一種2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶及其衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物的合成方法，具體涉及一種苯磺酸貝他斯汀的重要中間體 2_[(4_氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶及其衍生物的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng) 域。
[0002] 背景介紹
[0003] 苯磺酸貝他斯汀又名苯磺酸貝托司汀，由日本TnanbeSeiyaku公司和日本Ube IndustRies公司聯(lián)合開發(fā)，于2009年9月獲美國FDA批準(zhǔn)上市。在國內(nèi)其商品名稱為坦 亮（TALION)，用于治療過敏性鼻炎、蕁麻瘆、皮膚疾病引起的瘙癢以及神經(jīng)性耳鳴。苯磺酸 貝他斯汀能快速、有效的抑制過敏性鼻炎癥狀，相比其他同類抗過敏治療藥物，作用迅速、 選擇性高、無鎮(zhèn)靜作用、不良反應(yīng)小，因此臨床應(yīng)用前景廣闊。貝他斯?。˙epotastine)是 該藥物的活性成分，其化學(xué)名稱為{(+)_ (S)-4-{4-[ (4-氯苯基）（2-吡啶）甲氧基]哌啶} 丁酸，結(jié)構(gòu)式如下，而2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶（式1)是制備貝他斯 汀的關(guān)鍵中間體。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-[ (4-氯苯基）（4-哌啶基氧基）甲基]吡啶及其衍生物的制備方法，其特征 在于包含下列步驟：化合物II與化合物III在路易斯酸的催化作用下，制備得到化合物I，
其中，Rl，R2可以分別或同時(shí)為H、C1~C4的烷基、C1~C4的烷氧基、C1~C4的鹵 代烷基、C1~C4的烷酰胺基，R1也可為鹵素，R2也可為常見的氨基保護(hù)基，如：叔丁氧羰基 (Boc)或者芐氧羰基（Cbz)、芴甲氧羰基（Fmoc)或者烯丙氧羰基（Alloc)或者三甲基硅乙 氧羰基（Teoc)，所述的鹵素為F、Cl、Br或I〇
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的路易斯酸選自對甲苯磺酸、氯化鋁、 氯化鐵、三氟化硼、五氯化鈮、四氯化錫、氯化鋅、四氯化鈦、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸鋅、 三氟甲磺酸銅，所述路易斯酸與化合物II的投料摩爾比為〇. 1~10 :1。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的路易斯酸為對甲苯磺酸，其與化合物 II的投料摩爾比為5~6. 4 :1。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的溶劑選自乙腈、氯仿、四氯化碳、二氯 乙烷、吡啶、四氫呋喃、乙酸乙酯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、鄰二氯苯、間二氯苯、對二 氯苯、甲苯、氯苯或上述溶劑的任意組合，所述溶劑與化合物II的投料體積比為5~15 :1。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的溶劑選自二甲苯、二氯苯，其與化合 物II的投料體積比為5~10 :1。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的化合物III與化合物II的投料摩爾 比為1~10 :1。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于：所述的化合物III與化合物II的投料摩爾 比為3~5 :1。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反應(yīng)溫度為80~180°C，所述的反 應(yīng)時(shí)間為1~72小時(shí)。
9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述的反應(yīng)溫度為135~150°C，所述的反 應(yīng)時(shí)間為24~48小時(shí)。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：檢測反應(yīng)結(jié)束后，還包括以下后處理步驟： 反應(yīng)液分出有機(jī)層，水相用堿的水溶液調(diào)節(jié)pH至大于12后，有機(jī)溶劑萃取，濃縮后，殘留物 再次酸化，結(jié)晶析出。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶及類似物的合成方法，該方法以α-(4-氯苯基)-2-吡啶甲醇為原料，與4-羥基哌啶在路易斯酸的催化作用下，一步反應(yīng)制得2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶。該方法步驟短、高效、操作簡便、后處理簡單、成本低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D401-12
【公開號】CN104693183
【申請?zhí)枴緾N201510128494
【發(fā)明人】楊成武, 李碩梁, 李綱琴, 高強(qiáng), 鄭保富
【申請人】上海皓元化學(xué)科技有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年3月23日