專利名稱：制備西洛他唑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備西洛他唑的方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及制備式(I)的6-[4-(1-環(huán)己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾啉酮的方法 該化合物也統(tǒng)稱為西洛他唑。西洛他唑抑制細(xì)胞血小板凝聚，用于治療間歇性跛行綜合癥患者。
西洛他唑公開于U.S.專利No.4,277,479(“′479專利”)，其中公開了用式(III)的1-環(huán)己基-5-(4-鹵代丁基)-四唑(“四唑”)烷基化式(II)6-羥基-3，4-二氫喹諾啉酮(“6HQ”)的苯酚基團(tuán)的制備方法。它建議使用等摩爾的或者過量以至兩摩爾當(dāng)量的四唑(III) ’479專利提到各式各樣的可用來促進(jìn)烷基化反應(yīng)的堿，即，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸銀，元素鈉，元素鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，三乙胺，吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基嗎啉，4-二甲氨基吡啶，1，5-二氮雜-二環(huán)[4，3，0]-壬-5-烯，1，5-二氮雜-二環(huán)[5，4，0]-十一碳-7-烯(“DBU”)，和1，4-二氮雜二環(huán)[2，2，2]辛烷。
’479專利說明烷基化純態(tài)進(jìn)行或者在溶劑中進(jìn)行。所述的合適的溶劑為甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，乙二醇，二甲醚，四氫呋喃，二氧六環(huán)，甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚，丙酮，甲乙酮，苯，甲苯，二甲苯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜和六甲基磷酰胺。
按照’479專利實(shí)施例4和26，西洛他唑使用DBU作為堿以及乙醇作為溶劑制備。
在Nishi，T.et al.Chem.Phann.Bull.1983，31，1151-57中，公開了一種西洛他唑制備方法，其中使用氫氧化鉀作為堿，在異丙醇中使6-HQ與1.2摩爾當(dāng)量的5-(4-氯丁基)-1-環(huán)己基-1 H-四唑(“CHCBT”，四唑III，其中X＝Cl)反應(yīng)。得到的西洛他唑的產(chǎn)率為74％。
如Nishi等使用的以及’479專利推薦的，使用過量四唑的一個(gè)理由是CHCBT對一些堿不穩(wěn)定。當(dāng)在水中暴露于堿金屬氫氧化物足夠的時(shí)間時(shí)，CHCBT消除以及環(huán)化，得到副產(chǎn)物(IV)和(V) Nishi et al.′s報(bào)道的產(chǎn)率限制于試劑6-HQ。CHCBT的產(chǎn)率為69％。在大規(guī)模的化工生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)因素中，改進(jìn)化學(xué)產(chǎn)率將獲得化學(xué)生產(chǎn)費(fèi)用的節(jié)省。CHCBT為制備昂貴的化合物，不應(yīng)該被浪費(fèi)。進(jìn)一步改進(jìn)用CHCBT及其鹵素類似物烷基化6-HQ的產(chǎn)率能夠在某種程度上降低生產(chǎn)西洛他唑的成本。換言之，通過增加CHCBT向西洛他唑的轉(zhuǎn)化率能夠進(jìn)一步改進(jìn)西洛他唑的產(chǎn)率，與此對照，通過增加過量四唑或控制反應(yīng)條件在某種程度上可以增加6-HQ向西洛他唑的轉(zhuǎn)化，但是，其代價(jià)為CHCBT向西洛他唑的轉(zhuǎn)化率較低。
盡管CHCBT對氫氧根離子不穩(wěn)定，但它在非親核有機(jī)堿的存在下比較穩(wěn)定。使用無機(jī)堿存在優(yōu)點(diǎn)，因此，人們喜歡選擇無機(jī)堿超過有機(jī)堿。首先，6-HQ酚質(zhì)子為不穩(wěn)定的。因此，使用無機(jī)堿制備西洛他唑相對無腐蝕并且容易操作。另外，無機(jī)堿容易與產(chǎn)品分離，并且對環(huán)境的毒害比使用有機(jī)堿更低。因此，使用無機(jī)堿實(shí)現(xiàn)了CHCBT向西洛他唑轉(zhuǎn)化的改進(jìn)，也非常合乎需要。
發(fā)明概要本發(fā)明提供通過用5-(4-鹵代丁基)-1-環(huán)己基-1H-四唑的碳烷基化6-HQ苯酚基團(tuán)制備西洛他唑(I)的改進(jìn)方法。
在第一方面，本發(fā)明提供其中6-HQ和水溶性堿溶于水的方法。1-環(huán)己基-5-(4-鹵代丁基)-四唑溶于與水不溶混的有機(jī)溶劑。在季銨鹽相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下將兩種溶液合并，得到雙相混合物，其中6-HQ和四唑反應(yīng)產(chǎn)生西洛他唑。該步驟可以通過本發(fā)明描述的各種方法實(shí)施。在一個(gè)變化中，加入一種反應(yīng)促進(jìn)劑，如硫酸鈉，加速6-HQ向有機(jī)溶劑中的相轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明另一方面提供由6-HQ和1-環(huán)己基-5-(4-鹵代丁基)-四唑和無機(jī)堿的混合物的單相反應(yīng)制備西洛他唑的制備方法。該堿混合物包含堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽。該步驟通過緩沖pH值使原料四唑和西洛他唑分解最小化，提高了以兩種有機(jī)原料物質(zhì)中更貴重一些的四唑?yàn)榛A(chǔ)計(jì)算的產(chǎn)率。在一個(gè)優(yōu)選方案中，分批加入堿金屬氫氧化物使二聚副產(chǎn)物的形成最小化。在該單相方法的另一優(yōu)選方案中，在加入四唑之前用分子篩使反應(yīng)混合物脫水。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明提供通過用5-(4-鹵代丁基)-1-環(huán)己基-1H-四唑(“四唑”)碳烷基化6-HQ苯酚基團(tuán)制備西洛他唑(I)的方法。在流程1中描述的轉(zhuǎn)變本身是已知的。
流程1 本發(fā)明改進(jìn)了先前用于進(jìn)行流程1描述的化學(xué)變化的步驟，提高了原料四唑向西洛他唑的轉(zhuǎn)化率。該改進(jìn)可以被看作本發(fā)明兩個(gè)方面中的一個(gè)(1)使用相轉(zhuǎn)移催化的異相的，或雙相的步驟和適用于異相方法的改進(jìn)以及(2)適用于均相方法的改進(jìn)。
在第一方面，本發(fā)明提供通過使用控制的相轉(zhuǎn)移方法用5-(4-鹵代丁基)-1-環(huán)己基-1H-四唑烷基化6-HQ苯酚基制備西洛他唑的雙相方法。關(guān)于相轉(zhuǎn)移催化的理論論述和一般使用，參見，Dehmlow，E.V.；Dehmlow，S.S.，相轉(zhuǎn)移催化(Phase Transfer Catalysis)3rd ed.(VCH PublishersNew York 1993)。
按照本發(fā)明方法，6-HQ，水溶性堿和三烷基銨基相轉(zhuǎn)移催化劑在水中的溶液和5-(4-鹵代丁基)-1-環(huán)己基-1H-四唑在與水不混溶的有機(jī)溶劑中的溶液接觸一段時(shí)間以后，導(dǎo)致四唑基本上完全變?yōu)槲髀逅?，然后從雙相混合物中分離西洛他唑。
二相反應(yīng)混合物可以將堿與對堿敏感的四唑分離。盡管不一定遵循任何特殊的理論，但是人們相信6-HQ酚鹽陰離子與四烷基銨離子配合可以增加它在與水不混溶的有機(jī)溶劑中的溶解度。然后將該配合物酚鹽進(jìn)入與水不混溶的相，在那里與四唑反應(yīng)。
合適的相轉(zhuǎn)移催化劑為銨鹽如氯化三辛酰甲基銨(Aliquat336)，溴化四正丁基銨(“TBAB”)，氯化芐基三乙基銨(“TEBA”)，溴化十六烷基三甲基銨，溴化十六烷基吡啶鎓，N-氯化芐基奎寧，氯化四正丁基銨，氫氧四正丁基銨，碘化四正丁基銨，氯化四乙基銨，溴化芐基三丁基銨，溴化芐基三乙基銨，氯化十六烷基三乙基銨，氯化四甲基銨，氯化十六烷基三甲基銨，和氯化辛基三甲基銨。更優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑為Aliquat336，TBAB，TEBA及其混合物，最優(yōu)選的為Aliquat336。相對于四唑，相轉(zhuǎn)移催化劑的用量可以為化學(xué)計(jì)算量或亞化學(xué)計(jì)算量，優(yōu)選從約0.05到約0.25當(dāng)量。
合適的堿可溶于水但微溶于或不溶于與水不溶混的有機(jī)溶劑。這樣的堿典型地為無機(jī)平衡離子的金屬鹽。優(yōu)選的無機(jī)堿為堿金屬的氫氧化物和碳酸鹽。更優(yōu)選的無機(jī)堿為NaOH，KOH，K2CO3，Na2CO3和NaHCO3。異相方法中最優(yōu)選的無機(jī)堿為NaOH。
5-(4-鹵代丁基)-1-環(huán)己基-1H-四唑的鹵素原子(式III中的X)可以是氯，溴或碘，優(yōu)選氯。盡管可以使用任何化學(xué)計(jì)算量或更低需要數(shù)量的四唑，但是最需要使用相對于6-HQ化學(xué)計(jì)算量或更低的四唑，更優(yōu)選約0.9摩爾當(dāng)量的四唑。
優(yōu)選的與水不混溶的溶劑為甲苯，己烷，二氯甲烷及其混合物。盡管溶劑比例可以在很大程度上變化，但是相對于不溶于水的溶劑優(yōu)選使用過量的水。水與不溶于水的溶劑的比例優(yōu)選的范圍為約0.5∶1到約8∶1(v/v)，更優(yōu)選約1∶1到約6∶1。
按照制備西洛他唑的一個(gè)優(yōu)選的方法，將6-HQ，水溶性的堿和相轉(zhuǎn)移催化劑溶于水。將四唑溶于不溶于水的溶劑并且將兩個(gè)溶液接觸，攪動(dòng)，加熱或不加熱，直到四唑基本上反應(yīng)完。通過冷卻反應(yīng)混合物，沉淀西洛他唑，過濾或傾析該溶液，可以分離西洛他唑。西洛他唑可以通過顯示于表1的方法或任何本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法純化。
選擇性地，將水能混溶的有機(jī)溶劑和6-HQ的雙相混合物，水溶性的堿以及相轉(zhuǎn)移催化劑混合并且選擇性地加熱，同時(shí)將四唑慢慢地加入攪拌著的混合物?？梢赃B續(xù)或分批慢慢加入該四唑。
在另一選擇方法中，將6-HQ水懸浮劑和相轉(zhuǎn)移催化劑與四唑在水不溶混的有機(jī)溶劑著的溶液接觸。將該雙相混合物攪拌并且選擇性地加熱，同時(shí)將水溶性的堿慢慢地加入該混合物。該堿既可以作為濃縮的水溶液連續(xù)地慢慢加入，也可分批慢慢加入。
這些優(yōu)選方法中間的每一個(gè)都可以修改，使其具有進(jìn)一步改進(jìn)的優(yōu)點(diǎn)，即在水相中加入反應(yīng)促進(jìn)劑。反應(yīng)促進(jìn)劑是像硫酸鈉和硫酸鉀的可以增加水溶液離子強(qiáng)度的但是不形成強(qiáng)酸或堿水溶液的鹽。該反應(yīng)促進(jìn)劑降低6-HQ在水相中的溶解性并且提高向有機(jī)相的相轉(zhuǎn)移效率。優(yōu)選的反應(yīng)促進(jìn)劑為硫酸鈉。優(yōu)選地，相對于水相該反應(yīng)促進(jìn)劑的加入量為約12-16％(w/v)。
在第二方面，本發(fā)明提供通過在單液相反應(yīng)混合物中用5-(4-鹵代丁基)-1-環(huán)己基-1H-四唑烷基化6-HQ苯酚基制備西洛他唑的方法。可以使用任何數(shù)量的6-HQ和四唑，不過最好限制四唑用量，相對于6-HQ，四唑優(yōu)選使用約0.9到約0.99當(dāng)量。本發(fā)明這方面中形成均一液體相反應(yīng)混合物的合適的溶劑為無水羥基溶劑，其中包括1-丁醇，異丙醇，2-丁醇和戊醇。
在該方法中，兩個(gè)無機(jī)堿用來催化該反應(yīng)。其中一個(gè)堿為堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀。另一個(gè)堿為堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉或碳酸鉀。最優(yōu)選的堿金屬為鉀。因此，優(yōu)選的堿的混合物為氫氧化鉀和碳酸鉀的混合物。相對于6-HQ，堿金屬氫氧化物的量優(yōu)選約0.9到約1.2當(dāng)量，堿金屬碳酸鹽的量優(yōu)選約0.1到約0.2當(dāng)量。
6-HQ，四唑，堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽可以任何需要的順序和比例加入非水溶劑中。
在一個(gè)優(yōu)選的方法中，6-HQ，四唑和堿金屬碳酸鹽與部分，例如約四分之一部分，堿金屬氫氧化物一起加入羥基溶劑。此后，其余的堿金屬氫氧化物分批加入反應(yīng)混合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)分批加入堿金屬氫氧化物能抑制由于6-H內(nèi)酰胺氮置換四唑的鹵素形成的副產(chǎn)物。
加入四唑之前，分子篩可用來從單一液相反應(yīng)混合物中除去水。優(yōu)選三和四埃的分子篩，最優(yōu)選三埃分子篩。通過與溶液攪拌，分子篩可以除去由KOH與6-HQ脫質(zhì)子化形成的水或外來的水。優(yōu)選地，分子篩置于soxlet分液漏斗，滴液漏斗的儲(chǔ)存器，或其他安裝在反應(yīng)容器上的合適的裝置中，該容器通過分子篩提供循環(huán)的蒸氣并且將冷凝物返回到反應(yīng)容器中。該溶液回流到分子篩上的循環(huán)水汽中。6-HQ酚鹽溶液脫水后，四唑加入該溶液，與6-HQ酚鹽反應(yīng)產(chǎn)生西洛他唑。
在Nishi et al.的方法中，必須通過柱層析法分離未反應(yīng)的原料和有機(jī)堿。大規(guī)模生產(chǎn)方法需要避免層析法以及伴隨的固相的消耗。我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)按照本發(fā)明所述的方法或其他方法制備的西洛他唑可以從某些溶劑高有選擇地純度地結(jié)晶，無需“提純的”層析法除去，例如，未反應(yīng)的原料。合適的重結(jié)晶溶劑為1-丁醇，丙酮，甲苯，甲基乙基酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，二甲基乙酰胺-水混合物，四氫呋喃，甲醇，異丙醇，苯甲醇，2-吡咯烷酮，乙腈，溶纖劑，單甘醇二甲醚，乙酸異丁酯，仲-丁醇，叔-丁醇，二甲基甲酰胺，氯仿，乙醚及其混合物。
本發(fā)明將進(jìn)一步以下列實(shí)施例說明之。
實(shí)施例實(shí)施例1使用相轉(zhuǎn)移催化劑制備西洛他唑反應(yīng)器中裝入6-HQ(16.5克，0.1011摩爾)，和水(90毫升)中的NaOH(1eq.)。在該溶液中加入甲苯(15毫升)和CHCBT(22.22克，0.0915摩爾)，Na2SO4(17克)和催化劑(1.9克)(aliquat336)。將該混合物加熱回流8小時(shí)。此后，將該混合物冷卻至室溫，將固體過濾并且用水和甲醇洗滌，得到粗產(chǎn)品(29克，產(chǎn)率88％；由HPLC測定的純度～99％)。
實(shí)施例2通過一批加入CHCBT制備西洛他唑?qū)?-HQ(10克，0.0613摩爾)，KOH(4.05克，0.0722摩爾)，K2CO3(1.5克，0.011摩爾)，CHCBT(18克，0.0742摩爾)和n-BuOH(130毫升)加熱回流～5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將固體過濾，用n-BuOH和水洗滌。用n-BuOH(10vol.)將粗產(chǎn)品(19.7克，85％產(chǎn)率)重結(jié)晶，得到西洛他唑結(jié)晶(產(chǎn)率94％)。
實(shí)施例3通過分批加入堿制備西洛他唑?qū)?-HQ(10克，0.0613摩爾)，KOH(1.01克，0.018摩爾)，K2CO3(1.5克，0.011摩爾)，CHCBT(13.4克，0.0552摩爾)和n-BuOH(130毫升)加熱回流1小時(shí)。1小時(shí)后，加入第二份1.1克KOH并且繼續(xù)回流。用另外兩份1.1克KOH重復(fù)該步驟。加入全部KOH后，繼續(xù)反應(yīng)另外一小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將固體過濾，用n-BuOH洗滌，干燥，得到產(chǎn)物(15.6克，56％產(chǎn)率)。
實(shí)施例4使用分子篩作為脫水劑制備西洛他唑在一個(gè)裝有冷凝器以及含分子篩3(28克)的soxlet分液漏斗的三頸燒瓶中裝入6-HQ(10克，0.0613摩爾)，KOH(4.05克，0.0722摩爾)和K2CO3(1.5克，0.011摩爾)以及130毫升n-BuOH。將該混合物加熱至回流并且保持回流使溶劑通過分子篩。30分鐘后，加入CHCBT(18克，0.0742摩爾，1.2當(dāng)量)并且繼續(xù)回流約5小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物冷卻并且將產(chǎn)物過濾并且用n-BuOH洗滌。干燥后產(chǎn)量為14.4克(62％)。
實(shí)施例5使用過量的6-HQ制備西洛他唑?qū)?-HQ(10克，0.0613摩爾)，KOH(4.05克，0.0722摩爾)，K2CO3(1.5克，0.011摩爾)，CHCBT(13.4克，0.0552摩爾)和n-BuOH(130毫升)加熱回流5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻室溫后，將固體過濾并且用n-BuOH和水洗滌；將該物質(zhì)干燥，得到產(chǎn)物西洛他唑(15.93克，76.2％產(chǎn)率)。
實(shí)施例6-28表1提供由含較小量的6-HQ和CHCBT的混合物有選擇地結(jié)晶西洛他唑的條件。得到的西洛他唑粒度小并且粒度分布范圍窄。
表1實(shí)施例 溶劑 體積 建議的方法6正丁醇107正丁醇208丙酮 20 淤漿，回流，冷卻至室溫9甲苯 20 回流溶解，冷卻至室溫10 甲乙酮11 回流溶解，冷卻至室溫11 二氯甲烷 4流溶解，冷卻至室溫12 乙酸乙酯 10 流淤漿1小時(shí)，冷卻至室溫13 MTBE 10 回流淤漿1小時(shí)，冷卻至室溫14 21DMA-水10 在～70-80℃溶于DMA，加水，冷卻至室溫，在65℃沉淀15 THF 13 回流溶解，冷卻至室溫16 甲醇 3回流溶解，冷卻至室溫，在55℃沉淀17 丙酮 2.5 回流溶解，冷卻至室溫18 乙醇 12.5 回流溶解，冷卻至室溫19 異丙醇19 回流溶解，冷卻至室溫20 丙酮 33 回流溶解，冷卻至40℃21 苯甲醇2在55℃溶解，冷卻至室溫22 2-吡咯烷酮3.5 在65℃溶解，冷卻至室溫23 乙腈 6.5 回流溶解，冷卻至30℃24 2-丁醇5在～90℃溶解，冷卻至室溫25 纖溶劑3在～100℃溶解，冷卻至室溫26 單甘醇二甲醚 13 回流溶解，冷卻至室溫27 乙酸異丁酯23 回流溶解(115℃)，冷卻至室溫28 正丁醇20 流溶解，用脫色劑處理(SX1活性炭和tonsil silicate)，冷卻至室溫*相對于西洛他唑的量顯然，在不脫離本發(fā)明理論的前提下，可以期望以及要求本領(lǐng)域技術(shù)人員作出一些修飾，改變和替代。因此，理所當(dāng)然，下列權(quán)利要求可以被廣泛地解釋，并且在某種意義上與發(fā)明的范圍和精神一致。
權(quán)利要求
1.一種制備西洛他唑的方法，其中包括a)將6-羥基-3，4-二氫喹啉酮和水溶性堿溶于水中，形成水相，b)將1-環(huán)己基-5-(4-鹵代丁基)-四唑溶于與水不混溶的溶劑，形成有機(jī)相，c)由在季銨相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下使水相和有機(jī)相接觸得到雙相混合物，d)從雙相混合物中回收西洛他唑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中6-羥基-3，4-二氫喹啉酮的摩爾量大于1-環(huán)己基-5-(4-鹵代丁基)-四唑的摩爾量。
3.權(quán)利要求1的方法，其中與水不混溶的溶劑選自甲苯，己烷，二氯甲烷及其混合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中季銨相轉(zhuǎn)移催化劑選自氯化三辛酰甲基銨，溴化四正丁基銨，氯化芐基三乙基銨，溴化十六烷基三甲基銨，溴化十六烷基吡啶鎓，N-氯化芐基奎寧，氯化四正丁基銨，氫氧四正丁基銨，碘化四正丁基銨，氯化四乙基銨，溴化芐基三丁基銨，溴化芐基三乙基銨，氯化十六烷基三乙基銨，氯化四甲基銨，氯化十六烷基三甲基銨，和氯化辛基三甲基銨。
5.權(quán)利要求4的方法，其中季銨相轉(zhuǎn)移催化劑選自氯化三辛酰甲基銨，溴化四丁銨，溴化三乙基芐基銨及其混合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中季銨相轉(zhuǎn)移催化劑為氯化十六烷基甲基銨。
7.權(quán)利要求1的方法，其中水溶性堿為堿金屬氫氧化物，碳酸鹽或碳酸氫鹽。
8.權(quán)利要求7的方法，其中水溶性堿選自NaOH，KOH，K2CO3，Na2CO3和NaHCO3。
9.權(quán)利要求7的方法，其中水溶性堿為NaOH。
10.權(quán)利要求1的方法，其中進(jìn)一步包括在水中溶解選自碳酸鉀和硫酸鈉的反應(yīng)促進(jìn)劑。
11.權(quán)利要求1的方法，其中1-環(huán)己基-5-(4-鹵代丁基)-四唑?yàn)?-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-四唑。
12.一種制備西洛他唑的方法，其中包括a)在無水羥基溶劑中加入6-羥基-3，4-二氫喹啉酮，1-環(huán)己基-5-(4-鹵代丁基)四唑，相對于二氫喹啉酮約0.9到約1.2當(dāng)量堿金屬氫氧化物，和相對于二氫喹啉酮約0.1到約0.2當(dāng)量堿金屬碳酸鹽，得到反應(yīng)混合物，以及b)從反應(yīng)混合物回收西洛他唑。
13.權(quán)利要求12的方法，其中在一批中加入約0.9到約1.2當(dāng)量的堿金屬氫氧化物。
14.權(quán)利要求12的方法，其中首先加入第一份堿金屬氫氧化物，之后加入6-羥基-3，4二氫喹啉酮，1-環(huán)己基-5-(4-鹵代丁基)-四唑，和堿金屬碳酸鹽，然后加入第二份堿金屬氫氧化物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中進(jìn)一步包括第二份堿金屬氫氧化物之后加入第三份堿金屬氫氧化物。
16.權(quán)利要求12的方法，其中無水羥基溶劑選自1-丁醇，異丙醇，2-丁醇和戊醇。
17.權(quán)利要求16的方法，其中無水羥基溶劑為1-丁醇。
18.權(quán)利要求12的方法，其中堿金屬氫氧化物為氫氧化鉀以及堿金屬碳酸鹽為碳酸鉀。
19.權(quán)利要求12的方法，其中6-羥基-3，4-二氫喹啉酮的摩爾量大于1-環(huán)己基-5-(4-鹵代丁基)-四唑的摩爾量。
20.權(quán)利要求12的方法，其中1-環(huán)己基-5-(4-鹵代丁基)-四唑的摩爾量大于6-羥基-3，4-二氫喹啉酮的摩爾量。
21.權(quán)利要求12的方法，其中進(jìn)一步包括在羥基溶劑中用分子篩除去6-羥基-3，4-二氫喹啉酮和堿金屬結(jié)合形成的水。
22.權(quán)利要求12的方法，其中1-環(huán)己基-5-(4-鹵代丁基)-四唑?yàn)?-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-四唑。
23.一種制備西洛他唑的方法，其中包括將6-羥基-3，4-二氫喹啉酮溶于非水溶劑，用堿金屬氫氧化物活化6-羥基-3，4-二氫喹啉酮的苯酚基團(tuán)形成6-羥基-3，4-二氫喹啉酮酚鹽，通過分子篩中的霧沫清除作為苯酚活化副產(chǎn)物的水，此后加入1-環(huán)己基-5-(4-鹵代丁基)-四唑，并且從溶劑中回收西洛他唑。
24.權(quán)利要求23的方法，其中堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
25.權(quán)利要求23的方法，其中非水溶劑選自1-丁醇，甲苯，己烷，二氯甲烷及其混合物。
26.權(quán)利要求23的方法，其中1-環(huán)己基-5-(4-鹵代丁基)-四唑?yàn)?-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-四唑。
27.一種純化西洛他唑的方法，其中通過使用選自1-丁醇，丙酮，甲苯，甲基乙基酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，二甲基乙酰胺-水混合物，四氫呋喃，甲醇，異丙醇，苯甲醇，2-吡咯烷酮，乙腈，溶纖劑，單甘醇二甲醚，乙酸異丁酯，仲-丁醇，叔-丁醇，二甲基甲酰胺，氯仿，乙醚及其混合物的溶劑使其重結(jié)晶。
28.無雜質(zhì)的高純度西洛他唑。
29.粒度小并且粒度分布范圍窄的微?；奈髀逅颉?br> 30.通過權(quán)利要求1，12和23中任何一項(xiàng)的方法制備的基本上純的西洛他唑。
全文摘要
本發(fā)明提供制備西洛他唑的方法和通過重結(jié)晶純化西洛他唑的方法。
文檔編號(hào)C07DGK1469864SQ01817208
公開日2004年1月21日 申請日期2001年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月14日
發(fā)明者M·門德洛維奇, N·芬克爾斯泰恩, G·皮拉克斯, M 門德洛維奇, 慫, 碩 固┒ 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司