專利名稱：：鍶強(qiáng)化生物活性玻璃,其制備方法以及在潔牙產(chǎn)品中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于生物活性玻璃材料領(lǐng)域，具體說來涉及一種鍶強(qiáng)化生物活性玻璃及制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：1971年，Hench首次提出生物活性概念以來，生物活性玻璃的研究取得了引人注目的進(jìn)展，是迄今為止唯一既能夠與骨組織成鍵結(jié)合，同時又能與軟組織相連接的人工生物材料。生物活性玻璃的降解產(chǎn)物能夠促進(jìn)生長因子的生成、促進(jìn)細(xì)胞的繁衍、增強(qiáng)成骨細(xì)胞的基因表達(dá)和骨組織的生長。正是由于具有良好的生物相容性和生物活性，生物活性玻璃引起了相關(guān)業(yè)界的廣泛關(guān)注，作為骨缺損修復(fù)材料，生物活性玻璃已經(jīng)臨床使用十多年；應(yīng)用生物活性玻璃開發(fā)的潔牙產(chǎn)品諾瓦敏(Norvimin)牙膏，也已經(jīng)上市并取得了巨大的成功。Stoor等在US6190643中，描述了應(yīng)用生物活性玻璃增白牙齒及降低口腔微生物存活力以預(yù)防和/或治療相關(guān)疾病的方法。Low等人在US4815046中描述了使用90710um的生物活性玻璃及生物相容粒子修復(fù)牙周病骨質(zhì)缺陷。Litkowski在US6086374、US5735942、CN11033750、CN1149066中，格林斯潘在CN1917852中，凱斯勒等在CN1496244中，鐘吉品等在CN1562075中，公開了各種生物活性玻璃在牙科相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用。生物材料研究中，為克服己有各種生物材料的不足，對各種材料的改性是研究者的強(qiáng)有力手段之一，能夠起到優(yōu)化材料性能，增強(qiáng)其生物相容性和生物活性的作用。在羥基磷灰石研究中，發(fā)現(xiàn)鍶的摻入會使羥基磷灰石原有晶格發(fā)生畸變從而改變材料的結(jié)晶性、溶解性以及生物降解性等生物特性。林英光等人則報道了納糴慘鍶羥基磷灰石在牙膏中的應(yīng)用(牙膏工業(yè)，2005年第四期)。發(fā)明目的本發(fā)明的目的，在于適應(yīng)新一代生物材料發(fā)展的需要，提供一種鍶強(qiáng)化生物活性玻璃及制備方法，以及該生物活性玻璃的應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容生物活性玻璃在本領(lǐng)域的特性己經(jīng)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。生物活性玻璃(bioactiveglass,BAG)在1969年由Hench發(fā)現(xiàn)，是一種生物活性材料。它是由Si02，Na20，CaO和P205等基本成分組成的硅酸鹽玻璃。多數(shù)生物活性玻璃是A類生物活性材料，既有骨生成性(osteoproductive)，又有骨引導(dǎo)(osteoconductive)作用，與骨和軟組織都有良好的結(jié)合性，BAG被認(rèn)為是可應(yīng)用在修復(fù)領(lǐng)域的良好生物材料。BAG在浸入生理液體中后，立即釋放出硅離子，在其表面形成富含硅的凝膠層；BAG釋放出鈣離子和磷酸根離子的同時，也從體液中吸收鈣離子和磷酸根離子，又在富含硅的凝膠層之外富集磷酸鈣；磷酸鈣再結(jié)晶成羥基碳酸化磷灰石，其在化學(xué)計量上與骨等同。然后，成骨細(xì)胞增生擴(kuò)散，膠原質(zhì)形成，并嵌入到硅凝膠層和正在生長的HCA層中，形成膠原質(zhì)-玻璃界面間強(qiáng)有力的結(jié)合。BAG的優(yōu)點在于具有高度的生物相容性、骨引導(dǎo)和骨生成性、與骨和軟組織有良好的結(jié)合、良好的止血效果及抗菌潛力等。BAG最大的問題之一是其易脆性和較差的機(jī)械性能，影響了BAG的長期穩(wěn)定性和廣泛應(yīng)用。鍶是一種人體必需微量元素，在骨中的含量約占骨質(zhì)量的0.01%。鍶的存在被認(rèn)為具有增強(qiáng)骨強(qiáng)度的作用，在口腔保健中具有防齲作用。在BAG的制備過程中，鍶的引入具有顯著的優(yōu)點-1可以提高生物活性玻璃的機(jī)械性能BAG的脆性在一定程度上限制了它的應(yīng)用，一定量的鍶元素的摻入可以提高BAG的機(jī)械性能，尤其可以明顯提高材料的硬度。2增強(qiáng)生物降解性能良好的生物降解率和合適的生物降解速率是影響生物材料修復(fù)骨缺損效果的主要因素。在保持生物材料良好的力學(xué)性能的前提下，生物降解率越大，引導(dǎo)產(chǎn)生的新生骨越多。鍶強(qiáng)化BAG比原BAG具有更好的骨誘導(dǎo)性和生物降解性，并且成骨量也比原BAG純羥基磷灰石明顯提高。3細(xì)胞毒性不明顯鍶是人體必需的一種微量元素，鍶強(qiáng)化BAG無明顯細(xì)胞毒性，摻鍶量的多少對細(xì)胞相對增殖影響也不明顯。本發(fā)明涉及一種鍶強(qiáng)化生物活性玻璃組合物，該組合物含有具有如下重量比的顆粒狀生物活性和生物相容性玻璃Si0240~70o/oCaO10~36%P2052~8%SrO0.5~10%Na2010~35%CaF20~25%B2030~10%K200~8%MgO0~5%該顆粒狀生物活性玻璃含有粒徑小于200iim，優(yōu)選小于100ura的顆粒。具有該組成的BAG提供了一種可與牙齒相互作用的更為有效的材料，且不會引發(fā)嚴(yán)重的不利免疫反應(yīng)。本發(fā)明還涉及該生物活性玻璃的制備方法，可以是高溫?zé)Y(jié)法、溶膠-凝膠法以及水熱法。本發(fā)明另外還涉及該生物活性玻璃在牙科疾病預(yù)防及治療中的應(yīng)用，起到抗牙本質(zhì)過敏癥、牙齦出血以及抗牙菌斑等作用。本發(fā)明另外還涉及用于牙齒治療的口腔衛(wèi)生組合物，其中含有上述的生物活性玻璃，所述的組合物可以是牙膏、襯墊、基質(zhì)、凝膠、修復(fù)材料、甘油凝膠、漱口劑、預(yù)防性糊劑或間接蓋髓劑或其混合物。這些口腔衛(wèi)生組合物包含重量比O.150%、優(yōu)選125%、更優(yōu)選515呢的BAG。適于本發(fā)明的口腔衛(wèi)生組合物還可以含有各種常見載體、粘合劑、表面活性劑、保濕劑、著色劑、顏料、防牙菌斑劑、抗菌劑、研磨劑、增稠劑、調(diào)味劑等。具體實施例方式用以下非限定性實施的例子進(jìn)一步說明本發(fā)明的實質(zhì)特點和進(jìn)步，但不應(yīng)被理解為對本發(fā)明的限制。實施例1取Si。24.0g，CaO2.5g，Na202.5g，P2050.5g，SrO0.5g，混合均勻后，于鉑金坩堝中加熱至熔化(約1450°C)，迅速將熔融物傾入純凈水中，分離固體物，于球磨機(jī)或研缽中粉碎，分樣篩分離得符合粒徑要求的生物活性玻璃粉末。實施例2取Ca(薦3)2'4H2010g，Sr(N03)20.6g，以適量蒸餾水和乙醇溶解，并以氨水調(diào)節(jié)體系至堿性得液l;另取正硅酸乙酯18ml，磷酸三乙酯3ml，以適量乙醇溶解得液2;40-8(TC下，將液2緩慢加入液1中，體系中出現(xiàn)大量白色固體物，分離，干燥，篩分，即得符合粒徑要求的生物活性玻璃粉末。實施例3取Ca(N。3)2'4H208g，Sr(N03)20.5g，NaCllg,表面活性劑適量，以適量乙醇/水溶解，得液l;另取正硅酸乙酯20ml，磷酸三乙酯5ml，以適量乙醇溶解得液2;將液2緩慢加入液l中，加入適量硝酸或鹽酸或氨水或氫氧化鈉水解正硅酸乙酯等，得凝膠，陳化24小時；加入適量尿素混合均勻，點火燃燒得前驅(qū)體粉末；將前驅(qū)體粉末于球磨機(jī)或研缽中適當(dāng)條件下粉碎，即得符合粒徑要求的生物活性玻璃粉末。實施例4以如下所示重量比，分別取保濕劑、研磨劑、增稠劑、生物活性玻璃、表面活性劑等，依常規(guī)方法配制牙膏，具有抗牙本質(zhì)過敏癥、牙齦出血以及抗牙菌斑等作用。甘油55%BAG15%PEG40016%卡波姆0.5%研磨劑6%增稠劑6%表面活性劑1%香精0.5%實施例5對依實例4工藝所制頂盛健齒膏進(jìn)行抗牙本質(zhì)過敏癥、牙齦出血以及抗牙菌斑臨床測試。試驗組為含生物活性玻璃的頂盛健齒膏，陽性對照組為臨床已證明抗過敏有效的市售冷酸靈牙膏，陰性對照組為不含生物活性材料的牙膏。所有試驗牙膏為統(tǒng)一包裝。所有受試者使用同一廠家生產(chǎn)的同一型號的普通牙刷。所有受試者每天至少使用牙膏刷牙兩次，牙膏布滿整個刷毛，連續(xù)使用6周。試驗方法抗牙本質(zhì)過敏癥試驗方法:40名患有牙本質(zhì)過敏癥的人被平均分為試驗組與陽件對照組。用兩種不同的剌激方式剌激每顆受試牙齒，從而得出該牙齒的過敏性。首先用冷氣刺激4顆牙暴露的根面，在室溫條件下，用標(biāo)準(zhǔn)壓力的空壓氣刺激牙齒。當(dāng)自愿者報告由空氣刺激而產(chǎn)生的牙過敏癥狀消失后，間隔時間大約是5-IO分鐘，再將10ul的冷水((TC)放置在暴露的根面(不接觸牙齒)。整個研究都采取同樣的方法評估受試者固定的4顆牙的牙過敏癥狀。受試者在在每顆牙受到刺激后，記錄疼痛/不舒適程度。試驗包括對4次牙科檢査和過敏測試(入選；0周時基線評估；2周時中期評估和6周時的末期評估)。每次牙齒過敏性檢查的同時，還會檢查口腔軟組織情況，用以評價牙膏對口腔軟組織的作用?？寡谰摺⒀例l出血試驗方法41名患有牙齦出血、牙菌斑的人被平均分為試驗組與陰性對照組。在基線評價和最后評價前8小時不進(jìn)行口腔清潔，研究期間不使用其它口腔衛(wèi)生措施(牙線、口香糖等)。試驗包括3次牙科檢査和菌斑指數(shù)、牙齦出血指數(shù)的評價(入選；0周時基線評估和6周時的末期評估)。每次牙周檢査的同時，還會檢查口腔軟組織情況，用以評價牙膏對口腔軟組織的作用?？寡辣举|(zhì)過敏癥試驗評價方法是數(shù)字化疼痛評判法記分，記錄疼痛/不舒適程度?？寡谰摺⒀例l出血試驗采用菌斑指數(shù)和牙齦出血指數(shù)評價牙周狀況。牙菌斑染色，每人每次滴5滴染色劑，囑咐受試者含漱15秒，使染色劑充分與牙面接觸，清水漱口后菌斑指數(shù)記分。使用CPI探針評價牙齦出血指數(shù)。采用方差分析(ANOVA),評估試驗開始后、2周、6周牙過敏情況及試驗組和陽性對照組之間的改善牙過敏癥狀的效果差異。采用t檢驗分析評價使用牙膏6周后菌斑指數(shù)和牙齦出血指數(shù)的情況。臨床試驗結(jié)果抗牙本質(zhì)過敏試驗結(jié)果1空氣剌激后牙本質(zhì)過敏的情況如表1顯示,所有完成試驗的受試者(40人)在空氣刺激后，VAS記分的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。可見，在使用產(chǎn)品六周后，試驗組和陽性對照組的牙敏感性明顯降低。六周后，牙敏感性試驗組降低了14.8%，陽性對照組降低了12.0%,兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。試驗組和對照組VAS記分在基線、兩周、六周時無明顯差異。表1空氣刺激后VAS記分均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2冷水刺激后牙本質(zhì)過敏的情況表2顯示，所有完成試驗的試驗者(40人)冷水刺激后，VAS記分的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)?？梢姡谑褂卯a(chǎn)品六周后，試驗組和陽性對照組的牙敏感性明顯降低。六周后，牙敏感性試驗組降低了16.8%，陽性對照組降低了21.4%，兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異。試驗組和對照組VAS記分在基線、兩周、六周時無明顯差異。表2冷水刺激后均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差)VAS記分<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注數(shù)字化疼痛評判法(VisualAnalogueScale,VAS)記分采用數(shù)字化疼痛評判法記分，對疼痛的主觀評價記錄在一條被分成10等份的100mm長的直線上，線的起始端為0表示"無疼痛或者沒有不舒適"，線的末端100表示"極其疼痛或者極其—舒適"。抗牙菌斑和牙齦出血試驗結(jié)果表3顯示，所有完成試驗的受試者(41人)在菌斑評價后，菌斑指數(shù)記分的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。試驗前試驗組和陰性對取組菌斑指數(shù)無顯著性差異。在使用產(chǎn)品六周后，試驗組菌斑指數(shù)明顯降低。六周后，試驗組菌斑指數(shù)降低了16.6%，在統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異。陰性對照組菌斑指數(shù)在統(tǒng)計學(xué)上無顯著差異。表3菌斑指數(shù)記分均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表4顯示，所有完成試驗的受試者(41人)在牙齦出血評價后，牙齦出血指數(shù)記分的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)。試驗前試驗組和陰性對照組牙齦出血指數(shù)無顯著性差異。在使用產(chǎn)品六周后，試驗組牙齦出血指數(shù)明顯降低。六周后，試驗組牙齦出血指數(shù)降低了38.6%，陰性對照組牙齦出血指數(shù)降低了16.5%。表4牙齦出血指數(shù)記分均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注l.菌斑指數(shù)(PlaqueIndex,PLI)記分標(biāo)準(zhǔn)0=牙面無菌斑；1=牙頸部有散在菌斑；2=成片的薄層菌斑分布在牙頸部及牙面；3=牙頸部菌斑覆蓋廣泛分布在牙頸部及牙面。.2.出血指數(shù)(GingivalBleeding,PBI)記分標(biāo)準(zhǔn):1=探診一定時間后，點狀出血；2=探診后，立即有線狀出血；3=探診后，立即有片狀出血4=自發(fā)性出血，或流動性出加。結(jié)論試驗結(jié)果表明，使用六周后，試驗組試驗牙膏可明顯減少牙本質(zhì)過敏現(xiàn)象的發(fā)生；空氣和冷水直接刺激試驗者暴露的牙根面，其根面的敏感程度明顯降低，分別降低了14.8%和16.8%。結(jié)果表明試驗組試驗牙膏和臨床己驗證有效的牙膏(陽性對照)間，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。這表明頂盛健齒膏能有效減輕牙本質(zhì)過敏癥狀。試驗結(jié)果表明使用六周后，試驗組菌斑指數(shù)和牙齦出血指數(shù)分別降低了16.6%和38.6%，和陰性對照組相比，差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。試驗表明頂盛健齒膏具有抗菌斑和牙齦出血的功效。在六周的試驗中沒有發(fā)現(xiàn)與試驗產(chǎn)品相關(guān)的副作用和牙膏對口腔軟組織的副作用。權(quán)利要求1.一種粒狀鍶強(qiáng)化生物活性玻璃，以重量比計，其中含有SiO240～70％CaO10～36％P2O52～8％SrO0.5～10％Na2O10～35％CaF20～25％B2O30～10％K2O0～8％MgO0～5％。2.如權(quán)利要求l所述的粒狀生物活性玻璃，其特征在于其粒徑小于200um，優(yōu)選小于100um的顆粒。3.如權(quán)利要求l、2所述生物活性玻璃的制備方法，其特征在于可以應(yīng)用如下所述方法制得(1)取SiO24.0g,Ca02.5g,Na202.5g，P2O50.5g，SrO0.5g,混合均勻后，于鉑金坩堝中加熱至熔化(約1450°C)，迅速將熔融物傾入純凈水中，分離固體物，于球磨機(jī)或研缽中粉碎，分樣篩分離得符合粒徑要求的生物活性玻璃粉末。(2)取Ca(N03)2MH2010g，Sr(NO丄O.6g，以適量蒸餾水和乙醇溶解，并以氨水調(diào)節(jié)體系至堿性得液l;另取正硅酸乙酯18ml，磷酸三乙酯3ml，以適量乙醇溶解得液2;40-80'C下，將液2緩慢加入液1中，體系中出現(xiàn)大量白色固體物，分離，干燥，篩分，即得符合粒徑要求的生物活性玻璃粉末。(3)取Ca(N03)2'4H208g，Sr(N03)20.5g，NaCllg，表面活性劑適量，以適量乙醇/水溶解，得液h另取正硅酸乙酯20ml，磷酸三乙酯5ml，以適量乙醇溶解得液2;將液2緩慢加入液l中，加入適量硝酸或鹽酸或氨水或氫氧化鈉水解正硅酸乙酯等，得凝膠，陳化24小時；加入適量尿素混合均勻，點火燃燒得前驅(qū)體粉末；將前驅(qū)體粉末于球磨機(jī)或研缽中適當(dāng)條件下粉碎，即得符合粒徑要求的生物活性玻璃粉末。4.如權(quán)利要求l、2所述的粒狀生物活性玻璃，用于潔牙產(chǎn)品如牙膏的制造，可以明顯起到抗牙本質(zhì)過敏癥、牙齦出血以及抗牙菌斑等癥狀的作用。5.如權(quán)利要求l、2所述的粒狀生物活性玻璃，用于牙齒治療的口腔衛(wèi)生組合物，所述的組合物可以是牙膏、襯墊、基質(zhì)、凝膠、修復(fù)材料、甘油凝膠、漱口劑、預(yù)防性糊劑或間接蓋髓劑或其混合物。這些口腔衛(wèi)生組合物包含重量比0.1~50%、優(yōu)選1~25%、更優(yōu)選5~15%的BAG。適于本發(fā)明的口腔衛(wèi)生組合物還可以含有各種常見載體、粘合劑、表面活性劑、保濕劑、著色劑、顏料、防牙菌斑劑、抗菌劑、研磨劑、增稠劑、調(diào)味劑等。全文摘要本發(fā)明涉及一種鍶強(qiáng)化生物活性玻璃組合物的制備方法以及在潔牙產(chǎn)品中的應(yīng)用。該組合物含有具有SiO₂-CaO-P₂O₅-SrO體系的顆粒狀生物活性和生物相容性玻璃。該生物活性玻璃的制備方法，可以是高溫?zé)Y(jié)法、溶膠-凝膠法以及水熱法。該生物活性玻璃可以有效的起到抗牙本質(zhì)過敏、牙齦出血以及抗牙菌斑等作用。另外本發(fā)明還涉及用于牙齒治療的口腔衛(wèi)生組合物，其中含有上述的生物活性玻璃，所述的組合物可以是牙膏、襯墊、基質(zhì)、凝膠、修復(fù)材料、甘油凝膠、漱口劑、預(yù)防性糊劑或間接蓋髓劑或其混合物。文檔編號A61K6/02GK101407373SQ200810197668公開日2009年4月15日申請日期2008年11月18日優(yōu)先權(quán)日2008年11月18日發(fā)明者代慧楠,劉洪勝,濤周,胡先明申請人:湖北頂盛科技發(fā)展有限公司;武漢大學(xué)