成方法列于表中。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到對(duì)于表1-4中各個(gè)具體化合 物可能需對(duì)該合成方法進(jìn)行改良。表 1 表 4 于本申請(qǐng)案中列示之每一件參考數(shù)據(jù)，包括所有專利、專利申請(qǐng)案及公報(bào)，均以其 全文并于本文供參考，猶如其每一件系個(gè)別地被并入一般。再者，應(yīng)明了的是，于本發(fā)明之 上文陳述內(nèi)容中，熟諳此藝者可對(duì)本發(fā)明施行某些改變或修正，且此等等效事物系仍然在 通過本申請(qǐng)案之隨文所附請(qǐng)求項(xiàng)所定義之本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
式(I)化合物的異構(gòu)體、外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體其中X選自O(shè)和S；R2為Het或芳基，其任選被1 5個(gè)R20取代基所取代，其中R20在各種情況下獨(dú)立地選自a)鹵素、氰基或硝基；b)R7、 C(＝O) R7、 C(＝O) O R7、 O R7、 S R7、 SO R7、 SO2 R7、 (C1 6)亞烷基 R7、 (C1 6)亞烷基 C(＝O) R7、 (C1 6)亞烷基 C(＝O) O R7、 (C1 6)亞烷基 O R7、 (C1 6)亞烷基 S R7、 (C1 6)亞烷基 SO R7或 (C1 6)亞烷基 SO2 R7；其中R7在各種情況下獨(dú)立地選自H、(C1 6)烷基、(C2 6)烯基、(C2 6)炔基、(C1 6)鹵代烷基、(C3 7)環(huán)烷基、(C3 7)環(huán)烷基 (C1 6)烷基、芳基和Het；其中該(C1 6)烷基、(C2 6)烯基、(C2 6)炔基、(C1 6)鹵代烷基、(C3 7)環(huán)烷基、(C3 7)環(huán)烷基 (C1 6)烷基和(C1 6)亞烷基任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代 OH、 (C1 6)烷基(任選被 O (C1 6)烷基取代)、鹵素、 (C1 6)鹵代烷基、(C3 7)環(huán)烷基、 O (C1 6)烷基、氰基、COOH、 NH2、 NH(C1 4)烷基、 NH(C3 7)環(huán)烷基、 N((C1 4)烷基)(C3 7)環(huán)烷基、 N((C1 4)烷基)2、芳基、 (C1 6)烷基 芳基、Het、 (C1 6)烷基 Het；且其中每個(gè)芳基和Het任選被1 3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代i)鹵素、氰基、氧代基團(tuán)、硫代基團(tuán)、亞氨基、 OH、 O (C1 6)烷基、 O (C1 6)鹵代烷基、(C3 7)環(huán)烷基、(C1 6)鹵代烷基、 C(＝O) (C1 6)烷基、 SO2(C1 6)烷基、 C(＝O) NH2、 C(＝O) NH(C 1 4)烷基、 C(＝O) N((C 1 4)烷基)2、 C(＝O) NH(C3 7)環(huán)烷基、 C(＝O) N((C1 4)烷基)(C3 7)環(huán)烷基、 NH2、 NH(C1 4)烷基、 N((C1 4)烷基)2、 NH(C3 7)環(huán)烷基、 N((C1 4)烷基)(C3 7)環(huán)烷基或 NH C(＝O)(C1 4)烷基；ii)任選被 OH取代的(C1 6)烷基、 O (C1 6)鹵代烷基或 O (C1 6)烷基；且iii)芳基或Het，其中每個(gè)芳基和Het任選被鹵素或(C1 6)烷基取代；且c) N(R8)R9、 C(＝O) N(R8)R9、 O C(＝O) N(R8)R9、 SO2 N(R8)R9、 (C1 6)亞烷基 N(R8)R9、 (C1 6)亞烷基 C(＝O) N(R8)R9、 (C1 6)亞烷基 O C(＝O) N(R8)R9或 (C1 6)亞烷基 SO2 N(R8)R9；其中該(C1 6)亞烷基任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代 OH、 (C1 6)烷基、鹵素、 (C1 6)鹵代烷基、(C3 7)環(huán)烷基、 O (C1 6)烷基、氰基、COOH、 NH2、 NH(C1 4)烷基、 NH(C3 7)環(huán)烷基、 N((C1 4)烷基)(C3 7)環(huán)烷基和 N((C1 4)烷基)2；R8在各種情況下獨(dú)立地選自H、(C1 6)烷基和(C3 7)環(huán)烷基；且R9在各種情況下獨(dú)立地選自R7、 O (C1 6)烷基、 (C1 6)亞烷基 R7、 SO2 R7、 C(＝O) R7、 C(＝O)OR7和 C(＝O)N(R8)R7；其中R7和R8如上所定義；或R8與R9和與它們相連的N一起連接形成4 至7 員雜環(huán)，其任選進(jìn)一步含有1 3個(gè)各自獨(dú)立地選自N、O和S雜原子，其中各S雜原子可獨(dú)立地且在可能的情況下以氧化狀態(tài)存在，從而再與1或2個(gè)氧原子連接形成基團(tuán)SO或SO2；其中該雜環(huán)任選被1 3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代(C1 6)烷基、(C1 6)鹵代烷基、鹵素、氧代基團(tuán)、 OH、SH、 O(C1 6)烷基、 S(C1 6)烷基、(C3 7)環(huán)烷基、 NH2、 NH(C1 6)烷基、 N((C1 6)烷基)2、 NH(C3 7)環(huán)烷基、 N((C1 4)烷基)(C3 7)環(huán)烷基、 C(＝O)(C1 6)烷基和 NHC(＝O) (C1 6)烷基；R3、R3a和R3b選自H、鹵素、CN、(C1 4)烷基、 OH、 O (C1 4)烷基、 S (C1 4)烷基、 NH2、 NH(C1 4)烷基、 NH(C3 7)環(huán)烷基、 N((C1 4)烷基)(C3 7)環(huán)烷基)和 N((C1 4)烷基)2；R5為被O R52單 、二 或三 取代的R51，其中R51為(C1 6)烷基、(C3 7)環(huán)烷基、(C1 6)烷基 (C3 7)環(huán)烷基、芳基、(C1 6)烷基 芳基、Het或(C1 6)烷基 Het，各R51任選被(C1 6)烷基、(C3 7)環(huán)烷基或(C1 6)烷基 (C3 7)環(huán)烷基取代；且R52為(C1 6)烷基、(C3 7)環(huán)烷基、(C1 6)烷基 (C3 7)環(huán)烷基、芳基、(C1 6)烷基 芳基、Het或(C1 6)烷基 Het，所述芳基和Het任選被(C1 6)烷基或O (C1 6)烷基取代；R6為(C3 7)環(huán)烷基、(C1 6)烷基 (C3 7)環(huán)烷基、芳基、(C1 6)烷基 芳基、Het或(C1 6)烷基 Het；其任選被1 5個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代鹵素、(C1 6)烷基、(C1 6)鹵代烷基、(C3 7)環(huán)烷基、 OH、 SH、 O (C1 4)烷基、 S (C1 4)烷基和 N(R8)R9；其中R8與R9如上文所定義；且Het為4 至7 員飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，其具有1 4個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子，或7 至14 員飽和、不飽和或芳香雜多環(huán)，其若可能具有1 5個(gè)各自獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子；其中各N雜原子可獨(dú)立地且在可能的情況下以氧化狀態(tài)存在，從而再與氧原子鍵結(jié)形成基團(tuán)N 氧化物基團(tuán)，且其中各S雜原子可獨(dú)立地且在可能的情況下以氧化狀態(tài)存在，從而再與1或2個(gè)氧原子連接形成基團(tuán)SO或SO2；或其鹽或酯。FPA00001161068200011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為0，且R2、R3、R3\R3\ R5和R6如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為芳基，其任選被1-5個(gè)R2°取代基所取代，且R2° 如權(quán)利要求1所定義。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為苯基或Het，各自任選被1_3個(gè)R2°取代基所取 代，其中R2°如權(quán)利要求1所定義；且Het為含有1或2個(gè)N雜原子的5-或6-員芳香雜環(huán)， 或含有1或2個(gè)N雜原子的9-或10-員雙環(huán)雜多環(huán)。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為Het；且Het為含有1或2個(gè)N雜原子的5-或 6-員芳香雜環(huán)，或含有1或2個(gè)N雜原子的9-或10-員雙環(huán)雜多環(huán)；其中Het任選被1_3 個(gè)r2°取代基所取代，且R2°如權(quán)利要求1所定義。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2為選自下列的Het且其中Het任選被1-3個(gè)如權(quán)利要求1所定義的R2°取代基所取代。
7.權(quán)利要求4的化合物，其中R2為下式 R21選自H、鹵素、(C1^6)烷基、(C1^6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基和-O-(Cp6)鹵代烷基；且 R20如權(quán)利要求1所定義。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R2tl選自WR7U亞烷基K)亞烷基-O-R7U亞烷基-S-R7 ；其中R7在各種情 況下獨(dú)立地選自H、(C1^6)烷基、(C1^6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C3_7)環(huán)烷基-沁_(dá)6)烷基、 芳基和Het ；其中該(C1J烷基、(CV6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C3_7)環(huán)烷基-((V6)烷基和 (CV6)亞烷基任選被1或2個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代-OH、任選被-O-(CV6) 烷基取代的-沁_(dá)6)烷基、鹵素、-沁_(dá)6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、-O-(CV6)烷基、氰基、 C00H、-NH2, -NH(Ch)烷基、"NH(C3^7)環(huán)烷基、-N((C1^4)烷基)(C3_7)環(huán)烷基、-N((C1^4)烷 基)^HetA-(Cb6)烷基-Het ；且其中每個(gè)芳基和Het任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代 i)鹵素、(C3_7)環(huán)烷基、(C1^6)鹵代烷基、_C( = 0)-NH2、-C( = 0)-ΝΗ((ν4)烷基、_C(= 0)-N((Ch)烷基)2、_C( = 0)-NH(C3_7)環(huán)烷基、_C( = 0)-N((C1^4)烷基)(C3_7)環(huán)烷 基、-NH2、-NH(Ch)烷基、-N (((V4)烷基)2、-NH(C3_7)環(huán)烷基、-N ((C1J 烷基)(C3_7)環(huán)烷基 或-NH-C ( = 0) (Ch)烷基； )任選被-OH取代的(C1J烷基、-O-(CV6)鹵代烷基或-O-(CV6)烷基；和 iii)芳基或Het，其中每個(gè)芳基和Het任選被鹵素或沁_(dá)6)烷基取代；和 c)-N(R8)R9或-(C1J亞烷基-N(R8)R9;其中該(C1J亞烷基任選被1或2個(gè)各自 獨(dú)立地選自下列的取代基所取代-OH、-((V6)烷基、鹵素、-(C1^6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷 基、-O-(Ch6)烷基、-NH2、-NH(CV4)烷基、_NH(C3_7)環(huán)烷基、-N(^4)烷基)(C3_7)環(huán)烷基 和-Nd)烷基)2 ；R8在各種情況下獨(dú)立地選自H、(CV6)烷基和(C3_7)環(huán)烷基；且R9如所R7定義，其中R7 如上所定義。
9.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R2tl選自 b) R7 或-((V6)亞烷基-R7其中R7在各種情況下獨(dú)立地選自H、(CV6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、 (C3_7)環(huán)烷基-(C1J烷基、苯基和Het ；其中每個(gè)苯基和Het任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代 i)鹵素、(C3_7)環(huán)烷基、(C1^6)鹵代烷基、_C( = 0)-NH2、-C( = 0)-ΝΗ((ν4)烷基、_C(= 0)-N((Ch)烷基)2、_C( = 0)-NH(C3_7)環(huán)烷基、_C( = 0)-N((C1^4)烷基)(C3_7)環(huán)烷 基、-NH2、-NH(Ch)烷基、-N (((V4)烷基)2、-NH(C3_7)環(huán)烷基、-N ((C1J 烷基)(C3_7)環(huán)烷基 或-NH-C ( = 0) (Ch)烷基；和 )任選被-OH取代的沁_(dá)6)烷基、-O-(CV6)鹵代烷基或-O-(CV6)烷基；其中該Het選自 c) -N (R8) R9 或-(C1^6)亞烷基-N (R8) R9 ；R8在各種情況下獨(dú)立地選自H、(C1^6)烷基和(C3_7)環(huán)烷基；且R9如所R7定義，其中R7如上所定義。
10.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R2tl選自W-(C1^3)亞烷基-R7;其中R7為Het ；其中該Het為含有1_4個(gè)各自獨(dú)立地選自N、0和S雜原子的5-或6-員 雜環(huán)，或Het為含有1-4個(gè)各自獨(dú)立地選自N、0和S雜原子的9-或10-員雜多環(huán)；其中各 N雜原子可獨(dú)立地且在可能的情況下以氧化狀態(tài)存在，從而再與氧原子鍵結(jié)形成N-氧化物 基團(tuán)，且其中各S雜原子可獨(dú)立地且在可能的情況下以氧化狀態(tài)存在，從而再與1或2個(gè)氧 原子連接形成基團(tuán)SO或SO2;其中該Het任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代鹵素、氰基、氧代基團(tuán)、 亞氨基、-OH、-0- (C1^6)烷基、-0- (CV6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、-NH2、-NH (CV4)烷基、_NH(C3_7)環(huán)烷基、-N((Ch)烷基)(C3_7)環(huán)烷基、-N(((V4)烷基)2、-NH-C( = 0) (Ch)烷基、(CV6)烷基和Het，其中該Het為含有 1-4個(gè)各自獨(dú)立地選自N、0和S雜原子的5-或6-員雜環(huán)。
11.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R2tl選自
12.權(quán)利要求的化合物7，其中R21為H或CF3,且R2°如權(quán)利要求8、9、10或11中任一項(xiàng) 所定義。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自H、鹵素、CN、(C1^4)烷基、-O-(CV4) 燒基和-Nd)烷基)2。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R3選自H、F、Cl和CH30
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物，其中R3a選自H、鹵素、(Cy)烷基和CN。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R3a選自H、F和CH30
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的化合物，其中儼選自H、鹵素、CN、(CV4)烷基、-O-(CV4) 燒基和-Nd)烷基)2。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R3b選自H、F、C1、CH3*CN。
19.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中R5為被O-R52單-、二-或三-取代的R51， 其中R51為(C1^6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(CV6)烷基_(C3_7)環(huán)烷基、芳基、(C1^6)烷基-芳基、 Het或(C1J烷基-Het，各R51任選被(C^6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基或(C^6)烷基_(C3_7)環(huán)烷基 取代；且R52為(CV6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C1^6)烷基_(C3_7)環(huán)烷基、芳基、(C1^6)烷基-芳 基、Het或(C1J烷基-Het，所述芳基和Het任選被(C^6)烷基或O-(Ch)烷基取代。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R5被O-R52單-或二-取代的R51，其中R51為(C1^6)燒 基、(c3_7)環(huán)烷基或(C1^6)烷基_(C3_7)環(huán)烷基，各R51任選被(CV6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基或 ((V6)烷基-(c3_7)環(huán)烷基取代；且R52為(C1^6)烷基、(C3_7)環(huán)烷基、(C1J烷基-(c3_7)環(huán)烷基、芳基或(C1^6)烷基-芳基， 所述芳基任選被(Cu)烷基或O-(Ch)烷基取代。
21.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為(C3_7)環(huán)烷基、(CV6)烷基_(C3_7)環(huán) 烷基、芳基、(CV6)烷基-芳基、Het或沁_(dá)6)烷基-Het ；其任選被1-5個(gè)各自獨(dú)立地選自下 列的取代基所取代鹵素、(C1^6)烷基、沁_(dá)6)鹵代烷基、(C3_7)環(huán)烷基、-Om-O-(CH)烷 基、-SO烷基和-N(R8)R9 ；其中R8在各種情況下獨(dú)立地選自H、(C1^6)烷基和(C3_7)環(huán) 烷基；且R9在各種情況下獨(dú)立地選自R7、-O-(Cp6)烷基、"(C1-B)亞烷基-R7、-SO2-R7、-C(= 0) -R7、-C ( = 0) OR7 和-C ( = 0) N (R8) R7 ；其中 R7 和 R8 如上所定義;或R8與R9和與它們相連的N —起連接形成4-至7-員雜環(huán)，其任選進(jìn)一步含有1-3個(gè) 各自獨(dú)立地選自N、0和S雜原子，其中各S雜原子可獨(dú)立地且在可能的情況下以氧化狀態(tài) 存在，從而再與1或2個(gè)氧原子連接形成基團(tuán)SO或SO2 ；其中該雜環(huán)任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地選自下列的取代基所取代((^6)烷基、(C1J鹵 代烷基、鹵素、氧代基團(tuán)、HSI-CKCh)烷基、-S(Cp6)烷基、(C3-7)環(huán)烷基、-NH2、-NH(CV6) 烷基、-N(((V6)烷基)2、_NH(C3_7)環(huán)烷基、-N(((V4)烷基)(C3_7)環(huán)烷基、-C ( = 0) (C1^6)烷 基和-NHC ( = 0)-(C1J 烷基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中R6為(C5_6)環(huán)烷基、苯基或Het，其任選被1_3個(gè)各自 獨(dú)立地選自下列的取代基所取代鹵素、(C1^4)烷基和(CV4)鹵代烷基；其中Het為具有1-3 個(gè)氮雜原子的4-至7-員飽和、不飽和或芳香雜環(huán)。
23.權(quán)利要求21的化合物、其中R6為苯基、環(huán)己基或吡啶，其任選被1-3個(gè)各自獨(dú)立地 選自下列的取代基所取代鹵素、(C1^4)烷基和(Cd鹵代烷基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式 其中R2°、R3、R5和R6如下定義
25其可藥用鹽或酯。
26.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式 其中R2°、R3和R5如下定義 其可藥用鹽或酯。
27.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式 其中R2、R3和R5如下定義 其可藥用鹽或酯。
28.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或酯，以及一種或多種可藥用載體。
29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其還包含至少一種其他抗病毒劑。
30.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中所述至少一種其他抗病毒劑選自NNRTI、NRTI、蛋 白酶抑制劑、HIV進(jìn)入抑制劑和整合酶抑制劑。
31.權(quán)利要求28-30中任一項(xiàng)的藥物組合物在治療已經(jīng)感染或處于感染風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng) 物的HCV感染中的用途。
32.—種治療已經(jīng)感染或處于感染風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的HCV感染的方法，該方法包括向 哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物，其可藥用鹽或酯，或權(quán)利要 求28-30中任一項(xiàng)的組合物。
33.一種治療已經(jīng)感染或處于感染風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的HCV感染的方法，該方法包括向 哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或酯與至少一 種其他抗病毒劑的組合。
34.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或酯在治療已經(jīng)感染或處于感染 風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的HCV感染中的用途。
35.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽或酯在制備用于治療已經(jīng)感染或 處于感染風(fēng)險(xiǎn)的哺乳動(dòng)物的HCV感染的藥物中的用途。
36.制品，其包括有效治療HCV感染的組合物；以及包裝材料，該包裝材料包括指示該 組合物可用于治療HCV感染的標(biāo)簽；其中該組合物包含權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物或 其可藥用鹽或酯。
37.一種抑制HCV復(fù)制的方法，該方法包括在抑制HCV復(fù)制的條件下，將病毒暴露于有 效量的權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或其酯中。
38.權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)的化合物或其鹽或酯在抑制HIV復(fù)制中的用途。
全文摘要
式I化合物，其中X、R2、R3、R3a、R3b、R5和R6均如本文中所定義，其可用作C型肝炎病毒NS5B聚合酶的抑制劑。
文檔編號(hào)C07D213/643GK101903351SQ200880121879
公開日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2008年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日
發(fā)明者亞歷山大·加格農(nóng), 帕斯奎爾·福吉奧尼, 瓊·蘭考特, 皮埃爾·L·博利厄, 茱莉·諾德, 蒙特西·里納斯-布魯內(nèi)特, 錫德里克斯·戈德布特, 馬丁·波伊里爾, 馬克-安德烈·喬利 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司