專利名稱：：使用含有生物活性玻璃的潔牙劑預(yù)防或減少蝕斑和/或齦炎的組合物及方法
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及通過(guò)采用非水載體中生物活性玻璃來(lái)預(yù)防或減少牙上蝕斑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過(guò)采用非水載體中生物活性玻璃來(lái)預(yù)防或減少齦炎。相關(guān)技術(shù)描述已經(jīng)非常確定牙腐蝕、蝕斑發(fā)展、蝕斑積累、齦炎、牙周病及其他口腔疾病與病原體相關(guān)，其中包括放線共生放線桿菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)、Porphyromonasgingivalis(牙齦卟啉單胞菌)、內(nèi)氏放線菌(Actinomycesnaeslundii)和/或變形鏈球菌(Streptococcusmutans)等。對(duì)大多數(shù)個(gè)體，適當(dāng)?shù)目谇蛔o(hù)理包括用標(biāo)準(zhǔn)的、商品化潔牙劑和合適的牙刷刷牙，連同每日使用牙線將維護(hù)適當(dāng)?shù)目谇恍l(wèi)生。即使有適當(dāng)?shù)目谇蛔o(hù)理，但是許多人仍患有可導(dǎo)致嚴(yán)重口腔衛(wèi)生問(wèn)題的牙腐蝕、蝕斑積累和齦炎。估計(jì)在美國(guó)每年填塞超過(guò)150,000,000個(gè)牙洞，花費(fèi)超過(guò)110億美元，且超過(guò)成年人口的20％患有某些形式的齦炎，從輕度炎癥直到嚴(yán)重的牙齦出血。齦炎通常是由蝕斑沉積長(zhǎng)期效應(yīng)引起的牙周病的第一種形式。蝕斑是在牙暴露部分上發(fā)展的粘性、無(wú)色、薄膜物質(zhì)。未清除的蝕斑礦化為堅(jiān)硬沉積物截留在牙基質(zhì)上稱為牙垢或牙石。蝕斑和牙垢引起機(jī)械性刺激及炎癥同時(shí)蝕斑中細(xì)菌引起齦感染、腫脹和觸痛。齦炎的其他原因可包括刷牙或用牙線剔牙力量過(guò)大或?qū)l的其他傷害或外傷。蝕斑、蝕斑積累及齦炎產(chǎn)生的疾病和問(wèn)題可最終導(dǎo)致牙喪失，且廣泛降低患者的全身健康。為了解決有關(guān)口腔衛(wèi)生問(wèn)題，已經(jīng)采用抗生素口腔清洗劑例如含有洗必泰(chlorhexadine)的Peridex或其他這樣的產(chǎn)品。雖然這種產(chǎn)品可某種程度上有效的減少齦炎，但是使用這種口腔清洗劑一段時(shí)間就會(huì)有許多缺點(diǎn)。使用這種產(chǎn)品可導(dǎo)致口腔微生物對(duì)口腔清洗劑中藥物的抗藥性，長(zhǎng)期使用抗生素后使用的抗生素可能染色牙齒并且與口腔清洗劑一起使用的牙膏中成分可降低洗必泰的效能，因此需要堅(jiān)持嚴(yán)格限制口腔清洗劑的使用時(shí)限。例如在大多數(shù)實(shí)例中，制造商建議刷牙后至少等待30分鐘以確保清除牙膏的所有痕跡。因此，口腔清洗劑不能令人滿意的長(zhǎng)期有效的預(yù)防或減少蝕斑、蝕斑積累和/或齦炎。已經(jīng)嘗試了對(duì)齦炎的其他方法。Stoor等申請(qǐng)的美國(guó)專利No.6,190,643中描述了用于降低個(gè)體中有害口腔微生物的存活力的方法，用于預(yù)防和/或治療這種微生物引起的疾病例如齲齒和/或齦炎的方法，及用于增白個(gè)體的牙齒的方法，其中這些方法表面上是由于降低存活力且因此減少了有害口腔微生物的數(shù)目。在Stoor等描述的方法中，包括在個(gè)體的口腔和/或牙根管使用生物活性玻璃，其平均顆粒大小100μm。Stoor等使用的生物活性玻璃為本領(lǐng)域中已熟知的且已經(jīng)證明當(dāng)植入骨缺陷中能再生骨組織。Low等申請(qǐng)的美國(guó)專利4,815,046描述了使用90-710μm的相對(duì)大顆粒的生物活性及生物相容的粒子修復(fù)牙周病骨質(zhì)缺陷。Greenspan等申請(qǐng)的美國(guó)專利5,834,008公開了一種用于創(chuàng)傷和燒傷愈合的組合物，包含生物活性玻璃粒子和至少一種局部抗生素，其中生物活性玻璃的粒子大小范圍是小于90微米。生物活性玻璃另外用于口腔中其他適應(yīng)癥。Litkowski等申請(qǐng)的美國(guó)專利6,086,374公開了各種粒子大小生物活性玻璃的用途，包括為牙再礦化生物活性玻璃的再礦化量，封閉裂縫和/或凹溝，襯入牙齒組織，治療腐蝕，蓋髓，處理敏感的手術(shù)后牙齒組織，密封牙質(zhì)小管及提供組織再生的表面。Litkowski等指出使用公開的大小范圍內(nèi)生物活性玻璃顆粒產(chǎn)生一種穩(wěn)定結(jié)晶性羥基碳磷灰石層(stablecrystallinehydroxycarbonateapatitelayer)置入牙質(zhì)小管而獲得所需效果。同樣，Litkowski等申請(qǐng)的美國(guó)專利5,735,942(1998)描述了使用各種大小的生物活性玻璃治療牙質(zhì)和咬合的牙質(zhì)小管。由于從核心二氧化硅粒子立即且長(zhǎng)期釋放Ca離子和P離子，所述的生物活性玻璃組合物與體液形成快速且持續(xù)的反應(yīng)從而產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)晶性羥基碳磷灰石層置入牙質(zhì)小管而立即且長(zhǎng)期降低牙質(zhì)超敏反應(yīng)。Stoor專利中使用的生物活性玻璃優(yōu)選作為包含混合進(jìn)水或含水溶液的生物活性玻璃粒子的組合物給予。特別優(yōu)選包含約40％-80％(重量)生物活性玻璃的糊劑。給予此組合物且在口腔中停留10分鐘。該實(shí)例顯示Stoor等的組合物暴露在水中時(shí)導(dǎo)致生物活性玻璃混合物的pH升高，10分鐘后從6.9升高到約10.8。其他試驗(yàn)顯示使用小于45微米大小的生物活性玻璃粒子在60分鐘內(nèi)pH從7升高到11。Stoor等說(shuō)明微生物試驗(yàn)上生物活性玻璃的抗菌效力可能是由于高pH、滲透作用及Ca2+濃度。使用的采用來(lái)延長(zhǎng)在口中作用時(shí)間的約pH為10-11的原料不能在常規(guī)、日常基質(zhì)上使用。首先，長(zhǎng)期接觸高pH刺激口腔組織且可能導(dǎo)致一些組織腐肉形成及使患者疼痛。其次，如果要求個(gè)人保持接觸生物活性玻璃顆粒的時(shí)間比正常每日刷牙時(shí)間(例如約30秒-2分鐘)更長(zhǎng)就有可能減少患者接受程度。因此，本領(lǐng)域仍然需要滿足長(zhǎng)期使用且有助于患者接受的預(yù)防和減少蝕斑積累及齦炎的方法和組合物。發(fā)明概述在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供了一種用于預(yù)防或減少個(gè)體的蝕斑或蝕斑積累的方法，包括使個(gè)體的口腔全部或部分與包含羧基烯類聚合物、濕潤(rùn)劑、聚乙二醇及按重量約0.25％-約10％的平均粒徑小于約20微米的生物活性玻璃顆粒的非水組合物接觸一段時(shí)間從而有效預(yù)防或減少蝕斑或蝕斑積累。這種非水組合物可任選含有牙科上可接受的研磨劑。個(gè)體口腔全部或部分典型的與非水組合物接觸通常刷牙使用的時(shí)間量。優(yōu)選的，接觸將持續(xù)超過(guò)約30秒。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，接觸將持續(xù)約30秒-約2分鐘。優(yōu)選的，接觸每天都進(jìn)行，特別是每天1-3次。在本發(fā)明的另一方面中，提供了一種用于預(yù)防或減少個(gè)體的齦炎的方法，包括個(gè)體的口腔全部或部分與包含羧基烯類聚合物、濕潤(rùn)劑、聚乙二醇及按重量約0.25％-約10％的平均粒徑小于約20微米的生物活性玻璃顆粒的非水組合物接觸一段時(shí)間從而有效預(yù)防或減少齦炎。這種非水組合物可任選含有牙科上可接受的研磨劑。個(gè)個(gè)體口腔全部或部分典型的與非水組合物接觸通常刷牙使用的時(shí)間量。優(yōu)選的，接觸將持續(xù)超過(guò)約30秒。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，接觸將持續(xù)約30秒-約2分鐘。優(yōu)選的，接觸每天都進(jìn)行，特別是每天1-3次。在本發(fā)明的又一個(gè)方面中，提供了一種包含在非水載體中的按重量約0.25％-約10％的平均粒徑小于約20微米的生物活性玻璃顆粒的用于預(yù)防或減少牙上蝕斑或蝕斑積累的非水組合物，其中該非水組合物pH為約6.0-約8.0，且在非水組合物暴露于口腔環(huán)境時(shí)此非水組合物pH增加小于約1.5pH單位。在本發(fā)明的又一個(gè)方面中，提供了一種包含在非水載體中的按重量約0.25％-約10％的平均粒徑小于約20微米的生物活性玻璃顆粒的用于預(yù)防或減少齦炎的非水組合物，其中該非水組合物pH為約6.0-約8.0，且在非水組合物暴露于口腔環(huán)境時(shí)此非水組合物pH增加小于約1.5pH單位。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了含有生物活性玻璃顆粒的非水組合物，該組合物預(yù)防或治療蝕斑、蝕斑積累和/或齦炎。發(fā)明的非水組合物可結(jié)合到包括潔牙劑例如牙膏的口腔衛(wèi)生組合物中或牙醫(yī)作為糊劑應(yīng)用的組合物中。令人驚奇的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在非水制劑中包括低水平的小生物活性玻璃顆粒的量按重量為約0.25％-約10％時(shí)，所得組合物是穩(wěn)定的，通過(guò)ISO(InternationalOrganizationforStandardization)標(biāo)準(zhǔn)，且可用作有效的潔牙劑組合物。放置在口腔中時(shí)這些組合物具有對(duì)口腔病菌出乎意料的高度的抗微生物活性，且舉例而言，臨床研究證明如果以每日刷牙2次的標(biāo)準(zhǔn)每日常規(guī)方法使用，這些制劑有效的降低齦炎和蝕斑。出乎意料的，將含有非水組合物的生物活性玻璃應(yīng)用到個(gè)體的牙和/或齦，本發(fā)明非水組合物的pH不升高到有害水平。本文所用術(shù)語(yǔ)“蝕斑”指在牙暴露部分上或周圍形成的粘性物質(zhì)，由細(xì)菌、粘液和食物殘?jiān)任镔|(zhì)組成。術(shù)語(yǔ)“蝕斑積累”指常規(guī)刷牙一次或多次后在牙上殘留的蝕斑。本文所用術(shù)語(yǔ)“預(yù)防蝕斑”指妨礙在牙暴露部分上或周圍蝕斑的形成，或降低在牙暴露部分上或周圍形成蝕斑的危險(xiǎn)。本文所用術(shù)語(yǔ)“減少蝕斑”指降低或減少在牙暴露部分上或周圍形成蝕斑的量。本文所用術(shù)語(yǔ)“預(yù)防蝕斑積累”指妨礙常規(guī)刷牙一次或多次后在牙上殘留蝕斑的形成，或降低常規(guī)刷牙一次或多次后在牙上殘留蝕斑的危險(xiǎn)。本文所用術(shù)語(yǔ)“減少蝕斑積累”指降低或減少常規(guī)刷牙一次或多次后在一個(gè)或多個(gè)牙上殘留的蝕斑總量。本文所用術(shù)語(yǔ)“齦炎”指由于一個(gè)或多個(gè)鄰接牙上含有細(xì)菌蝕斑導(dǎo)致的齦或齒齦炎癥。本文所用術(shù)語(yǔ)“預(yù)防齦炎”指妨礙由于一個(gè)或多個(gè)鄰接牙上含有細(xì)菌蝕斑導(dǎo)致的齦或齒齦炎癥發(fā)生，或降低由于一個(gè)或多個(gè)鄰接牙上含有細(xì)菌蝕斑導(dǎo)致的齦或齒齦炎癥的危險(xiǎn)。本文所用術(shù)語(yǔ)“減少齦炎”指降低或減少由于一個(gè)或多個(gè)鄰接牙上含有細(xì)菌蝕斑導(dǎo)致的任何齦或齒齦炎癥。本文所用術(shù)語(yǔ)“非水”指無(wú)水或基本上無(wú)水。只要總成分基本上無(wú)水，非水組合物的個(gè)別組分可含有有限量的水。本文所用術(shù)語(yǔ)“潔牙劑”包括在清潔個(gè)體口腔全部或部分中使用的任何制劑。本文所用術(shù)語(yǔ)“牙膏”包括特別為公眾清潔牙可及表面制備的以糊劑、乳劑或凝膠形式存在的任何半固體潔牙劑制劑。本文所用術(shù)語(yǔ)“口腔”指?jìng)€(gè)體的牙和齦，包括所有牙齒周圍區(qū)域包括牙下至齦緣和/或牙周袋。本文所用術(shù)語(yǔ)“平均顆粒大小”通常指有些顆粒比確定的尺寸更小而有些顆粒比確定的尺寸更大些。為應(yīng)用的目的及舉例而言，含有平均顆粒大小小于約10微米生物活性玻璃顆粒的非水組合物中，典型的90％-95％的顆粒小于約20微米。含有平均顆粒大小小于約5微米生物活性玻璃顆粒的非水組合物中，典型的90％-95％的顆粒小于約15微米。含有平均顆粒大小小于約2微米生物活性玻璃顆粒的非水組合物中，典型的90％-95％的顆粒小于約6微米。本文所用術(shù)語(yǔ)“生物活性玻璃”或“生物學(xué)上活性玻璃”指具有硅氧化物作為其主要成分且當(dāng)和生理溶液反應(yīng)時(shí)能夠與生長(zhǎng)組織鍵合的無(wú)機(jī)玻璃物質(zhì)。舉例而言，根據(jù)本發(fā)明的生物活性玻璃是一種在體外當(dāng)放置在模擬體液中將形成羥基碳磷灰石層的玻璃組合物。本文中使用的生物活性玻璃也是生物相容的，以使其在體內(nèi)例如在口腔中不激發(fā)不可抵抗的有害免疫反應(yīng)。生物活性玻璃為本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)熟知的，且公開于例如AnIntroductiontoBioceramics，L.Hench和J.Wilson，eds.WorldScientific，NewJersey(1993)中，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文。典型的，本發(fā)明組合物包括微粒生物活性且生物相容性的玻璃及如下列組分按重量約40％-約86％的二氧化硅(SiO2)，按重量約0-約35％的氧化鈉(Na2O)，按重量約4％-約46％氧化鈣(CaO)，及按重量約1％-約15％氧化磷(P2O5)。優(yōu)選的，該玻璃包括按重量約40％-約60％的二氧化硅(SiO2)，按重量約10-約30％的氧化鈉(Na2O)，按重量約10％-約30％氧化鈣(CaO)，及按重量約2％-約8％氧化磷(P2O5)。氧化物可作為固體溶液或混合氧化物存在，或作為氧化物的混合物存在。除硅、鈉、磷及鈣氧化物外此組合物可包括CaF2、B2O3、Al2O3、MgO及K2O。CaF2的優(yōu)選范圍是按重量約0-約25％。B2O3的優(yōu)選范圍是按重量約0-約10％。Al2O3的優(yōu)選范圍是按重量約0-約4％。K2O的優(yōu)選范圍是按重量約0-約8％。MgO的優(yōu)選范圍是按重量約0-約5％。最優(yōu)選的玻璃是NovaMin，也稱為45S5Bioglasse，其具有包括按重量約45％二氧化硅，按重量約24.5％氧化鈉，按重量約6％氧化磷，及按重量約24.5％氧化鈣的組合物。本發(fā)明優(yōu)選微粒的，非交聯(lián)生物活性玻璃。即該玻璃是微小、離散顆粒的形式，而不是顆粒的融合基質(zhì)或玻璃纖維的網(wǎng)狀或織物(編織或未編織)。要注意在一些條件下，因?yàn)殪o電或其他作用力本發(fā)明的離散顆粒可趨于粘附到一起，但是仍視為非交聯(lián)。平均顆粒大小通常小于約20微米，優(yōu)選小于約15微米，更優(yōu)選小于約10微米，甚至更優(yōu)選小于約5微米，且理想的約2微米。通過(guò)SEM或其他光學(xué)顯微鏡檢查技術(shù)，或通過(guò)激光散射技術(shù)(即使用庫(kù)爾特粒度儀)測(cè)定本文中使用顆粒的大小。此玻璃組合物可用幾種方法制備以提供熔化來(lái)源玻璃、溶膠-凝膠來(lái)源玻璃和燒結(jié)玻璃顆粒。這種燒結(jié)顆粒可為溶膠-凝膠來(lái)源形式或反應(yīng)前熔化來(lái)源形式。通常通過(guò)混合溶液中金屬醇鹽，然后通過(guò)水解作用、膠凝作用合成無(wú)機(jī)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)制備溶膠-凝膠來(lái)源玻璃，且低溫(200℃-900℃左右)熔結(jié)而生成玻璃。與熔化來(lái)源玻璃或多孔熔化來(lái)源玻璃比較這種方法生成的溶膠-凝膠來(lái)源玻璃已知具有最初的高度比表面積。通常通過(guò)混合數(shù)格令的氧化物或碳酸鹽，高溫下典型的在約1250℃-1400℃間熔化及勻漿混合物制備熔化來(lái)源玻璃。熔化玻璃可熔并研磨而得到細(xì)小微粒材料。生物活性玻璃顆粒優(yōu)選為熔化來(lái)源的。在每次制備中，優(yōu)選使用試劑等級(jí)玻璃和/或化學(xué)試劑，特別是由于玻璃和/或化學(xué)試劑用于制備最終在口腔中使用的材料。典型的本發(fā)明非水組合物中生物活性玻璃顆粒的量為按重量約0.25％-約10％。優(yōu)選的，本發(fā)明非水組合物中生物活性玻璃顆粒的量為按重量約1％-約10％。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明非水組合物中生物活性玻璃顆粒的量為按重量約1％-約7％。在一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案中，在非水組合物中使用按重量約2％-約5％的生物活性玻璃顆粒。本發(fā)明的非水組合物包括在非水載體中的生物活性玻璃微粒。因?yàn)楫?dāng)暴露于水性環(huán)境時(shí)生物活性玻璃的反應(yīng)性，用于制造潔牙劑的大多數(shù)普通成分均不適于含有生物活性玻璃。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用水性基質(zhì)潔牙劑且添加甚至2.5％的生物活性玻璃顆粒，在幾個(gè)月內(nèi)，此潔牙劑組合物的pH就上升到超過(guò)11，而這對(duì)于商品化牙膏的各種國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)都不可接受(例如BS51361981和ISO116091995限制pH到10.5)。然而，在本發(fā)明的非水組合物中，在貨架上或在口腔中pH值不升高到有害水平。不被任何理論限制，確信通過(guò)使用如本文所述的在非水載體中低水平的細(xì)小生物活性玻璃顆粒，可獲得所需抗微生物效果并伴隨預(yù)防和/或降低蝕斑、蝕斑積累和/或齦炎且pH沒(méi)有對(duì)口腔組織有害的升高。本發(fā)明的非水組合物可包括基本上不與生物活性玻璃微粒反應(yīng)的任何適當(dāng)?shù)姆撬d體，且可使用在潔牙劑組合物中。例如在Gates等申請(qǐng)的美國(guó)專利號(hào)5,882,630，(1999)中已經(jīng)描述了這種非水載體制劑，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本文中。適于本發(fā)明中使用的非水組合物優(yōu)選包括非水潔牙劑載體包含羧基烯類聚合物、濕潤(rùn)劑和聚乙二醇。任選的，在非水潔牙劑載體中可使用牙科上可接受的研磨劑。該非水組合物另外包含生物活性玻璃微粒。在本發(fā)明的非水組合物中使用的適當(dāng)?shù)聂然╊惥酆衔餅榻宦?lián)丙烯酸和聚烯丙基蔗糖(polyallylsucrose)的共聚物，例如卡波姆例如Carbopol974和934，或交聯(lián)丙烯酸和二乙烯乙二醇共聚物例如NoveonAA-1。CarbopolTM聚合物為B.F.GoodrichCompany制造。優(yōu)選的是CarbopolTM974。羧基烯類聚合物可以按重量約0.1％-約7.5％的范圍存在于非水組合物中，優(yōu)選約0.3％-約1.0％，更優(yōu)選約0.35％。本發(fā)明中使用的適當(dāng)?shù)臐駶?rùn)劑包括甘油、山梨醇、丙二醇或其混合物。眾所周知商業(yè)上可得到的甘油可含有與甘油結(jié)合的按重量0.5％-2.0％的水。典型的這個(gè)量為按重量0.5％-1％。這些少量的水結(jié)合到甘油因此不與其他成分結(jié)合。技術(shù)人員仍應(yīng)視含有甘油的組合物為非水的。濕潤(rùn)劑應(yīng)盡可能無(wú)水且優(yōu)選以固體形式使用。甘油是優(yōu)選的濕潤(rùn)劑。由于濕潤(rùn)劑用于制造制劑直到100％，濕潤(rùn)劑可以按重量約20％-約90％的范圍存在于非水組合物中。優(yōu)選濕潤(rùn)劑為按重量約35％-約75％，更優(yōu)選為約45％-約70％存在于非水組合物中。選擇聚乙二醇使其顯著降低制劑粘性而制得大體光滑的紡織產(chǎn)品。適當(dāng)?shù)淖訮EG300至PEG400選擇聚乙二醇，優(yōu)選PEG400。有利的，聚乙二醇按重量約0.1％-約40％的范圍存在于非水組合物中，優(yōu)選約15％-約20％。優(yōu)選的并且為了產(chǎn)生光滑的及不顯示任何粘性特征的產(chǎn)品，使用羧基烯類聚合物和聚乙二醇的特定比率是必需的。有利的，羧基烯類聚合物和聚乙二醇的比率范圍是約1∶15-約1∶20，優(yōu)選約1∶17.5?？扇芜x向非水組合物中加入牙科上可接受的研磨劑。有利的，存在或不存在牙科上可接受的研磨劑及這種研磨劑的量可用來(lái)選擇性控制用本發(fā)明非水組合物制造的潔牙劑的磨蝕度(abrasivity)。舉例而言，在組合物中已經(jīng)存在的生物活性玻璃顆粒根據(jù)最終用途(ultimateuse)可為非水組合物提供可接受量的磨蝕度。進(jìn)一步舉例而言，可加入需要量的牙科上可接受的研磨劑從而提高整個(gè)非水組合物的磨蝕度。在非水組合物中使用的適當(dāng)?shù)难心┌?，例如非結(jié)晶的、凝膠狀的、沉淀的或熱解法二氧化硅、磷酸鋅、碳酸氫鈉(發(fā)酵蘇打)、塑料顆粒、鋁、氫氧化鋁、碳酸鈣、焦磷酸鈣、不溶解的偏磷酸鹽或其混合物。這種二氧化硅研磨劑可為天然無(wú)定形二氧化硅硅，例如硅藻土；或合成的無(wú)定形二氧化硅硅例如沉淀的二氧化硅硅。舉例而言，這種二氧化硅研磨劑可為Syloid63。一般說(shuō)來(lái)，在本發(fā)明非水組合物中使用的適當(dāng)?shù)难心┑牧扛鶕?jù)本領(lǐng)域熟知技術(shù)主要以經(jīng)驗(yàn)確定，從而提供可接受的清洗和拋光水平。適當(dāng)?shù)?，研磨劑以按重量約0-約60％的范圍存在于非水組合物中，優(yōu)選約5％-約30％。有利的，增稠劑存在于制劑中從而使產(chǎn)品在流變學(xué)上更接近常規(guī)潔牙劑。優(yōu)選的，增稠劑為無(wú)機(jī)增稠劑。適當(dāng)?shù)?，增稠劑為增稠二氧化硅，例如Syloid244FP。增稠二氧化硅將以按重量約0-約10％的范圍存在于非水組合物中，優(yōu)選約2.0％-約7.0％。非水組合物可另外任選含有在潔牙劑制劑中使用的其它試劑。典型的，這些任選試劑不應(yīng)對(duì)整個(gè)非水組合物的pH或反應(yīng)性有不利影響。這種試劑可包括，舉例而言，著色劑、增白劑例如二氧化鈦、調(diào)味劑，甜味劑例如糖精、環(huán)己氨磺酸鹽或乙酰舒泛K(acesulfameK)，呼吸清新劑(breathfresheningagents)例如碳酸氫鈉，起泡劑例如月桂基硫酸鈉，或防腐劑。通常，可以占整個(gè)制劑較少量或較少比率使用任選試劑。舉例而言，這種組分通常以按重量約0.001％-約5％的范圍存在于非水組合物中。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，用下列重量百分比的組分制備潔牙劑組合物甘油約50-約60聚乙二醇約15-約18研磨劑SiO2約10-約15增稠SiO2約2-約5二氧化鈦約1卡波姆約0.2-約0.4乙酰舒泛K約0.4生物活性玻璃約1-約10該潔牙劑組合物通常具有適于口腔應(yīng)用的粘度。粘度依賴于潔牙劑組合物制造及其最終使用的類型而不同。根據(jù)本文中提供技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易的制備具有在口腔中使用適當(dāng)粘度的組合物。非水組合物的起始pH通常為約6.0-約8.0。接觸到口腔中唾液或其他物質(zhì)后組合物的pH升高通常不超過(guò)約1.5pH單位。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明非水潔牙劑組合物中觀察到的pH相對(duì)微小的升高有利于這種組合物每天使用于口腔中，并且此組合物仍然有效的預(yù)防和/或減少蝕斑、蝕斑積累和/或齦炎。通過(guò)下列非限制性的描述性實(shí)例將進(jìn)一步解釋本發(fā)明的實(shí)施方案。實(shí)施例1本研究的目的是測(cè)定含有潔牙劑制劑的許多生物活性玻璃(NovaMin)對(duì)普通口腔病菌的抗微生物性質(zhì)，且將其與作為陰性對(duì)照的商業(yè)上可得到的氟化物潔牙劑比較。本研究中使用的微生物是變異鏈球菌(S.mutans)(ATCC#25175)、血鏈球菌(S.sanguinis)(ATCC#10556)、具核梭桿菌(F.nucleatum)(ATCC#10953)和內(nèi)氏放線菌(A.naeslundii)(ATCC#19039)。細(xì)菌在DE液體培養(yǎng)基中生長(zhǎng)直到濃度至少為106CFU/ml。生物活性玻璃(NovaMin)研磨至平均顆粒大小為12μm。使用基于甘油的非水載體配制結(jié)合生物活性玻璃微粒的實(shí)驗(yàn)性潔牙劑。在表II中顯示了使用的組合物。加入生物活性玻璃至3％w/w或10％w/w。使用含有氟化物的商品潔牙劑作為對(duì)照(ColgateTMregularformula)。檢品在蒸餾水中稀釋1∶3，且向菌落接種入檢品及輕輕混合30秒。接種入2分鐘后，取出等分部分并在BrainHeartInfusionAgar上鋪板，需氧菌3天，厭氧菌7天。目測(cè)記數(shù)能存活的CFU’s。所有出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)代表3次重復(fù)的平均數(shù)。表I顯示暴露于各種檢品2分鐘時(shí)CFU’s中平均對(duì)數(shù)減少值。與對(duì)照組相比含有測(cè)試組生物活性玻璃顯示細(xì)菌水平顯著降低。表I細(xì)菌CFU’s中對(duì)數(shù)減少值表II實(shí)施例2這個(gè)實(shí)驗(yàn)的目的是在6周臨床實(shí)驗(yàn)中評(píng)價(jià)含有生物活性玻璃微粒的潔牙劑及不含生物活性玻璃的陰性對(duì)照的抗齦炎和抗蝕斑效力。用隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)此研究。中國(guó)湖北省武漢大學(xué)的倫理委員會(huì)(Ethicalcommittee)檢查及證實(shí)了此實(shí)驗(yàn)記錄。湖北口腔衛(wèi)生委員會(huì)(HubeiCommitteeforOralHealth)批準(zhǔn)了此倫理委員會(huì)且在中國(guó)武漢大學(xué)口腔學(xué)院和口腔醫(yī)院的指導(dǎo)下進(jìn)行研究。根據(jù)選用和淘汰標(biāo)準(zhǔn)有一百(100)名志愿者參加這個(gè)研究。受試者接受齦緣上預(yù)防性清除所有蝕斑、牙垢和外在色斑。根據(jù)基線實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)受試者使用分配的潔牙劑和牙刷刷牙。對(duì)照潔牙劑是沒(méi)有任何生物活性玻璃微粒的表II非水制劑。加入研磨劑二氧化硅代替NovaMin顆粒。實(shí)驗(yàn)的潔牙劑制備成含有平均顆粒大小12μm的按重量5％的生物活性玻璃顆粒的非水糊劑。在表II中詳細(xì)描述了所用組分。在基線(BL)和6周時(shí)測(cè)定Silness&Loe菌斑指數(shù)(PLI)和Gingival出血指數(shù)(PBI)水平。用t檢驗(yàn)比較試驗(yàn)組和對(duì)照組結(jié)果，p值設(shè)在5％水平。95個(gè)受試者(年齡范圍20-48)完成了此研究。6周后試驗(yàn)組(n＝47)中PBI(BL，1.14±0.79，6周0.47±0.36)及PLI(BL1.54±0.34，6周1.29±0.40)各自顯著降低58.8％及16.4％，但是對(duì)照組(n＝48)中PBI(BL1.18±0.71，6周1.02±0.56)及PLI(BL1.60±0.37，6周1.57±0.41)沒(méi)有差異。根據(jù)超過(guò)6周研究期間與不含生物活性玻璃潔牙劑相比，這個(gè)研究由測(cè)定值詳細(xì)證明了含有非水制劑中生物活性玻璃的潔牙劑通過(guò)減少牙齦出血及減少齦上菌斑顯著改善口腔衛(wèi)生。實(shí)施例3這個(gè)研究的目的是確定在潔牙劑制劑中使用的微粒的抗微生物性質(zhì)，驗(yàn)定不同濃度的NovaMin顆粒對(duì)一種主要的牙周病相關(guān)病菌，伴放線菌素放線桿菌(A.actinomycetemcomitans)(ATCC#29523)的抑制。細(xì)菌在DE液體培養(yǎng)基中生長(zhǎng)直到濃度至少為106CFU/ml。生物活性玻璃(NovaMin)研磨至2微米的平均顆粒大小。添加生物活性玻璃到濃度為5％、1.0％、0.5％和0.1％。檢品在蒸餾水中稀釋1∶3，且向菌落注入檢品及輕輕混合30秒。注入后不同時(shí)間(2、5及60分鐘)，取出等分部分并鋪板在BrainHeartInfusionAgar，10天。目測(cè)記數(shù)能存活的CFU’s。所有出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)代表3次重復(fù)的平均數(shù)。表III顯示暴露于NovaMin顆粒不同時(shí)間的CFU’s中平均對(duì)數(shù)減少值。表III伴放線菌素放線桿菌的CFU’s中對(duì)數(shù)減少值研究結(jié)果證明在5％劑量2分鐘內(nèi)病菌顯著且迅速減少，并且暴露5分鐘1％濃度生存力顯著降低對(duì)數(shù)值2。暴露60分鐘0.5％濃度有機(jī)體生存力也顯著降低。雖然詳細(xì)描述了本發(fā)明且參考了其特定實(shí)施方案，但是可進(jìn)行各種變化和修改而不偏離本發(fā)明的精神和范圍對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的。權(quán)利要求1.一種用于預(yù)防或減少個(gè)體的蝕斑或蝕斑積累的方法，包括使個(gè)體口腔的全部或部分與包含羧基烯類聚合物、濕潤(rùn)劑、聚乙二醇及按重量約0.25％-約10％的平均粒徑小于約20微米的生物活性玻璃顆粒的非水組合物接觸一段時(shí)間從而有效預(yù)防或減少蝕斑或蝕斑積累。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述接觸持續(xù)超過(guò)約30秒。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述接觸持續(xù)約30秒至2分鐘。4.權(quán)利要求1的方法，其中羧基烯類聚合物為卡波姆。5.權(quán)利要求1的方法，其中濕潤(rùn)劑為甘油、山梨醇、丙二醇或其混合物。6.權(quán)利要求1的方法，其中非水組合物進(jìn)一步包含牙科上可接受的研磨劑。7.權(quán)利要求6的方法，其中牙科上可接受的研磨劑為二氧化硅研磨劑。8.權(quán)利要求1的方法，其中非水組合物進(jìn)一步包含增稠二氧化硅。9.權(quán)利要求1的方法，其中非水組合物包含按重量約2％-約5％的生物活性玻璃顆粒。10.一種用于預(yù)防或減少個(gè)體的齦炎的方法，包括使個(gè)體的口腔與包含羧基烯類聚合物、濕潤(rùn)劑、聚乙二醇及按重量約0.25％-約10％的平均粒徑小于約20微米的生物活性玻璃顆粒的非水組合物接觸一段時(shí)間從而有效預(yù)防或減少齦炎。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述接觸持續(xù)超過(guò)約30秒。12.權(quán)利要求10的方法，其中所述接觸持續(xù)約30秒至2分鐘。13.權(quán)利要求10的方法，其中羧基烯類聚合物為卡波姆。14.權(quán)利要求10的方法，其中濕潤(rùn)劑為甘油、山梨醇、丙二醇或其混合物。15.權(quán)利要求10的方法，其中非水組合物進(jìn)一步包含牙科上可接受的研磨劑。16.權(quán)利要求15的方法，其中牙科上可接受的研磨劑為二氧化硅研磨劑。17.權(quán)利要求10的方法，其中非水組合物進(jìn)一步包含增稠二氧化硅。18.權(quán)利要求10的方法，其中非水組合物包含按重量約2％-約5％的生物活性玻璃顆粒。19.一種用于預(yù)防或減少牙上蝕斑或蝕斑積累的非水組合物，包含在非水載體中的按重量約0.25％-約10％的平均粒徑小于約20微米的生物活性玻璃顆粒，其中該非水組合物pH為約6.0-約8.0，且在非水組合物暴露于口腔環(huán)境時(shí)此非水組合物pH增加小于約1.5pH單位。20.權(quán)利要求19的非水組合物，其中非水載體包含羧基烯類聚合物、濕潤(rùn)劑、聚乙二醇和增稠劑。21.權(quán)利要求20的非水組合物，其中羧基烯類聚合物為卡波姆。22.權(quán)利要求20的非水組合物，其中濕潤(rùn)劑為甘油、山梨醇、丙二醇或其混合物。23.權(quán)利要求20的非水組合物，其中非水載體進(jìn)一步包含牙科上可接受的研磨劑。24.權(quán)利要求23的非水組合物，其中牙科上可接受的研磨劑為二氧化硅研磨劑。25.權(quán)利要求20的非水組合物，其中增稠劑為增稠二氧化硅。26.一種用于預(yù)防或減少齦炎的非水組合物，包含在非水載體中的按重量約0.25％-約10％的平均粒徑小于約20微米的生物活性玻璃顆粒，其中該非水組合物pH為約6.0-約8.0，且在非水組合物暴露于口腔環(huán)境時(shí)此非水組合物pH增加小于約1.5pH單位。27.權(quán)利要求26的非水組合物，其中非水載體包含羧基烯類聚合物、濕潤(rùn)劑、聚乙二醇和增稠劑。28.權(quán)利要求27的非水組合物，其中羧基烯類聚合物為卡波姆。29.權(quán)利要求27的非水組合物，其中濕潤(rùn)劑為甘油、山梨醇、丙二醇或其混合物。30.權(quán)利要求27的非水組合物，其中非水載體進(jìn)一步包含牙科上可接受的研磨劑。31.權(quán)利要求27的非水組合物，其中增稠劑為增稠二氧化硅。32.一種非水潔牙劑組合物，包含按重量約50％-60％甘油，按重量約15％-18％聚乙二醇，按重量約10％-15％研磨二氧化硅，按重量約2％-5％增稠二氧化硅，按重量約1％著色劑，按重量約0.2％-0.4％卡波姆，按重量約0.4％甜味劑及按重量約1％-約10％的平均粒徑小于約15微米的生物活性玻璃，其中在組合物暴露于口腔環(huán)境時(shí)此組合物pH增加小于約1.5pH單位。33.權(quán)利要求32的非水潔牙劑組合物，包含按重量約2％-5％的生物活性玻璃。34.一種包含甘油、聚乙二醇、增稠二氧化硅、卡波姆及按重量約0.25％-約10％的平均粒徑小于約20微米的生物活性玻璃的牙膏，其中在牙膏暴露于口腔環(huán)境時(shí)此牙膏pH增加小于約1.5pH單位。全文摘要提供了一種用于預(yù)防或減少個(gè)體的蝕斑或蝕斑積累和/或齦炎的方法和組合物。提供了生物活性玻璃組合物，該組合物通過(guò)使用量為約占非水制劑0.25－10％重量的低水平小生物活性玻璃顆粒用于預(yù)防或減少個(gè)體的蝕斑或蝕斑積累和/或齦炎。所得非水組合物在潔牙產(chǎn)品中有效、穩(wěn)定，并通過(guò)ISO(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)組織)認(rèn)證。此外，該含非水組合物的生物活性玻璃具有出人意料的高水平抗口腔病原體的抗微生物活性。文檔編號(hào)A61Q11/00GK1917852SQ200480041685公開日2007年2月21日申請(qǐng)日期2004年12月17日優(yōu)先權(quán)日2003年12月19日發(fā)明者D·C·格林斯潘,G·拉托爾,L·J·利特科夫斯基,G·D·哈克申請(qǐng)人:諾瓦敏科技公司,馬里蘭州大學(xué)(巴爾的摩)