一類抗腫瘤化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】 [0001] :本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種抗腫瘤活性的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的化 合物，以及生產(chǎn)該類化合物的方法。
【背景技術(shù)】 [0002] ：惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，目前惡性腫瘤已經(jīng)超過(guò)了心血 管疾病成為導(dǎo)致人類死亡的第一殺手。世界衛(wèi)生組織報(bào)道，預(yù)計(jì)2030年，將有1200萬(wàn)人死于 惡性腫瘤。目前的抗腫瘤藥物雖然具有一定療效，但存在選擇性差、毒副作用大等缺點(diǎn)，藥 物治療期待著新的突破。因此，尋找高效、低毒、廣譜及廉價(jià)的抗腫瘤藥物已經(jīng)成為當(dāng)前腫 瘤研究的重要內(nèi)容。
[0003] DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是目前抗腫瘤藥物的一個(gè)重要作用靶點(diǎn)。與正常細(xì)胞不同，Topo在 腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出不受其他因素影響的高水平表達(dá)，因此抑制腫瘤細(xì)胞Τορο的活性就能起 到遏制腫瘤細(xì)胞快速增殖，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞的作用。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑通過(guò)影響Topo 酶作用過(guò)程的各個(gè)階段來(lái)破壞酶的活性。它可以直接作用于DNA，也可以作用于拓?fù)洚悩?gòu) 酶，還可以作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶-DNA斷裂復(fù)合物，來(lái)完成對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶活性的抑制，并最 終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0004] 發(fā)明目的：本發(fā)明的目的在于，通過(guò)對(duì)DNA與拓?fù)洚悩?gòu)酶復(fù)合物結(jié)構(gòu)中依托泊苷及 安吖啶等抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)的分析、對(duì)以上抑制劑的結(jié)構(gòu)模型研究以及對(duì)接計(jì)算模擬實(shí) 驗(yàn)，設(shè)計(jì)出一類全新結(jié)構(gòu)類型的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。
[0005] 技術(shù)方案：
[0006] -類抗腫瘤化合物，其特征在于:該化合物的結(jié)構(gòu)式為：
[0008] 其中：
[0009] 其中η為0-3的整數(shù)，R1為甲基、氟、氯、溴、羧基及其甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、正丁 酯、異丁酯和叔丁酯，R2為乙?；?、丙?；⒈郊柞；?-5個(gè)碳原子烷基，X為CH2或⑶(羰 基）；芳環(huán)上取代基的位置可以是2位、3位、4位取代，取代可以是單取代、多取代。
[0010] 所述的抗腫瘤化合物，其特征在于:所述通式I、通式Π 的化合物選自下述任意一 種：
[0011] 10-((1-(對(duì)甲苯基)-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基)吖啶酮；
[0012] 10-((1-(4-溴苯基)-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基）吖啶酮；
[0013] 1〇-((卜苯基-1Η-1，2，3-三唑-4-基）甲基)吖啶酮；
[0014] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙酸乙酯；
[0015] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙酸；
[0016] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基）乙酸甲酯；
[0017] 10-((卜(2-輕乙基)-1Η-1，2,3-三挫-4-基）甲基）吖啶酮；
[0018] 乙酰-2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)酯；
[0019] 4-(4-((叮啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三挫-卜基)苯甲酸乙酯；
[0020] 4-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸；
[0021] 4-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸甲酯；
[0022] 4-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸正丁酯；
[0023] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸乙酯；
[0024] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3_三唑-1-基)苯甲酸；
[0025] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸甲酯；
[0026] 2-(4-((吖啶酮-10-基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯甲酸正丁酯·
[0027] 所述的一類抗腫瘤化合物的制備方法，其特征在于該化合物的制備按以下步驟進(jìn) 行：
[0028] (1)中間體3-炔丙基吖啶酮的合成：
[0030] 具體為：
[0031 ]苯胺與鄰氯苯甲酸通過(guò)烏爾曼反應(yīng)生成N-苯基鄰氨基苯甲酸；
[0032] N-苯基鄰氨基苯甲酸在濃硫酸的條件下扣環(huán)，生成吖啶酮；
[0033]吖啶酮在NaH的堿性條件下與3-溴丙炔烴化，生成N-炔丙基吖啶酮；
[0034] (2)取代疊氮苯類中間體的合成：
[0036] 具體為：
[0037] 取代苯胺在低溫酸性的條件下，與亞硝酸鈉發(fā)生重氮化反應(yīng)，再由疊氮鈉親核生 成取代疊氮苯類化合物；
[0038] (3)α_疊氮取代類中間體的合成
[0040] 溴芐或溴乙酸乙酯在極性溶劑中與疊氮鈉發(fā)生取代反應(yīng)，生成相應(yīng)的α取代疊氮 化合物；
[0041] (4)目標(biāo)化合物的合成
[0043] Ν-炔丙基吖啶酮與疊氮類化合物在亞銅離子催化下合環(huán)，生成相應(yīng)的目標(biāo)化合 物。
[0044] 所述化合物，其作為制備抗腫瘤藥物的用途。
【具體實(shí)施方式】
[0045] 通過(guò)對(duì)DNA與拓?fù)洚悩?gòu)酶復(fù)合物結(jié)構(gòu)中依托泊苷及安吖啶等抑制劑的結(jié)合位點(diǎn)的 分析、對(duì)以上抑制劑的結(jié)構(gòu)模型研究以及對(duì)接計(jì)算模擬實(shí)驗(yàn)，設(shè)計(jì)了一類全新結(jié)構(gòu)類型的 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。藥理研究顯示，本發(fā)明化合物對(duì)人胃癌BGC-823細(xì)胞、人胃癌MGC-803細(xì) 胞、人白血病Κ562細(xì)胞和人白血病HL60細(xì)胞均有一定的抑制活性。
[0046] 本發(fā)明的新型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的結(jié)構(gòu)通式為：
[0048] 其中η為0-3的整數(shù),?為甲基、氟、氯、溴、羧基及其甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、正丁 酯、異丁酯和叔丁酯，R2為乙酰基、丙?；?、苯甲?；?-5個(gè)碳原子烷基，X為CH2或C0(羰 基）。芳環(huán)上取代基的位置可以是2位、3位、4位取代，取代可以是單取代、多取代。
[0049] 更優(yōu)選下列任一化合物：

[0052]以L8為例，本發(fā)明的化合物可用下列方法制備：
[0054] 其他化合物可以取對(duì)應(yīng)的原料用參考上述方法制備。
[0055] 通過(guò)實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明：
[0056] -化合物的合成 [0057] 實(shí)施例1
[0058] 10-((1-(對(duì)甲苯基)-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基)吖啶酮(L1)的制備 [0059] a.N-苯基鄰氨基苯甲酸的制備
[0000] 鄰氯苯甲酸lg，苯胺0.7ml溶于10ml DMF中，再加入2.65g無(wú)水碳酸鉀和0.05g碘化 亞銅，微波130°C反應(yīng)13分鐘。減壓蒸發(fā)掉DMF，用10%鹽酸調(diào)至pH=4,抽濾水洗得灰綠色粗 品，粗品用活性炭脫色并用乙醇重結(jié)晶，得灰色粉末0.63g，yield: 46%
[0061 ] b.吖啶酮的制備
[0062]取lg N-苯基鄰氨基苯甲酸溶于10ml濃硫酸中，70°C反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液加入冰水 中，抽濾，用5 %的碳酸鈉溶液洗至中性，抽濾，干燥的固體0.81 g，y i e 1 d: 88 %
[0063] c.N-炔丙基吖啶酮的制備
[0064] 0.858吖啶酮溶于7!11101^中，加入0.28他!1和0.148 1(1，室溫?cái)嚢柘碌渭?.71111 3-溴丙炔并繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入15ml水，抽濾得粗品，活性炭脫色并用乙醇重 結(jié)晶得淺黃色針狀結(jié)晶0.938,7丨61(1:92%111.?.=207°(3(文獻(xiàn)報(bào)道 :212-215°〇
[0065] d.對(duì)疊氮基甲苯的制備
[0066] 對(duì)甲基苯胺0.94g溶于10ml冰醋酸與lml水的混合溶劑中，0°C攪拌下滴加0.63g NaN0 3水溶液2ml，滴畢再反應(yīng)30分鐘，滴加0.55g NaN3水溶液2ml，有大量氣體產(chǎn)生，滴畢再 反應(yīng)30分鐘。用CH2C1 2萃取，無(wú)水Na2S〇4干燥，濃縮得產(chǎn)物對(duì)疊氮基甲苯0.53gield: 42 %
[0067] e. 10-((1-(對(duì)甲苯基)-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基)吖啶酮(L1)的制備
[0068] 0. lg五水和硫酸銅和0.17g抗壞血酸鈉溶于3ml水中，30°C微波3分鐘，使銅離子還 原成活潑的亞銅離子。取〇.2g N-炔丙基吖啶酮溶于7ml 95%乙醇中，再加入0.15ml芐基疊 氮和上述含有亞銅離子的水溶液，50°C微波15分鐘，再75°C微波5分鐘，放冷抽濾，無(wú)水乙醇 重結(jié)晶得淡黃色粉末〇· WgjielcUg% </·ΜΚ(600ΜΗζ，0Μ50-(?6)δ2·34(8,3Η)，5.87(s, 2H) ,7.30-7.42 (m,4H) ,7.72 (d,J = 8.28Hz,2H) ,7.82( t,J = 7.34Hz, 2H) ,7.96(d,J = 8.66Hz,2H),8.37(d ,J = 7.34Hz,2H),8.78(s,1H)；13C NMR( 151MHz ,DMS〇-d6)520.9,40.5, 42.2,116.7,120.3,121.8,121.9,122.2,127.0,130.5,134.6,134.6,138.7,142.3,144.1, 177.1
[0069] 實(shí)施例2
[0070] 10-((1-(4-溴苯基)-1Η-1,2,3-三氮唑-4-)甲基)吖啶酮(L2)的制備
[0071] 以對(duì)溴苯胺為原料，按照實(shí)施例1d步驟合成對(duì)疊氮基溴苯，并按照實(shí)施例le步驟 制得10-((1-(4-溴苯基）-1Η-1，2,3-三氮唑-4-)甲基）叮啶酮（L2)淺黃色固體。4 M1R (600MHz,DMS0-d6)52.34(s,3H),5.87(s,2H),7.30-7.42(m,4H),7.72(d,J=8.28Hz,2H), 7.82(t ,J = 7.34Hz,2H) ,7.96(d ,J = 8.66Hz , 2H) ,8.37(d ,J = 7.34Hz , 2H), 8.78(s, 1H) ； 13C NMR(151MHz,DMS0-d6)520.9,40.5,42.2,116.7,120.3,121.8,121.9,122.2,127.0,130.5, 134.6.134.6.138.7.142.3.144.1.177.1
[0072] 實(shí)施例3
[0073] 10-((1 -苯基-1 H-l，2，3-三唑-4-基）甲基）吖啶酮(L3)的制備
[0074] 以苯胺為原料按照實(shí)施例1d步驟合成苯基疊氮，并按照實(shí)施例le步驟制得10-((1-苯基-1H-1，2,3-三唑-4-基）甲基）叮啶酮（L3)類白色固體。4 NMR(600MHz，DMS0-d6)S 5.89(s,2H),7.33-7.39(m,2H),7.42-7.48(m,lH),7.52-7.58(m,2H),7.79-7.87(m,4H), 7.96(d，J = 8.85Hz，2H)，8.37(dd，J = 8.00，l ·60Ηζ，2Η)，8.83(s，lH) ;13C 匪R(151MHz, DMS0-de)542.2,116.7,120.4,121.9,122.0,122.2,127.0,129.1,130.2,134.6,136.8, 142.3,144.2,177.1.