專利名稱：三或四取代苯基化合物、其制備方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種作為PDEIV抑制劑的三或四取代苯基化合物、其制備方法及其在醫(yī)藥學(xué)方面的應(yīng)用；具體地說，本發(fā)明涉及N-(二鹵苯或雜環(huán)基)-3-烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酰胺及N-(二鹵苯或雜環(huán)基)-3-烷氧基-4-烷基或烷氧基-5-硝基苯甲酰胺、其制備方法及其在醫(yī)藥學(xué)方面的應(yīng)用。
現(xiàn)有技術(shù)中，作為PDEIV抑制劑的三取代苯基衍生物可以用通式I的結(jié)構(gòu)表示 其中R1為低級(jí)烷基；R2為烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)巰烷基或環(huán)巰烯基；R3為芳基或雜芳基；Z、Z1和Z2分別是氧或硫基；Z3為CH＝CH-，-C＝C-，CH2-CZ-，-CZCH2-，-CZ-CZ-，-CH2-NH-，-CH2-O-，-CH2-S-，-CX2-O-，-CZNH-，-NH-CH2-，-O-CH2-，-SCH2-，-SOCH2-，-SO2CH2-，-O-X2-，-O-CZ-，-NH-CZ-，-N＝N-，-NH-SO2-，-SO2-NH-，-CZ-CZ-NH-，-NH-CO-O-，-O-CO-NH-或-NH-CO-NH-；X為鹵素。US5935978中公開了上述三取代苯基衍生物及其制備方法，以N-(3，5-二氯吡啶)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺為例，其制備方法為3-羥基-4-甲氧基苯甲醛在NaH存在下同溴代環(huán)戊烷反應(yīng)，得到3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲醛，用過硫酸鉀氧化為3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酸，3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酸同亞硫酰氯反應(yīng)得到3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酰氯；4-胺基-3，5-二氯吡啶的是通過4-胺基-3，5-二氯吡啶在過氧化氫存在下同濃鹽酸反應(yīng)制備的然后將分散在油中，濃度為60％的2.2gNaH懸浮在25ml干燥的四氫呋喃中，在15-20℃冷卻下，分批加入溶解在40ml干燥的四氫呋喃中的4.5g 4-胺基-3，5二氯吡啶，混合物攪拌30分鐘后，冷卻到10℃并保持在該溫度下，在45分鐘內(nèi)滴加3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酰氯進(jìn)行反應(yīng)，混合物在10℃攪拌30分鐘后，經(jīng)過稀鹽酸中和、二氯甲烷萃取、中和和重結(jié)晶等后處理，得到N-(3，5-二氯吡啶)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率75％，N-(3，5-二氯吡啶)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺也可以通過4-胺基-3，5二氯吡啶與3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酰氯在研缽中研磨，再在園底燒瓶中熔融攪拌的方法制備，產(chǎn)率68％。
PCT/GB95/01459(CN1151732)公開了帶有手性的可用作PEDIV抑制劑的三取代苯基衍生物的制備方法，這類衍生物中的許多化合物在對(duì)其它PDE同功酶幾乎沒有或完全沒有抑制活性的濃度，卻是PEDIV的強(qiáng)抑制劑，這些化合物能夠抑制人的重組PEDIV酶，在分離的白細(xì)胞中也升高cAMP，因此在抑制和治療過敏性哮喘病上有效。
本發(fā)明的目的在于提供一種作為PDEIV抑制劑的具有通式II的化合物。其中R’為烷基，R″為烷基或環(huán)烷基，R為芳基或雜環(huán)化合物，Y為0，即苯的4-位為烷基取代；W為0或硝基，即苯的5-位可以沒有取代基，也可以為硝基，X為F-、Cl-、Br-或I-。 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供通式II化合物的制備方法，其中R’為烷基，R”為烷基或環(huán)烷基，R為芳基或雜環(huán)化合物，Y為0或氧，當(dāng)Y為0時(shí)，苯的4-位為烷基取代，當(dāng)Y為氧時(shí)，苯的4-位為烷氧基取代，因此苯的4-位可以為烷氧基，也可以為烷基；W為0或硝基，即苯的5-位可以沒有取代基，也可以為硝基取代，X為F-、Cl-、Br-或I-，該方法簡單、后處理容易、產(chǎn)率高。
本發(fā)明的再一個(gè)目的在于公開結(jié)構(gòu)式II化合物在治療過敏性哮喘及關(guān)節(jié)炎方面的用途。
上述結(jié)構(gòu)式II中，優(yōu)選R’為甲基、乙基，異丙基，正丁基等低級(jí)烷基，R”為異丙基、正丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)十二烷基等；R為苯基、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、嘧啶、喹啉等的取代物；Y可以為氧，也可以為0，當(dāng)Y為氧時(shí)，苯環(huán)的4-位上為烷氧基取代，當(dāng)Y為0時(shí)，R’直接連接在苯環(huán)的4-位上，形成烷基取代；W為0或硝基；W為0時(shí)，結(jié)構(gòu)式II的化合物為三取代苯基化合物，當(dāng)W為硝基時(shí)，結(jié)構(gòu)式II的化合物為四取代苯基化合物，X為Cl-或Br-。
最優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式II的化合物，其中R’為甲基或乙基，R”為環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基，R為苯基或吡啶的鹵代物，Y為0，W為0或硝基，X為Cl-或Br-。
最優(yōu)選的結(jié)構(gòu)式II的化合物為N-〔4′-(3′，5′-二鹵吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺，N-〔4′-(3′，5′-二鹵吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺或N-〔4＇-(3′，5′-二鹵吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺。
具體地說，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為結(jié)構(gòu)式II的化合物的制備方法，其特征在于其中R’為烷基，R”為烷基或環(huán)烷基，R為芳基或雜環(huán)化合物，Y為0或氧，當(dāng)Y為0時(shí)，苯的4-位為烷基取代，當(dāng)Y為氧時(shí)，苯的4-位為烷氧基取代，因此苯的4-位可以為烷氧基，也可以為烷基；W為0或硝基，即苯的5-位可以沒有取代基，也可以為硝基取代，X為F-、Cl-、Br-或I-；以對(duì)苯甲酸的烷基或烷氧基化合物為起始原料，經(jīng)酯化、硝化，制備3-硝基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酸酯，3-硝基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酸酯與二鹵代苯胺或胺基取代二鹵代雜環(huán)類化合物反應(yīng)，得到N-二鹵代苯胺或雜環(huán)取代-3-硝基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酰胺類化合物，將其中的硝基還原為胺基，再將其中的胺基重氮化、水解，得到的N-二鹵代苯胺或雜環(huán)取代-3-羥基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酰胺在堿催化下與鹵代烷反應(yīng)，得到具有通式II的，其中R’為烷基，R”為烷基或環(huán)烷基，R為芳基或雜環(huán)化合物，Y為氧或0，X為F-、Cl-、Br-或I-的化合物。本發(fā)明的合成方法可以用下述通式表示 其中結(jié)構(gòu)II的化合物也可以以對(duì)烷基或烷氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)硝化得到3-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，羧基酰鹵化得到3-硝基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酰氯，然后再與胺基二鹵代雜環(huán)或二鹵代苯胺化合物反應(yīng)制得N-二鹵代苯胺或雜環(huán)取代-3-硝基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酰胺類化合物，再經(jīng)過上述的硝基還原、重氮化、水解，得到N-二鹵代苯胺或雜環(huán)取代-3-羥基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酰胺，即化合物II。 上述反應(yīng)中，也可以以對(duì)烷基或烷氧基苯甲酸為起始原料，經(jīng)硝化得到3-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，將硝基還原為胺基，再經(jīng)過上述重氮化、水解，得到的3-羥基-4-烷基或烷氧基苯甲酸與鹵代烷反應(yīng)，得到3-烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，再經(jīng)酰鹵化制備3-烷氧基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酰氯，然后再與二鹵代苯胺或胺基二鹵代雜環(huán)化合物反應(yīng)，得到化合物II；3-烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酸也可以經(jīng)過酯化反應(yīng)，得到的3-烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酸酯再同二鹵代苯胺或胺基二鹵代雜環(huán)化合物反應(yīng)，得到化合物II。
更具體地說，結(jié)構(gòu)式II化合物的合成方法，其特征在于當(dāng)化合物為N-〔二鹵代苯或雜環(huán)基)-3-烷氧基或環(huán)烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酰胺時(shí)，合成方法為對(duì)烷基或?qū)ν檠趸郊姿岷蜔o水醇在溶劑中酸催化下反應(yīng)酯化，得到的對(duì)烷基或?qū)ν檠趸郊姿狨ビ脻饬蛩岷蜐庀跛岬幕旌先軇┫趸?，得?-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酸酯，3-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酸酯與胺基二鹵代雜環(huán)或二鹵苯胺化合物反應(yīng)，得到N-二鹵代雜環(huán)或苯基-3-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酰胺；經(jīng)鐵粉/HCl或催化氫化還原，得到N-二鹵代雜環(huán)或苯基-3-胺基-4-烷(氧)基苯甲酰胺同過量的亞硝酸鈉反應(yīng)重氮化并水解，得到的N-二鹵代雜環(huán)或苯基-3-羥基-4-烷基或烷氧基苯甲酰胺在堿催化下同鹵代烷反應(yīng)得到N-二鹵代雜環(huán)或苯基-3-烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酰胺。
本發(fā)明的方法也可以為對(duì)烷基或?qū)ν檠趸郊姿嵬瑵饬蛩岷蜐庀跛岬幕旌先軇┓磻?yīng)，得到的3-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酸同氯化亞砜反應(yīng)，得到的3-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酰氯同二鹵代胺基雜環(huán)或二鹵苯胺化合物反應(yīng)，得到N-二鹵代雜環(huán)或苯基-3-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酰胺，再經(jīng)過上述的硝基還原、重氮化、水解等各步反應(yīng)得到N-二鹵代雜環(huán)或苯基-3-烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酰胺。
酯化可以用甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇以及適合本發(fā)明的其它醇。
酰鹵化可以采用氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷或三溴化磷。
所述的胺基化合物可以為4-胺基-3，5-二氟吡啶、4-胺基-3，5-二氯比啶、4-胺基-3，5-二溴吡啶、4-胺基-3，5-二碘吡啶、4-胺基-3-氯5-溴吡啶或2，6-二氯苯胺、2-氯-6-溴苯胺、3-胺基-2，4-二氯噻吩、3-胺基-2，4-二溴比咯、3-胺基-2，4-二溴呋喃以及適合本發(fā)明的其它化合物。
結(jié)構(gòu)為V的N-二鹵代苯基或雜環(huán)-3-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酰胺化合物可以采用鐵——鹽酸或催化氫化的方法將硝基還原為結(jié)構(gòu)為VI的N-二鹵代苯基或雜環(huán)-3-胺基-4-烷基或烷氧基苯甲酰胺化合物。
結(jié)構(gòu)為VI的N-二鹵代苯基或雜環(huán)-3-胺基-烷基或烷氧基苯甲酰胺化合物在酸性條件下同亞硝酸反應(yīng)重氮化，再水解得到結(jié)構(gòu)為VII的N-二鹵代苯基或雜環(huán)-3-羥基-4-烷基或烷氧基苯甲酰胺化合物；結(jié)構(gòu)為VII的N-二鹵代苯基或雜環(huán)-3-羥基-4-烷基或烷氧基苯甲酰胺化合物與鹵代烷反應(yīng)，得到具有結(jié)構(gòu)II的N-二鹵代雜環(huán)或苯基-3-烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酰胺化合物。
進(jìn)一步，本發(fā)明的N-二鹵代雜環(huán)或苯基-3-烷氧基-4-烷基或烷氧基-5-硝基苯甲酰胺的制備方法為烷基或烷氧基苯甲酸用濃硫酸和濃硝酸的混合液硝化，得到的3-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酸經(jīng)Fe/濃鹽酸或催化氫化還原為3-胺基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，再在亞硝酸鈉存在下重氮化、水解，得到的3-羥基-4-烷基或烷氧基苯甲酸在堿存在下，與鹵代烷或環(huán)鹵代烷反應(yīng)，得到3-烷基或環(huán)烷氧基-4-烷基烷氧基苯甲酸；3-烷基或環(huán)烷氧基-4-烷基烷氧基苯甲酸與濃硫酸和濃硝酸的混合溶液反應(yīng)，得到3-烷基或環(huán)烷氧基-4-烷基烷氧基-5-硝基苯甲酸。
3-烷基或環(huán)烷氧基-4-烷基烷氧基-5-硝基苯甲酸可以通過酯化反應(yīng)，得到的3-烷基或環(huán)烷氧基-4-烷基烷氧基-5-硝基苯甲酸酯與上述胺基苯或雜環(huán)化合物反應(yīng)，得到上述結(jié)構(gòu)II的四取代苯，也可以通過3-烷基或環(huán)烷氧基-4-烷基烷氧基-5-硝基苯甲酸與氯化亞砜反應(yīng)，得到的酰氯再與上述胺基苯或雜環(huán)化合物反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)II的四取代苯。反應(yīng)如下 本發(fā)明及通過本發(fā)明方法合成的具有結(jié)構(gòu)II的三或四取代苯基化合物包括a.N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺；
b.N-〔4’-(3’6’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺；c.N-〔4’(2’，6’-二氯苯基)〕-3-環(huán)己氧基-4-甲氧基苯甲酰胺；d.N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基))-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺；e.N-〔4’-(3’5’-二溴吡啶基)〕-3-異丙氧基-4-乙氧基苯甲酰胺；f.N-〔4’(2’，6’-二氯苯基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-乙氧基苯甲酰胺；g.N-〔3’-(2’4’-二溴吡咯基))-3-正丁氧基-4-甲基苯甲酰胺；h.N-〔4’(2’，6’-二溴苯基))-3-異丙氧基-4-乙基苯甲酰胺；i.N-〔3’-(2’4’-二氯噻吩基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-乙基苯甲酰胺；j.N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基))-3-環(huán)己氧基-4-甲氧基苯甲酰胺；k.N-〔4’(2’，6’-二碘苯基))-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺；l.N-〔4’-(3’-氯-5’-溴吡啶基)〕-3-正丁氧基-4-甲基苯甲酰胺；m.N-〔4’-(3’5’-二氟吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺；n.N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-異丙基苯甲酰胺；o.N-〔4’-(3’5’-二氟吡啶基))-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺；p.N-〔4’-(3’5’-二碘吡啶基)〕-3-異丙氧基-4-乙氧基-5-硝基苯甲酰胺；q.N-〔4’(2’，6’-二氯苯基)〕-3-環(huán)己氧基-4-丙基-5-硝基苯甲酰胺；r.N-(3’-(2’4’-二溴呋喃基)〕-3-環(huán)丁氧基-4-正丁基-5-硝基苯甲酰胺；s.N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺；t.N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺。
關(guān)節(jié)炎，特別是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，是一種嚴(yán)重危害人民健康的常見疾病。其主要病理機(jī)制是由于淋巴細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞侵入而引起的關(guān)節(jié)局部的炎癥反應(yīng)。輕則造成行動(dòng)障礙，重則致殘疾。目前尚無有效的治療手段。
第四型磷酸二脂酶在免疫系統(tǒng)的淋巴細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞中含量非常高，其基本功能是降低細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷(cAMP)。因此抑制第四型磷酸二脂酶，就能間接增加環(huán)磷酸腺苷在細(xì)胞內(nèi)的濃度，從而抑制淋巴細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞的增殖和其他淋巴因子分泌，抑制炎癥，達(dá)到治療關(guān)節(jié)炎的目的。本發(fā)明的三或四取代苯基化合物，是第四型磷酸二脂酶(phosphodiesteraseiv)的抑制劑，體外實(shí)驗(yàn)證明，能夠有效抑制第四型磷酸二脂酶的活性和淋巴細(xì)胞的增殖。
本發(fā)明從基本有機(jī)化工原料出發(fā)，采用簡單、易行的方法，合成了作為PDEIV抑制劑的具有通式II的化合物，該方法簡單，不需要復(fù)雜的后處理，僅僅用水洗、干燥等方法，可以得到比較純凈的產(chǎn)物，反應(yīng)收率高，得到的化合物在治療關(guān)節(jié)炎和哮喘等方面，具有良好的應(yīng)用前景。
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例具體描述本發(fā)明。


圖1是本發(fā)明的N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺在不同濃度下對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的抑制曲線；圖2是1nM的本發(fā)明的N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺在七天內(nèi)抑制淋巴細(xì)胞增殖的曲線。
下面是本發(fā)明的具體實(shí)施例，所述的實(shí)施例只是用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例11.制備對(duì)甲基苯甲酸甲酯在帶有分水器和回流冷凝管的1升園底燒瓶中，加入136克(1mol)的對(duì)甲基苯甲酸，64克(2mol)的無水甲醇，270毫升的苯和3.5克濃硫酸，加熱回流8小時(shí)后，改為直型冷凝管，蒸出過量的甲醇和溶劑苯的混合溶液，冷卻，用500ml的水洗滌，棄去水層，油層用200ml水洗滌兩次，棄去水層。油狀物先用200ml的水洗滌，再用飽和碳酸鈉水溶液洗滌油層至呈微堿性。最后水洗，有機(jī)層用20克無水硫酸鎂干燥過夜。減壓濃縮得對(duì)甲基苯甲酸甲酯126克，熔點(diǎn)32℃。
2.3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯的制備向2立升的園底燒瓶中，加入400ml的濃硫酸，冷卻至0℃，緩緩加入225克(1.5mol)的對(duì)甲基苯甲酸甲酯。在0℃下緩緩滴加由125ml濃硫酸和125ml濃硝酸配成的混合液。滴加完畢攪拌15分鐘，將反應(yīng)液緩慢傾入冰水中。析出固體，抽濾，濾餅水洗至中性，干燥得240克的3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯，用甲醇重結(jié)晶，mp49-50℃，收率82％。
3.N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-硝基-4-甲基苯甲酰胺的制備向2L的三口園底燒瓶中，加入78克(0.4mol)的-3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯，800mml甲醇，攪拌，加入36.8克(0.23mol)的4-胺基-3.5-二氯吡啶，35℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，將反應(yīng)液沖入3000毫升的冰水中，析出大量白色固體，抽濾得N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基))-3-硝基-4-甲基苯甲酰胺112克，收率85.6％，m.p.188℃。元素分析結(jié)果為，測(cè)定值C 47.96，H 2.65，N 12.76％，C13H9Cl2N3O3理論值C 47.88，H2.78，N 12.88％。
4.N-〔4’-(3’，5’-二氯吡啶基)〕-3-胺基-4-甲基苯甲酰胺的制備
在反應(yīng)瓶中，加入250ml水，升溫至60℃以上，加入濃鹽酸17ml，鐵粉14克(0.25ml)，加熱回流后，交替加入鐵粉28克(0.50mol)和N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-硝基-4-甲基苯甲酰胺71.7克(0.22mol)，加畢繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)反應(yīng)結(jié)束，冷卻至20℃，用40％的NaOH調(diào)PH7-8，攪拌30分鐘過濾，干燥得N-〔4’-(3’，5’-二氯吡啶基)〕-3-胺基-4-甲基苯甲酰胺，粗品47克，收率72.3％，熔點(diǎn)172℃。元素分析結(jié)果為，測(cè)定值C 52.48 H 3.85 N 14.36％，C13H11Cl2N3O理論值C 52.72，H 3.74，N14.19％。
5.N-〔4-(3，5-二氯吡啶基)〕-3-羥基-4-甲基苯甲酰胺的制備在反應(yīng)瓶中加入N-〔4-(3，5-二氯吡啶基)〕-3-胺基-4-甲基苯甲酰胺148克(0.5mol)，濃鹽酸125ml，攪拌，冷卻至0-5℃后，于1.5小時(shí)內(nèi)滴加亞硝酸鈉36.2克(0.525mol)和水60ml配成的溶液，滴畢于5-10℃攪拌20min后，將反應(yīng)液倒入250ml濃硫酸和2.5ml水配成的稀酸中，加熱回流10分鐘反應(yīng)完畢，冰浴冷卻，析出結(jié)晶過濾干燥，得N-〔4-(3，5-二氯吡啶基)〕-3-羥基-4-甲基苯甲酰胺131.4克，收率88.5％，熔點(diǎn)mp205℃。元素分析結(jié)果為，測(cè)定值C 52.37，H 3.56 N 9.27％，C13H10Cl2N2O2理論值C 52.55，H 3.39，N 9.43％。
6.N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺的制備在2L三口瓶中加入N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-羥基-4-甲基苯甲酰胺30克(0.1mol)無水乙醇1500毫升，無水碳酸鉀50克，攪拌熱回流半小時(shí)，滴加100克(0.7mol)的溴代環(huán)戊烷，加熱回流12小時(shí)，冷卻、過濾，濾液減壓濃縮，冷卻析出結(jié)晶、過濾、干燥得化合物a.N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺31克，mp182℃。元素分析結(jié)果為，測(cè)定值C 59.34，H5.12，N7.51％，C18H18Cl2N2O2理論值C 59.19，H 4.97，N 7.67％。H-NMR(CDCl3)，δ8.56(S，2H)，7.68(br，lH)，7.36(dd，lH，Jl＝2Hz，J2＝8Hz)，7.32(d，1H，J＝2Hz)，7.05(d，lH，J＝8Hz)，4.95-4.93(m，1H)，2.38(S，lH)，1.96-1.59(m，8H)。
實(shí)施例2參照實(shí)施例l的方法，以對(duì)甲基苯甲酸為起始原料，用乙醇酯化，得到對(duì)甲基苯甲酸乙酯；用濃硫酸和硝酸硝化，得到的3-硝基-4-基苯甲酸乙酯同4-胺基-3.6-二溴吡啶，得到N-〔4′-(3′，6′-二氯吡啶基)〕-3-硝基-4-甲基苯甲酰胺；在反應(yīng)瓶中，加入300ml苯，163克N-〔4′-(3′，6′-二氯吡啶基)〕-3-硝基-4-甲基苯甲酰胺，在Pt-H2催化下還原0.5小時(shí)，過濾除掉催化劑，水洗、干燥得N-〔4′-(3′，6′-二氯吡啶基)〕-3-胺基-4-甲基苯甲酰胺粗品137克，收率93％，熔點(diǎn)181℃。
將148克N-(4′-(3′，6′-二氯吡啶基)〕-3-胺基-4-甲基苯甲酰胺置于反應(yīng)瓶中，濃鹽酸125ml，攪拌，冷卻-5℃后，于1小時(shí)內(nèi)滴加亞硝酸鈉36.2克(0.525mol)和水60ml配成的溶液，滴畢于0℃攪拌20min后，按照實(shí)施例1的方法處理，得到N-〔4′-(3′，6′二溴吡啶基)〕-3-羥基-4-甲基苯甲酰胺134克，收率90％。
將29.7克N-〔4′-(3′，6′-二氯吡啶基)〕-3-羥基-4-甲基苯甲酰胺、無水甲醇1000ml、無水碳酸鈉50克加入反應(yīng)瓶，向其中滴加100克碘代環(huán)戊烷，加熱回流8小時(shí)，冷卻、過濾，濾液減壓濃縮，冷卻析出結(jié)晶、過濾、干燥得b.N-〔4′-(3′，6′-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺33.7克，收率92％。mp195℃。
實(shí)施例3將182克2-硝基-4-甲氧基苯甲酸和100ml苯置于三口瓶中，在1小時(shí)內(nèi)向其中滴加300克氯化亞砜，室溫下反應(yīng)1小時(shí)，蒸除過量的氯化亞砜，得到208克2-硝基-4-甲氧基苯甲酰氯，將108克2-硝基-4-甲氧基苯甲酰氯與3，5-二氯苯胺在碳酸氫鈉存在下反應(yīng)；得到N-(2，6-二氯苯基)〕-3-硝基-4-甲氧基苯甲酰胺，再按照實(shí)施例1的方法還原、重氮化、與氯代環(huán)己烷反應(yīng)醚化，得到N-(4′(2′，6′-二氯苯基)〕-3-環(huán)己氧基-4-甲氧基苯甲酰胺，產(chǎn)率83％，熔點(diǎn)213℃。
實(shí)施例4-14按照實(shí)施例1的方法，采用表1中列出的原料，合成N-二鹵代苯基或雜環(huán)基-3-烷氧基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酰胺，結(jié)果見表1。
實(shí)施例152mol對(duì)甲氧基苯甲酸中，加入800ml濃硫酸和600ml濃硝酸的混合溶液，冷卻下反應(yīng)，得到3-硝基-4-甲氧基苯甲酸，經(jīng)過上述重氮化、水解，得到的3-羥基-4-甲氧基苯甲酸與碘代環(huán)戊烷反應(yīng)，得到的1.5mol 3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酸，與過量的氯化亞砜反應(yīng)，蒸除過量的氯化亞砜，得到1.4mol 3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酰氯，與4-胺基-3.5-二氯吡啶反應(yīng)，得到化合物II；3-烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酸也可以經(jīng)過酯化反應(yīng)，得到N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺，產(chǎn)率67％。
實(shí)施例16在園底燒瓶中，加入900ml的濃硫酸，冷卻至0℃，緩緩加入456克(3mol)的對(duì)甲氧基苯甲酸，在0℃下緩緩滴加由500ml濃硫酸和500ml濃硝酸配成的混合液。滴加完畢攪拌15分鐘，將反應(yīng)液緩慢傾入冰水中，取2mol析出的固體3-硝基-4甲氧基苯甲酸在2000ml水中，用4mol鐵粉和100ml濃鹽酸還原，取得到的3-胺基-4-甲氧基苯甲酸1.5mol，加入375ml濃鹽酸，在冰浴冷卻下滴加2.1mol亞硝酸鈉和水240ml配成的溶液，加熱回流，倒入冰水中，取析出的3-羥基-4-甲氧基苯甲酸1mol，加入無水乙醇3000ml，無水碳酸鈉500克，碘代溴代環(huán)戊烷6mol，回流10小時(shí)，得到3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酸。
在250ml濃硫酸中，冰浴冷卻下加入1mol 3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酸，冰浴冷卻下緩緩滴加90ml濃硫酸和90ml濃硝酸的混合溶液，反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)液倒入冰水中，析出3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸。
在1mol 3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基5-硝基苯甲酸中，加入300ml甲苯，在1.5小時(shí)內(nèi)滴加500ml氯化亞砜，加熱回流0.5小時(shí)，蒸除溶劑和過量的氯化亞砜，得到3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基5-硝基苯甲酰氯。
在1mol3-環(huán)戊氧基-4-乙氧基5-硝基苯甲酰氯中，加入0.8mol 4-胺基-3，5-二氟吡啶和溶劑苯，加熱回流1小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水中，得到化合物oN-(3，5-二氟吡啶)-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺，收率88％，元素分析C 55.08，H 4.31，N10.90％，C18H17F2N3O5理論值C 54.96，H 4.36，N 10.68％。
實(shí)施例17-21采用表2的原料，按照實(shí)施16的方法合成各種含有硝基的四取代苯化合物，結(jié)果見表2。
比較例1本發(fā)明測(cè)定了N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺對(duì)淋巴細(xì)胞的作用，發(fā)現(xiàn)在0.1-10nM濃度下，與Tris緩沖溶液相比，N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺能夠明顯抑制淋巴細(xì)胞的增殖，在1-10nM濃度時(shí)，幾乎可以完全抑制淋巴細(xì)胞的增殖。在1nM濃度下，N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺在一天內(nèi)可以抑制淋巴細(xì)胞的增殖，隨時(shí)間的延長，與Tris緩沖溶液相比，對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的抑制明顯增強(qiáng)，見圖1-2。
表1

表2

權(quán)利要求
1.一種三或四取代苯基化合物，其特征在于具有結(jié)構(gòu)式II，其中R’為烷基，R″為烷基或環(huán)烷基，R為芳基或雜環(huán)化合物，Y為0，即苯的4-位為烷基取代；W為0或硝基，即苯的5-位可以沒有取代基，也可以為硝基，X為F-、Cl-、Br-或I-。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于優(yōu)選R’為甲基、乙基，異丙基，正丁基類低級(jí)烷基，R”為異丙基、正丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)十二烷基等；R為鹵代苯基、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、嘧啶、喹啉；Y可以為氧，也可以為0，當(dāng)Y為氧時(shí)，苯環(huán)的4-位上為烷氧基取代，當(dāng)Y為0時(shí)，R’直接連接在苯環(huán)的4-位上，形成烷基取代；W為0或硝基；W為0時(shí)，結(jié)構(gòu)式II的化合物為三取代苯基化合物，當(dāng)W為硝基時(shí)，結(jié)構(gòu)式II的化合物為四取代苯基化合物，X為Cl-或Br-。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于最優(yōu)選R’為甲基或乙基，R”為環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基，R為苯基或吡啶的鹵代物，Y為0，W為0或硝基，X為Cl-或Br-。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于最優(yōu)選的化合物為N-(4′-(3′，5′-二鹵吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺，N-(4′-(3′，5′-二鹵吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺或N-〔4′-(3′，5′-二鹵吡啶基))-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于最優(yōu)選的化合物為N-〔4′-(3′，5′-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺、N-〔4′-(3′，5′-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺和N-〔4′-(3′，5′-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺。
6.一種三或四取代苯基化合物的制備方法，其特征在于具有結(jié)構(gòu)式II，其中R’為烷基，R”為烷基或環(huán)烷基，R為芳基或雜環(huán)化合物，Y為0或氧，當(dāng)Y為0時(shí)，苯的4-位為烷基取代，當(dāng)Y為氧時(shí)，苯的4-位為烷氧基取代，W為O，X為F-、Cl-、Br-或I-；制備方法為以對(duì)烷基或烷氧基苯甲酸經(jīng)酯化、硝化，得到的3-硝基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酸酯與二鹵代苯胺或胺基取代二鹵代雜環(huán)化合物反應(yīng)，得到N-二鹵代苯胺或雜環(huán)取代-3-硝基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酰胺類化合物，將其中的硝基還原為胺基，再將其中的胺基重氮化、水解，得到的N-二鹵代苯胺或雜環(huán)取代-3-羥基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酰胺在堿催化下與鹵代烷反應(yīng)，得到具有通式II的，R’為烷基，R”為烷基或環(huán)烷基，R為芳基或雜環(huán)化合物，Y為氧或0，X為F-、Cl-、Br-或I-的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于進(jìn)一步包括對(duì)烷基或烷氧基苯甲酸經(jīng)硝化得到3-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，將其中的羧基酰鹵化得到3-硝基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酰氯，然后再與胺基二鹵代雜環(huán)或二鹵代苯胺反應(yīng)，得到的N-二鹵代苯胺或雜環(huán)取代-3-硝基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酰胺化合物再經(jīng)過硝基還原、重氮化、水解，得到化合物II。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于進(jìn)一步包括對(duì)烷基或烷氧基苯甲酸經(jīng)硝化得到3-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，將硝基還原為胺基，再經(jīng)過重氮化、水解，得到的3-羥基-4-烷基或烷氧基苯甲酸與鹵代烷反應(yīng)，得到3-烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，再經(jīng)酰鹵化制備3-烷氧基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酰氯，然后再與二鹵代苯胺或胺基二鹵代雜環(huán)化合物反應(yīng)，得到化合物II；進(jìn)一步，3-烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酸也可以經(jīng)過酯化反應(yīng)，得到的3-烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酸酯再同二鹵代苯胺或胺基二鹵代雜環(huán)化合物反應(yīng)，得到化合物II。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于當(dāng)W為硝基時(shí)，制備方法為烷基或烷氧基苯甲酸用濃硫酸和濃硝酸的混合液硝化，得到的3-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酸經(jīng)Fe/濃鹽酸或催化氫化還原為3-胺基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，再在亞硝酸鈉存在下重氮化、水解，得到的3-羥基-4-烷基或烷氧基苯甲酸在堿存在下，與鹵代烷或環(huán)鹵代烷反應(yīng)，得到3-烷基或環(huán)烷氧基-4-烷基烷氧基苯甲酸；3-烷基或環(huán)烷氧基-4-烷基烷氧基苯甲酸與濃硫酸和濃硝酸的混合溶液反應(yīng)，得到3-烷基或環(huán)烷氧基-4-烷基烷氧基-5-硝基苯甲酸，3-烷基或環(huán)烷氧基-4-烷基烷氧基-5-硝基苯甲酸可以通過酯化反應(yīng)，得到的3-烷基或環(huán)烷氧基-4-烷基烷氧基-5-硝基苯甲酸酯與上述胺基苯或雜環(huán)化合物反應(yīng)，得到上述結(jié)構(gòu)II的四取代苯，也可以通過3-烷基或環(huán)烷氧基-4-烷基烷氧基-5-硝基苯甲酸與氯化亞砜反應(yīng)，得到的酰氯再與上述胺基苯或雜環(huán)化合物反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)II的四取代苯。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺的制備方法為在園底燒瓶中，加入136克(1mol)的對(duì)甲基苯甲酸，64克(2mol)的無水甲醇，270毫升的苯和3.5克濃硫酸，加熱回流8小時(shí)后，蒸出過量的甲醇和溶劑苯的混合溶液，冷卻，用水洗滌并棄去水層，油狀物先用水和飽和碳酸鈉水溶液洗滌油層至呈微堿性，再水洗，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥過，減壓濃縮得對(duì)甲基苯甲酸甲酯126克，熔點(diǎn)32℃；向園底燒瓶中，加入400ml的濃硫酸，冷卻至0℃，緩緩加入225克(1.5mol)的對(duì)甲基苯甲酸甲酯，在0℃下緩緩滴加由125ml濃硫酸和125ml濃硝酸配成的混合液，攪拌15分鐘，將反應(yīng)液傾入冰水中，抽濾析出的固體，濾餅水洗至中性，干燥得240克的3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯，用甲醇重結(jié)晶，mp49-50℃，收率82％；向園底燒瓶中，加入78克(0.4mol)的-3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯，800ml甲醇，攪拌，加入36.8克(0.23mol)的4-胺基-3.5-二氯吡啶，35℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，將反應(yīng)液沖入3000毫升的冰水中，析出大量白色固體，抽濾得N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-硝基-4-甲基苯甲酰胺112克，收率85.6％，m.p.188℃；在反應(yīng)瓶中，加入250ml水，升溫至60℃以上，加入濃鹽酸17ml，鐵粉14克(0.25ml)，加熱回流后，交替加入鐵粉28克(0.50mol)和N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-硝基-4-甲基苯甲酰胺71.7克(0.22mol)，加畢繼續(xù)保溫?cái)嚢?小時(shí)反應(yīng)結(jié)束，冷卻至20℃，用40％的NaOH調(diào)PH7-8，攪拌30分鐘過濾，干燥得N-〔4’-(3’，5’-二氯吡啶基)〕-3-胺基-4-甲基苯甲酰胺，粗品47克，收率72.3％，熔點(diǎn)172℃；在反應(yīng)瓶中加入N-〔4′-(3′，5′-二氯吡啶基)〕-3-胺基-4-甲基苯甲酰胺148克(0.5mol)，濃鹽酸125ml，攪拌，冷卻至0-5℃后，于1.5小時(shí)內(nèi)滴加亞硝酸鈉36.2克(0.525mol)和水60ml配成的溶液，滴畢于5-10℃攪拌20min后，將反應(yīng)液倒入250ml濃硫酸和2.5ml水配成的稀酸中，加熱回流10分鐘反應(yīng)完畢，冰浴冷卻，析出結(jié)晶過濾干燥，得N-〔4′-(3′，5′-二氯吡啶基)〕-3-羥基-4-甲基苯甲酰胺131.4克，收率88.5％，熔點(diǎn)mp205℃；在2L三口瓶中加入N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-羥基-4-甲基苯甲酰胺30克(0.1mol)無水乙醇1500毫升，無水碳酸鉀50克，攪拌熱回流半小時(shí)，滴加100克(0.7mol)的溴代環(huán)戊烷，加熱回流12小時(shí)，冷卻、過濾，濾液減壓濃縮，冷卻析出結(jié)晶、過濾、干燥得N-〔4’-(3’5’-二氯吡啶基)〕-3-環(huán)戊氧基-4-甲基苯甲酰胺31克，mp182℃。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種作為PDEIV抑制劑的三或四取代苯基化合物、其制備方法及其在醫(yī)藥學(xué)方面的應(yīng)用;對(duì)烷基或烷氧基苯甲酸經(jīng)酯化、硝化,得到的3－硝基－4－烷基或烷氧基取代苯甲酸酯與二鹵代苯胺或胺基取代二鹵代雜環(huán)化合物反應(yīng),得到酰胺類化合物,將其中的硝基還原為胺基,再將胺基重氮化、水解,得到的N—二鹵代苯胺或雜環(huán)取代－3－羥基－4－烷基或烷氧基取代苯甲酰胺在堿催化下與鹵代烷反應(yīng),得到題述化合物。
文檔編號(hào)C07C235/56GK1340500SQ0012285
公開日2002年3月20日 申請(qǐng)日期2000年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月30日
發(fā)明者李凌松, 張勇民 申請(qǐng)人:李凌松, 張勇民