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一種二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物及其制備方法與應(yīng)用與流程

文檔序號(hào):11223232閱讀:830來源:國知局
一種二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物及其制備方法與應(yīng)用與流程
本發(fā)明涉及一種二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物,及其制備方法,以及該二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)
:有機(jī)錫是一類含有sn-c鍵的金屬有機(jī)化合物,具有較高的生物活性,在殺菌、殺蟲、抗癌藥物制備等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。已有的研究表明,有機(jī)錫中的烴基r是決定化合物抗癌活性高低的主要因素,如,環(huán)己基、正丁基和苯基錫化合物的抗癌活性較強(qiáng),乙基次之,甲基則幾乎無抗癌活性。配體的結(jié)構(gòu)對(duì)配合物的抗癌活性以及殺滅癌細(xì)胞的廣譜性也起著重要的作用,實(shí)驗(yàn)證明,有機(jī)錫羧酸酯配合物的生物活性往往比相應(yīng)的有機(jī)錫化合物高。中國專利cn101402650b公開了一種二丁基錫與喹啉甲酸配合物在制備治療胃癌、鼻咽癌、人肝癌或白血病的藥物中應(yīng)用。中國專利cn101434616b公開了一種二丁基錫schiff堿配合物在制備治療胃癌、鼻咽癌、人肝癌或白血病的藥物中應(yīng)用?;诜枷泗人崤c二丁基錫形成的酯類化合物是經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明具有抗癌活性的物質(zhì),本發(fā)明選擇二丁基氧化錫,與配體鄰甲氧基煙酸,在一定條件下反應(yīng),合成得到了對(duì)nci-h460(人肺癌細(xì)胞),a549(人肺癌細(xì)胞),mcf7(人乳腺腺癌細(xì)胞)的抑制活性較強(qiáng)的化合物,為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題,本發(fā)明的第一目的是提供了一種二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。本發(fā)明的第二目的是提供上述二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的制備方法。本發(fā)明的第三目是提供上述二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。作為本發(fā)明第一方面的一種二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物,其為如下結(jié)構(gòu)式(i)的配合物,式中r表示正丁基:本發(fā)明的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物經(jīng)元素分析、紅外光譜分析,核磁共振譜及x-射線單晶結(jié)構(gòu)分析,結(jié)果如下:元素分析(c60h96n4o14sn4):理論值:c,45.83;h,6.15;n,3.56。測(cè)定值:c,45.87;h,6.10;n,3.51。ir(kbr,cm-1):2955,2928,2868v(c-h),1585vas(coo-),1466vs(coo-),573v(sn-c),482v(sn-o)。1hnmr(cdcl3,500mhz),δ6.94-8.25(m,12h,ph-h),4.05(s,12h,-och3),1.73-0.81(m,72h,bu-h)。13cnmr(cdcl3,125mhz),δ13.67,26.83,27.29,27.56(bu),53.63(-och3),116.32,118.17,140.32,149.18,1161.79(ph-c),171.70(-coo)。119snnmr(cdcl3,186mhz),-201.96,-206.60,-213.93,-509.24本發(fā)明的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物為晶體結(jié)構(gòu),其晶體學(xué)數(shù)據(jù):晶體屬三斜晶系,空間群,a=1.19070(8)nm,b=1.23275(8)nm,c=1.35127(15)nm,α=104.4070(10)°,β=101.1430(10)°,γ=107.9860(10)°,z=1,v=1.7469(3)nm3,dc=1.494mg·m-3,μ(moka)=1.473mm-1,f(000)=796,2.61°<θ<27.61°,晶體尺寸:0.23x0.21x0.20mm,r=0.0333,wr=0.0770。本發(fā)明的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是:分子中存在以錫和氧原子構(gòu)成的sn2o2平面四元環(huán),三個(gè)四元環(huán)利用sn-o鍵原子為橋頭原子稠合形成四核錫氧簇梯形結(jié)構(gòu),中間環(huán)的中心為分子的對(duì)稱中心,梯內(nèi)有兩個(gè)氧原子分別橋聯(lián)梯的三個(gè)錫原子,另有兩個(gè)氧原子分別橋聯(lián)梯錫原子;梯旁兩個(gè)鄰甲氧基煙酸羧基分別利用其羧基氧原子與sn-o-sn鏈的錫原子成鍵形成與其共鏈的六元錫氧雜環(huán)結(jié)構(gòu)。作為本發(fā)明第二方面的一種二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的制備方法,在反應(yīng)容器中按順序依次加入鄰甲氧基煙酸、二丁基氧化錫及溶劑乙醇,在溫度為80~90℃的條件下反應(yīng)8~12h;冷卻,過濾,在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶,得無色透明晶體,即為二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中,所述鄰甲氧基煙酸、二丁基氧化錫的摩爾比為1:(1~1.05)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中,所述溶劑乙醇用量為每毫摩爾二丁基氧化錫加20~35毫升。作為本發(fā)明第三方面的一種二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。申請(qǐng)人對(duì)上述配合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性確認(rèn)研究,確認(rèn)該配合物具有一定的抗腫瘤生物活性,也就是說上述配合物的用途是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用,具體地說就是在制備抗人肺癌藥物、人乳腺癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物具有一定的熱穩(wěn)定范圍,在140℃以下能穩(wěn)定存在。其對(duì)人肺癌藥物、人乳腺癌等顯示出良好的抗癌活性,可以其為原料制備抗肺癌、抗乳腺癌藥物。與目前普遍使用的鉑類抗癌藥物相比,本發(fā)明的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物具有抗癌活性高、成本低、制備方法簡(jiǎn)單等特點(diǎn),為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。附圖說明圖1為本發(fā)明二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的晶體分子結(jié)構(gòu)圖。圖2為本發(fā)明二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的ir譜圖。圖3為本發(fā)明二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的1hnmr譜圖。圖4為本發(fā)明二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的13cnmr譜圖。圖5為本發(fā)明二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的119snnmr譜圖。圖6為本發(fā)明二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的tg-dtg曲線。具體實(shí)施方式通過以下實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明,但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)施例的任何限制。實(shí)施例1:二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的制備:在50ml圓底燒瓶中按順序依次加入鄰甲氧基煙酸0.1534g(1mmol)、二丁基氧化錫0.2483g(1mmol)、溶劑乙醇20ml,在溫度為80~90℃的條件下反應(yīng)8h;冷卻,過濾,在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶,得無色透明晶體,即為二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。產(chǎn)率:78%,熔點(diǎn):85-86℃。元素分析(c60h96n4o14sn4):理論值:c,45.83;h,6.15;n,3.56。測(cè)定值:c,45.87;h,6.10;n,3.51。ir(kbr,cm-1):2955,2928,2868v(c-h),1585vas(coo-),1466vs(coo-),573v(sn-c),482v(sn-o)。1hnmr(cdcl3,500mhz),δ6.94-8.25(m,12h,ph-h),4.05(s,12h,-och3),1.73-0.81(m,72h,bu-h)。13cnmr(cdcl3,125mhz),δ13.67,26.83,27.29,27.56(bu),53.63(-och3),116.32,118.17,140.32,149.18,1161.79(ph-c),171.70(-coo)。119snnmr(cdcl3,186mhz),-201.96,-206.60,-213.93,-509.24其晶體學(xué)數(shù)據(jù):晶體屬三斜晶系,空間群,a=1.19070(8)nm,b=1.23275(8)nm,c=1.35127(15)nm,α=104.4070(10)°,β=101.1430(10)°,γ=107.9860(10)°,z=1,v=1.7469(3)nm3,dc=1.494mg·m-3,μ(moka)=1.473mm-1,f(000)=796,2.61°<θ<27.61°,晶體尺寸:0.23x0.21x0.20mm,r=0.0333,wr=0.0770。實(shí)施例2:二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的制備:在50ml圓底燒瓶中按順序依次加入鄰甲氧基煙酸0.1536g(1mmol)、二丁基氧化錫0.2617g(1.05mmol)、溶劑乙醇20ml,在溫度為80~90℃的條件下反應(yīng)8h;冷卻,過濾,在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶,得無色透明晶體,即為二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。產(chǎn)率:76%,熔點(diǎn):85-86℃。元素分析(c60h96n4o14sn4):理論值:c,45.83;h,6.15;n,3.56。測(cè)定值:c,45.87;h,6.10;n,3.51。ir(kbr,cm-1):2955,2928,2868v(c-h),1585vas(coo-),1466vs(coo-),573v(sn-c),482v(sn-o)。1hnmr(cdcl3,500mhz),δ6.94-8.25(m,12h,ph-h),4.05(s,12h,-och3),1.73-0.81(m,72h,bu-h)。13cnmr(cdcl3,125mhz),δ13.67,26.83,27.29,27.56(bu),53.63(-och3),116.32,118.17,140.32,149.18,1161.79(ph-c),171.70(-coo)。119snnmr(cdcl3,186mhz),-201.96,-206.60,-213.93,-509.24其晶體學(xué)數(shù)據(jù):晶體屬三斜晶系,空間群,a=1.19070(8)nm,b=1.23275(8)nm,c=1.35127(15)nm,α=104.4070(10)°,β=101.1430(10)°,γ=107.9860(10)°,z=1,v=1.7469(3)nm3,dc=1.494mg·m-3,μ(moka)=1.473mm-1,f(000)=796,2.61°<θ<27.61°,晶體尺寸:0.23x0.21x0.20mm,r=0.0333,wr=0.0770。實(shí)施例3:二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的制備:在50ml圓底燒瓶中按順序依次加入鄰甲氧基煙酸0.1535g(1mmol)、二丁基氧化錫0.2486g(1mmol)、溶劑乙醇35ml,在溫度為80~90℃的條件下反應(yīng)8h;冷卻,過濾,在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶,得無色透明晶體,即為二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。產(chǎn)率:78%,熔點(diǎn):85-86℃。元素分析(c60h96n4o14sn4):理論值:c,45.83;h,6.15;n,3.56。測(cè)定值:c,45.87;h,6.10;n,3.51。ir(kbr,cm-1):2955,2928,2868v(c-h),1585vas(coo-),1466vs(coo-),573v(sn-c),482v(sn-o)。1hnmr(cdcl3,500mhz),δ6.94-8.25(m,12h,ph-h),4.05(s,12h,-och3),1.73-0.81(m,72h,bu-h)。13cnmr(cdcl3,125mhz),δ13.67,26.83,27.29,27.56(bu),53.63(-och3),116.32,118.17,140.32,149.18,1161.79(ph-c),171.70(-coo)。119snnmr(cdcl3,186mhz),-201.96,-206.60,-213.93,-509.24其晶體學(xué)數(shù)據(jù):晶體屬三斜晶系,空間群,a=1.19070(8)nm,b=1.23275(8)nm,c=1.35127(15)nm,α=104.4070(10)°,β=101.1430(10)°,γ=107.9860(10)°,z=1,v=1.7469(3)nm3,dc=1.494mg·m-3,μ(moka)=1.473mm-1,f(000)=796,2.61°<θ<27.61°,晶體尺寸:0.23x0.21x0.20mm,r=0.0333,wr=0.0770。實(shí)施例4:二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的制備:在50ml圓底燒瓶中按順序依次加入鄰甲氧基煙酸0.1538g(1mmol)、二丁基氧化錫0.2487g(1mmol)、溶劑乙醇20ml,在溫度為80~90℃的條件下反應(yīng)10h;冷卻,過濾,在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶,得無色透明晶體,即為二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。產(chǎn)率:80%,熔點(diǎn):85-86℃。元素分析(c60h96n4o14sn4):理論值:c,45.83;h,6.15;n,3.56。測(cè)定值:c,45.87;h,6.10;n,3.51。ir(kbr,cm-1):2955,2928,2868v(c-h),1585vas(coo-),1466vs(coo-),573v(sn-c),482v(sn-o)。1hnmr(cdcl3,500mhz),δ6.94-8.25(m,12h,ph-h),4.05(s,12h,-och3),1.73-0.81(m,72h,bu-h)。13cnmr(cdcl3,125mhz),δ13.67,26.83,27.29,27.56(bu),53.63(-och3),116.32,118.17,140.32,149.18,1161.79(ph-c),171.70(-coo)。119snnmr(cdcl3,186mhz),-201.96,-206.60,-213.93,-509.24其晶體學(xué)數(shù)據(jù):晶體屬三斜晶系,空間群,a=1.19070(8)nm,b=1.23275(8)nm,c=1.35127(15)nm,α=104.4070(10)°,β=101.1430(10)°,γ=107.9860(10)°,z=1,v=1.7469(3)nm3,dc=1.494mg·m-3,μ(moka)=1.473mm-1,f(000)=796,2.61°<θ<27.61°,晶體尺寸:0.23x0.21x0.20mm,r=0.0333,wr=0.0770。實(shí)施例5:二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的制備:在50ml圓底燒瓶中按順序依次加入鄰甲氧基煙酸0.1535g(1mmol)、二丁基氧化錫0.2484g(1mmol)、溶劑乙醇20ml,在溫度為80~90℃的條件下反應(yīng)12h;冷卻,過濾,在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶,得無色透明晶體,即為二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。產(chǎn)率:80%,熔點(diǎn):85-86℃。元素分析(c60h96n4o14sn4):理論值:c,45.83;h,6.15;n,3.56。測(cè)定值:c,45.87;h,6.10;n,3.51。ir(kbr,cm-1):2955,2928,2868v(c-h),1585vas(coo-),1466vs(coo-),573v(sn-c),482v(sn-o)。1hnmr(cdcl3,500mhz),δ6.94-8.25(m,12h,ph-h),4.05(s,12h,-och3),1.73-0.81(m,72h,bu-h)。13cnmr(cdcl3,125mhz),δ13.67,26.83,27.29,27.56(bu),53.63(-och3),116.32,118.17,140.32,149.18,1161.79(ph-c),171.70(-coo)。119snnmr(cdcl3,186mhz),-201.96,-206.60,-213.93,-509.24其晶體學(xué)數(shù)據(jù):晶體屬三斜晶系,空間群,a=1.19070(8)nm,b=1.23275(8)nm,c=1.35127(15)nm,α=104.4070(10)°,β=101.1430(10)°,γ=107.9860(10)°,z=1,v=1.7469(3)nm3,dc=1.494mg·m-3,μ(moka)=1.473mm-1,f(000)=796,2.61°<θ<27.61°,晶體尺寸:0.23x0.21x0.20mm,r=0.0333,wr=0.0770。實(shí)施例6:二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物的制備:在50ml圓底燒瓶中按順序依次加入鄰甲氧基煙酸0.3062g(2mmol)、二丁基氧化錫0.4980g(2mmol)、溶劑乙醇40ml,在溫度為80~90℃的條件下反應(yīng)10h;冷卻,過濾,在20~35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶,得無色透明晶體,即為二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物。產(chǎn)率:76%,熔點(diǎn):85-86℃。元素分析(c60h96n4o14sn4):理論值:c,45.83;h,6.15;n,3.56。測(cè)定值:c,45.87;h,6.10;n,3.51。ir(kbr,cm-1):2955,2928,2868v(c-h),1585vas(coo-),1466vs(coo-),573v(sn-c),482v(sn-o)。1hnmr(cdcl3,500mhz),δ6.94-8.25(m,12h,ph-h),4.05(s,12h,-och3),1.73-0.81(m,72h,bu-h)。13cnmr(cdcl3,125mhz),δ13.67,26.83,27.29,27.56(bu),53.63(-och3),116.32,118.17,140.32,149.18,1161.79(ph-c),171.70(-coo)。119snnmr(cdcl3,186mhz),-201.96,-206.60,-213.93,-509.24其晶體學(xué)數(shù)據(jù):晶體屬三斜晶系,空間群,a=1.19070(8)nm,b=1.23275(8)nm,c=1.35127(15)nm,α=104.4070(10)°,β=101.1430(10)°,γ=107.9860(10)°,z=1,v=1.7469(3)nm3,dc=1.494mg·m-3,μ(moka)=1.473mm-1,f(000)=796,2.61°<θ<27.61°,晶體尺寸:0.23x0.21x0.20mm,r=0.0333,wr=0.0770。試驗(yàn)例:本發(fā)明的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物,其體外抗癌活性測(cè)定是通過mtt實(shí)驗(yàn)方法實(shí)現(xiàn)的。mtt析法:以代謝還原3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diarenyltetrazoliumbromide為基礎(chǔ)。活細(xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性mtt還原為水不溶性的藍(lán)紫色結(jié)晶甲瓚(formazan)并沉積在細(xì)胞中,而死細(xì)胞無此功能。二甲基亞砜(dmso)能溶解細(xì)胞中的甲瓚,用酶標(biāo)儀測(cè)定特征波長(zhǎng)的光密度,可間接反映活細(xì)胞數(shù)量。采用mtt法來測(cè)定實(shí)施例1制備的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物對(duì)人肺癌細(xì)胞(nci-h460)、人肺癌細(xì)胞(a549)、人乳腺癌細(xì)胞(mcf7)的抑制活性。細(xì)胞株及培養(yǎng)體系:nci-h460,a549和mcf7細(xì)胞株取自美國組織培養(yǎng)庫(atcc)。用含10%胎牛血清的rpmi1640(gibico公司)培養(yǎng)基,在5%(體積分?jǐn)?shù))co2、37℃飽和濕度培養(yǎng)箱內(nèi)進(jìn)行體外培養(yǎng)。測(cè)試過程:將測(cè)試藥液(0.0032um-10um)按照濃度的濃度梯度分別加入到各個(gè)孔中,每個(gè)濃度設(shè)3個(gè)平行孔。實(shí)驗(yàn)分為藥物試驗(yàn)組(分別加入不同濃度的測(cè)試藥)、對(duì)照組(只加培養(yǎng)液和細(xì)胞,不加測(cè)試藥)和空白組(只加培養(yǎng)液,不加細(xì)胞和測(cè)試藥)。將加藥后的孔板置于37℃,5%co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h。對(duì)照藥物的活性按照測(cè)試樣品的方法測(cè)定。在培養(yǎng)了72h后的孔板中,每孔加mtt40ul(用d-hanks緩沖液配成4mg/ml)。在37℃放置4h后,移去上清液。每孔加150uldmso,振蕩5min,使formazan結(jié)晶溶解。最后,利用自動(dòng)酶標(biāo)儀在570nm波長(zhǎng)處檢測(cè)各孔的光密度。數(shù)據(jù)處理:數(shù)據(jù)處理使用graarpadprismversion5.0程序,化合物ic50通過程序中具有s形劑量響應(yīng)的非線性回歸模型進(jìn)行擬合得到。以mtt分析法對(duì)人肺癌細(xì)胞(nci-h460)細(xì)胞株、人肺癌細(xì)胞(a549)細(xì)胞株、人乳腺癌細(xì)胞(mcf7)細(xì)胞株進(jìn)行分析,測(cè)定其ic50值,結(jié)果如表1所示,結(jié)論為:由表中數(shù)據(jù)可知,本發(fā)明的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物作為抗癌藥物,對(duì)人肺癌、人乳腺癌活性較高,可作為抗癌藥物的候選化合物。表1二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物抗癌藥物體外活性測(cè)試數(shù)據(jù)。人肺癌細(xì)胞人肺癌細(xì)胞人乳腺癌細(xì)胞細(xì)胞株nci-h460a549mcf7ic50μm4.413.517.08其余實(shí)施例制備的二正丁基錫鄰甲氧基煙酸酯配合物以mtt法對(duì)人肺癌細(xì)胞(nci-h460)、人肺癌細(xì)胞(a549)和人乳腺癌細(xì)胞(mcf7)的抗癌活性測(cè)試方法同試驗(yàn)例,測(cè)試結(jié)果與表1基本相同。當(dāng)前第1頁12
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