專利名稱：三嗪三酮砜在控制球蟲病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三嗪三酮的特定衍生物在控制牲畜中的球蟲病中的應(yīng)用。
球蟲病是經(jīng)常在動物中發(fā)生的感染，并且因此例如由球蟲、肉孢子蟲和弓形體類原生動物在豬中引起的無癥狀性感染在世界范圍內(nèi)流行。然而，例如豬等孢子蟲(Isospora suis)感染僅在最近幾年被認(rèn)識到是豬仔腹瀉的原因，并對其進(jìn)行了非常充分的研究。感染通常經(jīng)由卵囊從母豬傳染給豬仔或者從豬仔傳染給豬仔，其中每個卵囊含有兩個分別具有兩個子孢子的孢子囊。寄生階段在小腸絨毛的上皮細(xì)胞中繁殖，但是在肝臟、脾臟和淋巴結(jié)中也已經(jīng)檢測到了腸外階段。該疾病的臨床表現(xiàn)包括腸上皮細(xì)胞的壞死性、炎性破壞，以及由此對消化和吸收的嚴(yán)重干擾。一種急性疾病的特征是漿液性、發(fā)白的或淡黃色的、有惡臭味的腹瀉，通常在出生后的2-3周發(fā)生。感染的豬仔的體重下降。迄今為止沒有充分地解決該疾病的治療?？股厥菬o效的；雖然推薦使用磺胺藥物，但是治療通常太遲。治療的其它可能性是矛盾的對于實驗感染的豬仔，不能通過施用莫能星、安普羅銨或痢特靈來預(yù)防該疾病。在最近的研究中，某些單位發(fā)現(xiàn)，盡管采取了良好的衛(wèi)生措施，但是豬等孢子蟲(Isospora suis)最高達(dá)所有產(chǎn)仔的92％。
從多個出版物，特別是DE-OS2718799、2509037、2532363、2413722、WO 99/62519中可知，多種不同的三嗪三酮衍生物適于控制動物中的球蟲病。
而且，從多個出版物，例如Driesen等人，AustraLIan Vet.J.，72(4)139-141，1995；Rommel等人，Int.J.of Parasit.，17，639-647，1987；Haberkorn和Mundt.，Prakt.Tierarzt，69(4)，46，49-51，1988中可知，Toltrazuril，特別是三嗪三酮衍生物適于治療豬中的球蟲病(豬等孢子蟲)。
因為存在著多種需要由現(xiàn)代藥物滿足的要求，例如在活性水平、作用持續(xù)時間、作用譜、施用范圍、毒性、與其它活性組分的聯(lián)合使用、與配制助劑或相關(guān)的合成方面的要求，和由于可能出現(xiàn)抗藥性，這樣的物質(zhì)的開發(fā)不能視為完全，并且不斷地非常需要相對于已知化合物在至少某些方面具有優(yōu)點的新化合物。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)三嗪三酮砜和其生理可耐受鹽具有非常良好的殺球蟲作用，同時對哺乳動物的毒性非常低， 其中R1代表鹵代烷基，R2代表烷基、烷氧基、鹵素或SO2N(CH3)2。
式(I)化合物可通過在DE-OS2718799、2509037、2532363、2413722、WO 99/62519中公開的方法制得。
當(dāng)依據(jù)本發(fā)明用于治療動物中的球蟲時，與現(xiàn)有技術(shù)中的已知化合物相比，式(I)化合物表現(xiàn)出令人驚奇的低的哺乳動物毒性，因此在該應(yīng)用中明顯優(yōu)于已知化合物。
用于控制牲畜中的球蟲的式(I)化合物優(yōu)選是定義如下的那些，其中R1代表具有1-5個鹵素原子的C1-C4-鹵代烷基，R2代表C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵素或SO2N(CH3)2，及其生理可耐受鹽。
特別優(yōu)選依據(jù)本發(fā)明使用的式(I)化合物是定義如下的那些，其中R1代表具有1-5個鹵素原子的C1-C4-鹵代烷基，R2代表C1-C4-烷基，及其生理可耐受鹽。
非常特別優(yōu)選依據(jù)本發(fā)明使用的式(I)化合物是定義如下的那些，其中R1代表C1-C4全鹵代烷基，R2代表甲基或乙基，及其生理可耐受鹽。
尤其是，名稱是Ponazuril的下式所示化合物 的應(yīng)用是特別優(yōu)選的。
如果適當(dāng)?shù)脑挘鶕?jù)取代基的性質(zhì)和數(shù)目，式(I)化合物可以呈幾何異構(gòu)體和/或旋光異構(gòu)體或區(qū)域異構(gòu)體或不同組成的這樣的異構(gòu)體的混合物的形式。純異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的應(yīng)用都是根據(jù)本發(fā)明要求保護(hù)的。
優(yōu)選的、特別優(yōu)選的或非常特別優(yōu)選的等化合物是具有下文中所提及的優(yōu)選、特別優(yōu)選或非常特別優(yōu)選的等取代基的那些化合物。
對于在R1的定義中所提及的鹵代烷基，包括所提及的優(yōu)選、特別優(yōu)選、非常特別優(yōu)選的鹵代烷基，分別又是氟烷基。
然而，上文中一般性描述的或在優(yōu)選范圍中描述的基團(tuán)定義和解釋還可以彼此，也就是說在各自的范圍和優(yōu)選范圍之間任意地組合。
依據(jù)本發(fā)明抗球蟲病的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化成所有常規(guī)制劑，并且可以以不同的給藥形式施用。在這方面，口服給藥、特別是作為口服水懸浮液給藥是優(yōu)選的。
優(yōu)選的劑量為1-500mg活性組分/kg所要治療的動物的體重，特別優(yōu)選的劑量為10-200mg/kg，非常特別優(yōu)選的劑量為20-100mg/kg。
適用于動物的制劑是溶液，例如注射溶液、口服溶液、用于稀釋后口服給藥的濃縮物、用在皮膚上或體腔中的溶液，傾注制劑；凝膠；用于口腔或皮膚上和用于注射的乳劑和半固體制劑；半固體制劑的實例是懸浮液、糊劑；其中活性組分在軟膏基質(zhì)或在水包油或油包水乳液基質(zhì)中加工的制劑；固體制劑，例如粉劑、預(yù)混劑或濃縮物、粒劑、丸劑、片劑、大丸劑、膠囊；氣霧劑和吸入劑。
注射溶液是通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下途徑給藥。
注射溶液是這樣制得的將活性組分溶解在合適的溶劑中，并且可以加入添加劑，例如助溶劑、酸、堿、緩沖鹽、抗氧化劑、防腐劑。通過過濾將溶液滅菌，或如果需要的話，采用無菌條件制備溶液，并灌裝。
可提及的溶劑有生理可耐受溶劑，例如水，醇，例如乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇，N-甲基吡咯烷酮、環(huán)亞甲基甘油醚(Glycerinformal)、solketal(＝亞異丙基甘油)、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、四甘醇(＝四氫糠醇的聚乙二醇醚)和其混合物。
如果適當(dāng)?shù)脑?，還可以將活性組分溶解在適于注射的生理可耐受植物油或合成油中。
可提及的助溶劑有促進(jìn)活性組分在主要溶劑中溶解或防止其沉淀的溶劑。實例有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化脫水山梨醇酯。
防腐劑的實例有苯甲醇、三氯丁醇、對羥基苯甲酸酯、正丁醇，和具有防腐特征的有機酸，例如苯甲酸、丙酸或山梨酸和其鹽。如果適當(dāng)?shù)脑?，防腐劑還可以作為兩種或多種防腐劑的組合使用。
口服溶液是直接使用。濃縮物是預(yù)先稀釋至使用濃度后來口服使用?？诜芤汉蜐饪s物是按照上述注射溶液的情況制得的，其中可以省去無菌操作。
用于皮膚或體腔內(nèi)的溶液是通過傾注、涂敷、擦、噴霧浸泡來使用。這些溶液是按照上述注射溶液的情況制得的。在制備期間加入增稠劑是特別有利的。
增稠劑有無機增稠劑，例如膨潤土、膠態(tài)二氧化硅、一硬脂酸鋁，有機增稠劑，例如纖維素衍生物、聚乙烯醇和其共聚物、丙烯酸酯和異丁烯酸酯、黃原膠。
凝膠是涂敷在或散布在皮膚上或引入到體腔內(nèi)。凝膠是這樣制得的將按照上述注射溶液的情況制得的溶液與足量的增稠劑混合，以形成具有軟膏樣稠度的澄清組合物。所用的增稠劑是上述增稠劑。
傾注制劑是傾注或噴霧在皮膚的有限區(qū)域上，在這種情況下，活性組分或滲透入皮膚并具有全身作用或分布在身體表面上。
傾注制劑是通過將活性組分在與皮膚相容的合適的溶劑或溶劑混合物中溶解、懸浮或乳化而制得的。如果適當(dāng)?shù)脑?，加入另外的助劑，例如著色劑、再吸收促進(jìn)物質(zhì)、抗氧化劑、光保護(hù)劑、粘合劑。
可提及的溶劑有水、鏈烷醇，二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油，芳族醇，例如苯甲醇、苯乙醇、苯氧基乙醇，酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸芐酯；醚，例如烷撐二醇烷基醚，例如一縮二丙二醇一甲醚、二甘醇一丁醚，酮，例如丙酮、甲基乙基酮，芳烴和/或脂族烴，植物油或合成油，DMF，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，2，2-二甲基-4-羥基-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷。
著色劑是被允許用于動物并且可溶解或懸浮的所有著色劑。
再吸收促進(jìn)物質(zhì)是DMSO、涂布油，例如肉豆蔻酸異丙酯、一縮二丙二醇壬酸酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酯、脂肪醇。
抗氧化劑是亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽，例如偏亞硫酸氫鉀、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、生育酚。
光保護(hù)劑的實例是二苯甲酮或Novantisolsure類物質(zhì)。
粘合劑的實例是纖維素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、天然聚合物，例如藻酸酯、明膠。
乳劑可通過口服、透皮或注射來使用。
它們是這樣制得的將活性組分溶解在一個相中，并借助于合適的乳化劑和如果適當(dāng)?shù)脑捔硗獾闹鷦缰珓?、再吸收促進(jìn)物質(zhì)、防腐劑、抗氧化劑、光保護(hù)劑、提高粘度的物質(zhì)將其均化。
可提及的疏水相(油)如下石蠟油，硅油，天然植物油，例如芝麻油、杏仁油、蓖麻油，合成甘油三酯，例如辛酸/癸酸甘油二酯，具有鏈長為C8-12的植物脂肪酸或其它特定選擇的天然脂肪酸的甘油三酯混合物，飽和或不飽和、可能還含有羥基的脂肪酸的偏甘油酯混合物，C8/C10-脂肪酸的甘油單酯和甘油二酯。
脂肪酸酯，例如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁(butyryl)酯、月桂酸己酯、一縮二丙二醇壬酸酯、中等鏈長的支鏈脂肪酸與鏈長為C16-C18的飽和脂肪醇的酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、鏈長為C12-C18的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸異丙酯、油酸油基酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蠟狀脂肪酸酯，例如人工鴨尾羽腺油、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯、特別是后者的酯混合物。
脂肪醇，例如異十三烷醇、2-辛基十二烷醇、鯨蠟基硬脂醇、油醇。
脂肪酸，例如油酸和其混合物。
可提及的親水相如下水，醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇和其混合物。
可提及的乳化劑如下表面活性劑(包括乳化劑和潤濕劑)，例如1.非離子表面活性劑，例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化脫水山梨醇一油酸酯、脫水山梨醇一硬脂酸酯、乙醇、甘油一硬脂酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯、烷基苯酚聚乙二醇醚，2.兩性表面活性劑，例如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂，3.陰離子表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯一乙醇胺鹽，4.陽離子表面活性劑，例如氯化鯨蠟基三甲基銨。
其它合適的助劑是增加粘度和穩(wěn)定乳液的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素、甲基纖維素和其它纖維素-和淀粉-衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸酯、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯醚和馬來酸酐的共聚物、聚乙二醇、蠟、膠態(tài)二氧化硅或所述物質(zhì)的混合物。
懸浮劑可通過口服、透皮或注射來使用。它們可通過將活性組分懸浮在液體載體中來制得，如果適當(dāng)?shù)脑捈尤肓硗獾闹鷦?，例如潤濕劑、止泡劑、著色劑、再吸收促進(jìn)物質(zhì)、懸浮穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧化劑、光保護(hù)劑、潤濕劑。
可優(yōu)選提及可口服給藥的懸浮液，其含有A)濃度為0.1-30％重量、特別優(yōu)選1-10％重量的式(I)化合物，B)濃度分別為0.01-5％重量、特別優(yōu)選0.05-1％重量的懸浮穩(wěn)定劑，例如膨潤土和/或黃原膠，C)如果適當(dāng)?shù)脑挘瑵舛葹?.01-5％重量、特別優(yōu)選0.1-0.5％重量的離子或非離子潤濕劑，D)如果適當(dāng)?shù)脑?，濃度?.01-5％重量、特別優(yōu)選0.05-0.5％重量的基于例如硅氧烷的止泡劑，E)如果適當(dāng)?shù)脑?，濃度?-30％重量、特別優(yōu)選5-20％重量的潤濕劑，F(xiàn))如果適當(dāng)?shù)脑?，濃度?.001-5％重量、特別優(yōu)選0.1-0.5％重量的防腐劑或其組合，G)如果適當(dāng)?shù)脑?，調(diào)節(jié)pH所需濃度的酸性或堿性物質(zhì)。
可提及的液體載體是上述溶劑和溶劑的均勻混合物，只要它們是可藥用的，并且活性組分不或僅少量地溶于其中。優(yōu)選使用水。
對于可口服給藥的懸浮液，可提及的潤濕劑(分散劑)是表面活性劑，例如1.陰離子表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽、一/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯一乙醇胺鹽、木素磺酸鹽或二辛基磺基琥珀酸鹽，2.陽離子表面活性劑，例如氯化鯨蠟基三甲基銨，3.兩性表面活性劑，例如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂，4.非離子表面活性劑，例如聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化脫水山梨醇一油酸酯、脫水山梨醇一硬脂酸酯、乙醇、甘油一硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基苯酚聚乙二醇醚、Pluronic。
合適的止泡劑是基于硅氧烷的那些，例如二甲聚硅氧烷或消泡凈。
可使用的懸浮液穩(wěn)定劑是例如上述增加粘度的物質(zhì)。
可以使用常規(guī)潤濕劑，可提及的實例有丙二醇，甘油，糖醇例如山梨醇，糖例如蔗糖。
合適的防腐劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的；其實例在上文中已經(jīng)提及過。優(yōu)選使用具有防腐性質(zhì)的有機酸，例如苯甲酸、丙酸或山梨酸和其鹽。防腐劑還可以作為兩種或更多種防腐劑的組合來使用，可提及的優(yōu)選實例是丙酸鈉與苯甲酸鈉的組合。
適于調(diào)節(jié)pH的酸性或堿性物質(zhì)是常規(guī)可藥用酸、堿和緩沖劑。
可提及的酸是例如鹽酸、檸檬酸和酒石酸。可提及的堿的實例是堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉和胺，例如一乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺。
合適的緩沖系統(tǒng)例如是基于磷酸鹽的緩沖系統(tǒng)。
pH值優(yōu)選為2-10，特別是3-7。
活性組分優(yōu)選以微粉化的形式用于懸浮液中，更具體地說粒度分布通常為0.1-100μm，優(yōu)選1-50μm。
可提及的另外的助劑是上文所述的那些。
糊劑可口服施用或透皮施用。它們與上述液態(tài)至稠液態(tài)的懸浮液和乳劑的不同之處在于其具有更高的粘度。含有Ponazuril(＝Toltrazuril砜)的糊劑已描述于WO 99/62519中。
可提及的優(yōu)選糊劑是可口服給藥并含有式(I)化合物的那些糊劑，其特征在于a)活性組分的粒度為1×10-6m，最大粒度為50×10-6m，濃度為0.1-20％重量，b)聚丙烯酸，其中丙烯酸含量為56-68％重量，分子量為約3×106，其用堿金屬或堿土金屬堿中和，并且以0.1-5％重量的濃度存在，c)如果適當(dāng)?shù)脑?，濃度?-30％重量的潤濕劑，d)如果適當(dāng)?shù)脑?，濃度?.01-0.5％重量的防腐劑，e)和用水補足至100％重量。
活性組分在所述糊劑中的重量濃度優(yōu)選為5％重量-20％重量，特別優(yōu)選10％重量-15％重量。
用于所述糊劑中的聚丙烯酸優(yōu)選用堿金屬氫氧化物或碳酸鹽中和。聚丙烯酸在本發(fā)明制劑中的重量濃度為0.2％-1％、優(yōu)選0.5％。它們可商購獲得，并且以例如商品名Carbomer 934 P記載于藥典中。
在所述糊劑中，優(yōu)選的防腐劑是對羥基苯甲酸酯(尼泊金酯)，例如4-羥基苯甲酸甲酯、4-羥基苯甲酸乙酯或4-羥基苯甲酸丙酯。防腐劑可單獨使用或者聯(lián)合使用以實現(xiàn)充分的防腐作用。它們的濃度一般為0.01-0.5％重量。
所述糊劑中還任選含有潤濕劑，例如甘油或1，2-丙二醇。潤濕劑以5％-30％、優(yōu)選10％-20％的重量濃度使用。
活性組分以1-10×10-6m、優(yōu)選1-5×10-6m的粒度存在于所述糊劑中。最大粒度為50×10-6m、優(yōu)選30×10-6m。粒度是通過激光散射測定(例如使用Malvern Mastersizer)確定的。糊劑是通過將各個組分混合而獲得的。其稠度可通過提高或降低水分含量來改變。糊狀稠度是希望的。這使得能夠用合適的給藥器，例如注射器、管子、匙子等口服施用組合物。
為了制備固體制劑，將活性組分與合適的載體混合，如果適當(dāng)?shù)脑挘尤胫鷦?，并轉(zhuǎn)化成所需形式。
可提及的載體是所有生理可耐受固體惰性物質(zhì)。無機物和有機物用作這種物質(zhì)。無機物的實例是氯化鈉、碳酸鹽，例如碳酸鈣、碳酸氫鹽、氧化鋁、二氧化硅、礬土、沉淀的或膠態(tài)二氧化硅、磷酸鹽。
有機物的實例是糖、纖維素、食物和飼料，例如奶粉、動物粉、谷粉和粉碎的谷物(Getreidemehle und-schrote)、淀粉。
助劑是上述防腐劑、抗氧化劑、著色劑。
其它合適的助劑是潤滑劑和助流劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膨潤土，分解促進(jìn)物質(zhì)，例如淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，粘合劑，例如淀粉、明膠或直鏈聚乙烯吡咯烷酮和干粘合劑，例如微晶纖維素。
活性組分還可以呈其包封的上述固體或液體制劑的形式。
活性組分還可以以氣霧劑的形式使用。對于此，在壓力下將活性組分細(xì)分布在合適的制劑中。
在以延遲方式釋放活性組分的制劑中使用活性組分也是有利的。
活性組分優(yōu)選與飼料和/或飲用水一起給藥。
飼料包括植物來源的飼料組分，例如干草、甜菜、谷類、谷類副產(chǎn)品，動物來源的飼料組分，例如肉、脂肪、乳制品、骨粉、魚類產(chǎn)品，以及飼料組分，例如維生素、蛋白、氨基酸，例如DL-蛋氨酸，鹽例如碳酸鈣和氯化鈉。飼料還包括補充飼料、配制飼料和復(fù)合飼料。它們在組合物中含有飼料組分，這在能量和蛋白供應(yīng)和維生素、無機鹽和微量元素供應(yīng)方面保證了平衡的飲食。
活性組分在飼料中的濃度通常為約0.01-500ppm、優(yōu)選0.1-50ppm。
活性組分可以以自身的形式或者以預(yù)混物或飼料濃縮物的形式加到飼料中。
預(yù)混物和飼料濃縮物是活性組分與合適的載體的混合物。
載體包括飼料組分或其混合物。
它們還可含有另外的助劑，例如控制流動性和可混合性的物質(zhì)，例如二氧化硅、膨潤土、木素磺酸鹽。還可以加入抗氧化劑，例如BHT或防腐劑，例如山梨酸或丙酸鈣。
經(jīng)由飲用水給藥的濃縮物必須配制，這樣在與飲用水混合時產(chǎn)生澄清的溶液或穩(wěn)定的均勻懸浮液。
合適的載體是水溶性物質(zhì)(飼料添加劑)，例如糖或鹽(例如檸檬酸鹽、磷酸鹽、氯化鈉、碳酸鈉)。
它們同樣可含有抗氧化劑和防腐劑。
所述活性組分適于依據(jù)本發(fā)明控制寄生原生動物，同時對溫血動物的毒性令人驚奇地低，所述寄生原生動物是在動物飼養(yǎng)和動物育種中的農(nóng)用牲畜和牲畜繁殖、動物園、實驗室和實驗動物和寵物當(dāng)中發(fā)生的。它們還能有效地抗所有或個別發(fā)育階段的害蟲，以及抗耐藥和通常敏感的害蟲?？刂萍纳鷦游锸菫榱藴p輕疾病、死亡和產(chǎn)率下降(例如肉、奶、毛、獸皮、蛋、蜂蜜等的產(chǎn)量下降)，這樣通過使用活性組分能更經(jīng)濟且更容易地飼養(yǎng)牲畜。
寄生原生動物包括鞭毛綱(Mastigophora)(鞭毛蟲類(Flagellata))，例如錐蟲科(Trypanosomatidae)如布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、岡比亞錐蟲(T.gambiense)、羅德西亞錐蟲(T.rhodesiense)、剛果錐蟲(T.congolense)、克氏錐蟲(T.cruzi)、伊氏錐蟲(T.evansi)、馬錐蟲(T.equinum)、路氏錐蟲(T.lewisi)、魚錐蟲(T.percae)、T.simiae、活動錐蟲(T.vivax)、巴西利什曼原蟲(Leishmaniabrasiliensis)、杜氏利什曼原蟲(L.donovani)、熱帶利什曼原蟲(L.tropica)，例如毛滴蟲科(Trichomonadidae)，如蘭伯氏賈第蟲(Giardia lamblia)、犬賈第蟲(G.canis)。
肉足鞭毛亞門(Sarcomastigophora)(根足亞綱(Rhizopoda))，例如內(nèi)變形蟲科(Entamoebidae)如溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolytica)，Hartmanellidae例如Acanthamoeba sp.，哈氏蟲屬(Hartmanella sp)。
頂復(fù)門(Apicomplexa)(孢子蟲綱(Sporozoa))，例如艾美蟲科(Eimeridae)如堆形艾美蟲(Eimeria acervulina)、腺樣艾美蟲(E.adenoides)、阿州艾美蟲(E.alabahmensis)、鴨艾美蟲(E.anatis)、鵝艾美蟲(E.anseris)、阿氏艾美蟲(E.arloingi)、E.ashata、E.奧本艾美蟲(auburnensis)、牛艾美蟲(E.bovis)、波氏艾美蟲(E.brunetti)、犬艾美蟲(E.canis)、E.chinchillae、魚艾美球蟲(E.clupearum)、鴿艾美蟲(E.columbae)、E.contorta、槌狀艾美蟲(E.crandalis)、德氏艾美蟲(E.debliecki)、散布艾美蟲(E.dispersa)、橢圓艾美蟲(E.ellipsoidales)、鐮刀形艾美球蟲(E.falciformis)、福氏艾美蟲(E.faurei)、E.flavescens、E.gallopavonis、哈氏艾美蟲(E.hagani)、腸艾美蟲(E.intestinalis)、E.iroquoina、無殘艾美蟲(E.irresidua)、唇艾美蟲(E.labbeana)、E.leucarti、大艾美蟲(E.magna)、巨型艾美蟲(E.maxima)、中型艾美蟲(E.media)、珠雞艾美蟲(E.meleagridis)、E.meleagrimitis、和緩艾美蟲(E.mitis)、尼氏艾美蟲(E.necatrix)、尼納艾美蟲(E.ninakohlyakimovae)、E.ovis、小艾美蟲(E.parva)、孔雀艾美蟲(E.pavonis)、E.perforans、E.phasani、梨形艾美蟲(E.piriformis)、塞前艾美蟲(E.praecox)、E.residua、粗糙艾美蟲(E.scabra)、E.spec.、兔肝艾美蟲(E.stiedai)、豬艾美蟲(E.suis)、禽艾美蟲(E.tenella)、樹艾美蟲(E.truncata)、E.truttae、邱氏艾美蟲(E.zuernii)，薄甲藻蟲屬(Globidium spec.)，貝氏等孢子蟲(Isosporabelli)、I.canis、貓等孢子蟲(I.felis)、I.ohioensis、犬等孢子蟲(I.rivolta)、I.spec.、豬等孢子蟲(I.suis)，Neosporacaninum、N.hugesi，Cystisospora spec.，隱孢子科(Cryptosporidium spec)，例如Toxoplasmadidae如鼠弓形體(Toxoplasma gondii)，例如Sarcocystidae如Sarcocystisbovicanis、S.bovihominis、S.neurona、S.ovicanis、S.ovifelis、S.spec.、豬人肉孢子蟲(S.suihominis)，例如Leucozoidae如Leucozytozoon simondi，例如瘧原蟲科(Plasmodiidae)如柏氏瘧原蟲(Plasmodium berghei)、日發(fā)惡性瘧原蟲(P.falciparum)、三日瘧原蟲(P.malariae)、卵形瘧原蟲(P.ovale)、間日瘧原蟲(P.vivax)、P.spec.，例如Piroplasmea如Babesia argentina、牛巴貝蟲(B.bovis)、犬巴貝蟲(B.canis)、B.spec.，小泰累爾氏梨漿蟲(Theileria parva)、泰累爾氏梨漿蟲屬(Theileria spec.)，例如Adeleina如犬肝簇蟲(Hepatozooncanis)、H.spec.。
粘孢子綱(Myxospora)和微孢子門(Microspora)，例如格留蟲屬(Glugea spec)、小孢子蟲屬(Nosema spec)。
卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)，和纖毛門(Ciliophora)(纖毛綱(Ciliata))例如結(jié)腸小袋蟲(Balantidium coll)、Ichthiophthirius spec.、車輪蟲屬(Trichodina spec.)、累枝蟲屬(Epistylis spec)。
本發(fā)明化合物還能有效地抗作為昆蟲上的寄生蟲存在的原生動物。可提及的有小孢子蟲目、特別是小孢子蟲屬的寄生蟲?？商貏e提及的是在蜜蜂中的蜂小孢子蟲。
應(yīng)當(dāng)非常特別強調(diào)的原生動物是導(dǎo)致豬中的無癥狀性感染的屬和種的原生動物，特別是Trypanosoma congolense simae、活躍錐蟲(T.vivax vivax)、T.congolense congolense、T.brucei evansi、Tritrichomonas suis、Trichomitus rotunda、Tetratrichomonasbuttreyi、德氏艾美蟲、豬艾美蟲、粗糙艾美蟲、最小艾美蟲(E.perminuta)、有棘艾美蟲(E.spinosa)、E.polita、E.porci、E.neodebllecki、豬等孢子蟲、隱孢子科、鼠弓形體、豬肉孢子蟲(Sarcocystis miescheriana)、豬人肉孢子蟲、陶氏巴貝蟲(Babesiatrautmanni)、柏氏巴貝蟲、結(jié)腸小袋蟲。
農(nóng)業(yè)和繁殖牲畜包括哺乳動物，例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔子、淡棕色鹿、馴鹿，毛皮動物，例如貂、灰鼠、浣熊，鳥類動物，例如小雞、鵝、火雞、鴨子、鴿子、在家庭或動物園中的鳥類動物。它們還包括有用和觀賞的魚類。應(yīng)當(dāng)特別強調(diào)所有種、亞種以及種類的豬。
實驗室動物和試驗動物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金色倉鼠、狗和貓。
寵物包括狗和貓。
魚類包括在淡水和咸水中生活的所有年齡段的有益魚、繁殖魚、水族館的魚和觀賞的魚。有益魚和繁殖魚包括例如鯉魚、鰻魚、鮭魚、白鮭、大麻哈魚、鯛科海魚、斜齒鳊、紅眼魚、圓鰭雅羅魚、鰈魚、歐鰈、大比目魚、日本針魚(Seriola quinqueradiata)、日本鰻魚(Anguilla japonica)、黃鯛(Pagurus major)、Seabass(Dicentrarchus labrax)、灰色胭脂魚(Mugilus cephalus)、Pompano、Gilthread seabream(Sparus auratus)、羅非魚屬、chichlid類例如Plagioscion、海峽鯰魚。本發(fā)明組合物特別適于治療魚苗，例如體長為2-4cm的鯉魚。本發(fā)明組合物還非常適于鰻魚生長。
下列實施例是為了舉例說明本發(fā)明，但不是限制本發(fā)明與Toltrazuril相比的Ponazuril的效力實驗A.Ponazuril對用禽艾美球蟲、E.maxima和E.acervulina人工引起的小雞感染的效力該實驗的目的是為了測試Ponazuril對在籠飼養(yǎng)條件下在小雞中的人工混合感染(禽艾美球蟲、E.maxima和E.acervulina)的效力。
形成各自44只小雞的組(各自11只小雞治療的4個重復(fù))，并在第14天用孢子化的卵囊感染。在第10-24或17-24天的每一天施用Ponazuril。在兩個治療時間中在飼料中使用3個劑量5ppm、10ppm和20ppm。通過不同的臨床和寄生蟲學(xué)參數(shù)測定治療的結(jié)果，包括由球蟲病引起的死亡率和糞便中的卵囊分泌。
感染是從中度到強烈。由球蟲病引起的死亡率是未治療的對照的20％。能夠用所有劑量和治療方案控制感染。這里控制程度直接取決于劑量和治療的開始。較早治療開始顯著地減少了在寄生蟲學(xué)方面的發(fā)現(xiàn)(卵囊分泌和損傷的數(shù)目)，并改善了技術(shù)參數(shù)(體重增加和飼料轉(zhuǎn)化)。最高劑量(在飼料中的20mg Ponazuril)表現(xiàn)出最佳結(jié)果。該劑量相當(dāng)于大約每天3.5mg/kg體重的劑量。
B.與Toltrazuril相比ponazuril治療自然感染有球蟲病的放牧羊羔的治療效力的野外試驗
該試驗的目的是比較Toltrazuril與ponazuril對于艾美球蟲屬病原體的自然感染的效力。
在三個連續(xù)實驗中比較活性組分實驗1未治療對照-Toltrazuril 20mg/kg-Ponazuril 20mg/kg實驗2未治療對照-Ponazuril 20mg/kg實驗3未治療對照-Toltrazuril 20mg/kg-Ponazuril 10mg/kg。
使用卵囊分泌和糞便稠度作為主要參數(shù)。也偶爾檢查動物的體重。
在實驗期間，感染壓力很低。Toltrazuril和Ponazuril在測試條件下都完全有效。
CToltrazuril和Ponazuril治療用豬等孢子蟲(Isosporasuis)實驗感染的豬仔(Ferkeln)的效力該試驗的目的是評價不同劑量的Toltrazuril和Ponazuril對豬仔球蟲病的效力。
在第0天，通過經(jīng)由胃管施用5×103個豬等孢于蟲卵囊來感染2組(A和B)3周大小的豬仔。組C是感染的未治療的對照組。
在感染后的第3天，根據(jù)其各自的體重，所有組都接受作為單一劑量的Toltrazuril或Ponazuril。
組AI.Toltrazuril 10mg/kg體重II.Toltrazuril 20mg/kg體重組BI.Ponazuril 10mg/kg體重II.Ponazuril 20mg/kg體重組C 沒有給藥
比較硫化物(Toltrazuril)與相應(yīng)的砜(Ponazuril)的毒性下列毒性數(shù)據(jù)是依據(jù)OECD/GLP指導(dǎo)準(zhǔn)則、特別是OECD 414、401和408進(jìn)行的。化合物致畸性的測定是依據(jù)US-指導(dǎo)準(zhǔn)則“致畸性實驗”，Guidelines for Registering Pesticides in the U.S.A.，U.S.Environmental Protection Agency，Hazard EvaluationHuman andDomestic Animals.U.S.Federal Register，Vol.43，paragraph163.83-3，adopted November 1982進(jìn)行的。 制備實施例一般制備方法下列懸浮液可通過下述方法制得
將物質(zhì)分別在一起攪拌直至制得均勻的懸浮液，將pH調(diào)節(jié)至所需的范圍。這里，如果適當(dāng)?shù)脑?，在約80℃或約40℃浸漬膨潤土或藻酸鈉懸浮液穩(wěn)定劑。制備了懸浮液之后，可將其分配到合適的容器中。
在配方中給出的量分別是以克[g]為單位。
實施例1(懸浮液)Ponazuril微粉 10.0Polyoxyl-35-蓖麻油 5.0對羥基苯甲酸甲酯 0.075對羥基苯甲酸丙酯 0.025羧甲基纖維素鈉 1.0軟化水 加至100.0g實施例1(懸浮液)Ponazuril微粉 1.0對羥基苯甲酸甲酯 0.075對羥基苯甲酸丙酯 0.025藻酸鈉*1.0軟化水 加至100.0g*在40℃浸漬實施例3(懸浮液)Ponazuril微粉 50.0膨潤土** 3.5黃原膠 3.0二辛基磺基琥珀酸鈉(Dioctylnatriumsulfosuccinat) 2.5消泡凈乳液 1.0苯甲酸鈉 2.0丙酸鈉 2.0檸檬酸粉末 4.0-10.01，2-丙二醇105.0
軟化水 加至1030.0g通過適當(dāng)計量檸檬酸來將pH調(diào)節(jié)至3.4-4.2。
**按照制造商的推薦，優(yōu)選首先將膨潤土在水懸浮液中加熱至80℃，膨脹后，用其它組分加工以形成懸浮液。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物和其生理可耐受鹽在控制動物中的球蟲病中的應(yīng)用 其中R1代表鹵代烷基，R2代表烷基、烷氧基、鹵素或SO2N(CH3)2。
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物在制備抗球蟲病組合物中的應(yīng)用。
3.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其特征在于，權(quán)利要求1的式(I)化合物是以口服水懸浮液的形式施用。
4.用于權(quán)利要求1應(yīng)用的組合物，其特征在于，所述組合物是權(quán)利要求1的式(I)化合物的水懸浮液，所述懸浮液可口服施用。
5.權(quán)利要求4的組合物，其特征在于，所述組合物是水懸浮液。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中包含A)濃度為0.1-30％重量、特別優(yōu)選1-10％重量的式(I)化合物，B)濃度分別為0.01-5％重量、特別優(yōu)選0.05-1％重量的懸浮穩(wěn)定劑，例如膨潤土和/或黃原膠，C)如果適當(dāng)?shù)脑?，濃度?.01-5％重量、特別優(yōu)選0.1-0.5％重量的離子或非離子潤濕劑，D)如果適當(dāng)?shù)脑?，濃度?.01-5％重量、特別優(yōu)選0.05-0.5％重量的基于例如硅氧烷的止泡劑，E)如果適當(dāng)?shù)脑挘瑵舛葹?-30％重量、特別優(yōu)選5-20％重量的潤濕劑，F(xiàn))如果適當(dāng)?shù)脑?，濃度?.001-5％重量、特別優(yōu)選0.1-0.5％重量的防腐劑或其組合，G)如果適當(dāng)?shù)脑挘{(diào)節(jié)pH所需濃度的酸性或堿性物質(zhì)。
7.控制動物中的球蟲病的方法，其特征在于，給所述動物施用包含如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及三嗪三酮的特定衍生物在控制動物、尤其是豬中的球蟲病中的應(yīng)用。
文檔編號C07D251/34GK1469868SQ01817502
公開日2004年1月21日 申請日期2001年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月17日
發(fā)明者G·格雷夫, I·赫普, H·-C·蒙德特, G 格雷夫, っ傻綠 申請人:拜爾公司