抗腫瘤生物堿的聯(lián)合治療的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及PM01183與其他抗癌藥物的聯(lián)合，特別是選自抗腫瘤銷配合物、抗代謝 物、有絲分裂抑制劑、抗癌抗生素、拓撲異構(gòu)酶I和/或II抑制劑、蛋白酶體抑制劑、組蛋白去 乙酷化酶抑制劑、氮芥類燒化劑、亞硝脈燒化劑、非典型燒化劑、雌激素括抗劑、雄激素括抗 劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑，W及選自aplidine、ET-743、PM02734和PM00104的其它 藥物的其他抗癌藥物，及運些組合在癌癥治療中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 當身體的一部分細胞開始失控生長時發(fā)生癌癥。盡管存在很多種癌癥，但它們均 是由異常細胞的失控生長引起的。癌細胞可W侵入附近組織，并通過血液和淋己系統(tǒng)擴散 到身體的其他部分。存在幾種主要類型的癌癥。癌是一種惡性腫瘤，其是失控且漸進的異常 生長，由上皮細胞產(chǎn)生。上皮細胞覆蓋身體的內(nèi)表皮和外表皮，包括器官、血管內(nèi)膜和其它 小腔。肉瘤是由骨骼、軟骨、脂肪、肌肉、血管或其他結(jié)締組織或支持組織的細胞產(chǎn)生的癌 癥。白血病是由諸如骨髓的造血組織產(chǎn)生的癌癥，且產(chǎn)生大量異常血細胞并進入血液。淋己 瘤和多發(fā)性骨髓瘤是由免疫系統(tǒng)的細胞產(chǎn)生的癌癥。
[0003] 另外，癌癥是侵入性的并趨向于滲透到周圍組織并產(chǎn)生轉(zhuǎn)移。癌癥可直接擴散到 周圍組織中，也可通過淋己和循環(huán)系統(tǒng)擴散到身體的其他部分。
[0004] 有很多治療癌癥的方法，包括局部疾病的手術(shù)和放療，及化療。然而，很多類型的 癌癥的現(xiàn)有治療方法的療效是有限的，且需要具有臨床效果的新型改良的治療方式。運對 于患晚期疾病和/或轉(zhuǎn)移性疾病的患者及漸進性疾病復(fù)發(fā)的患者是特別準確的，其中疾病 復(fù)發(fā)的患者是在用之前的既定療法治療后，由于獲得抗性或相關(guān)毒性引起的療法施用中的 限制，所述既定療法變得無效或無法忍受。
[0005] 自20世紀50年代W來，癌癥化療管理已取得重大進展。不幸的是，超過50%的癌癥 患者不響應(yīng)初始治療或在經(jīng)過對治療的初始響應(yīng)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，并最終死于漸進性轉(zhuǎn)移性疾 病。因此，不斷致力于設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新的抗癌藥物是極其重要的。
[0006] 經(jīng)典形式的化療，主要集中于通過祀向一般的細胞代謝過程，包括DNA、RNA和蛋白 質(zhì)的生物合成，殺死快速增殖的癌細胞?；诨熕幬锶绾斡绊懓┘毎麅?nèi)的特定化學(xué)物質(zhì)， 藥物干擾癌細胞的細胞活動或過程，W及藥物影響癌細胞的細胞周期的特定階段，將化療 藥物分為幾組。最常用的化療藥物類型包括:DNA-燒化藥物(例如環(huán)憐酷胺、異環(huán)憐酷胺J員 銷、卡銷、氮締挫胺），抗代謝物(5-氣尿喀晚、卡培他濱、6-琉基嚷嶺、氨甲噪嶺、吉西他濱、 阿糖胞巧、氣達拉濱），有絲分裂抑制劑(例如紫杉醇、多締紫杉醇、長春花堿、長春新堿），抗 癌抗生素(例如柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、伊達比星、米托蔥釀），拓撲異構(gòu)酶I和/或II抑 制劑(例如托泊替康、依立替康、依托泊武、替尼泊巧)和激素療法（例如它莫西芬、氣他米 特)。
[0007] 理想的抗癌藥物可W選擇性地殺死癌細胞，其對于非癌細胞的毒性具有寬指數(shù)， 且即使較長時間暴露于藥物其還可維持對抗癌細胞的功效。不幸的是，運些藥物的現(xiàn)有化 療不具有理想的分布。多數(shù)具有很窄的治療指數(shù)，另外，暴露于低亞致死濃度的化學(xué)治療劑 的癌細胞可能會產(chǎn)生對運種藥劑的耐藥性，且可經(jīng)常產(chǎn)生對其他抗腫瘤劑的交叉耐藥性。 [000引PM01183,也被稱為tryptamicidin，是一種合成生物堿，其目前用于治療癌癥的臨 床試驗，且其具有W下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
[0010] PM01183已經(jīng)顯示了對固體和非固體腫瘤細胞系的高度有效的體外活性，及在小 鼠中幾種異種移植的人腫瘤細胞系的重要的體內(nèi)活性，所述人腫瘤諸如乳腺癌、腎臟癌和 卵巢癌。PMO1183通過DNA小溝中鳥嚷嶺的共價修飾發(fā)揮其抗癌作用，最終使癌細胞中DNA雙 鏈斷裂，S期阻滯及細胞調(diào)亡。關(guān)于運種化合物的更多信息可參見WO 03/01427;10〇th AACR Annual Meeting,April 18-22,2009, Denver , CO, Abstract Nr.2679and Abstract Nr?4525;和Leal JFM等Br.J.Pharmacol?2010，161，1099-1110。
[0011] 由于癌癥是動物和人類死亡的主要原因，已進行多次努力且仍在進行努力W獲得 施用于患有癌癥患者的有效并安全的治療。本發(fā)明將解決的問題是提供對治療癌癥有用的 抗癌治療方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明確立了 PM01183增強其他抗癌藥物的抗腫瘤活性，特別是選自抗腫瘤銷配 合物、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、抗癌抗生素、拓撲異構(gòu)酶巧日/或II抑制劑、蛋白酶體抑制 劑、組蛋白去乙酷化酶抑制劑、氮芥類燒化劑、亞硝脈燒化劑、非典型燒化劑、雌激素括抗 劑、雄激素括抗劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑，和選自apl idine、ET-743、PM02734和 PM00104的其他試劑的其他抗癌藥物。因此PM01183和所述其他抗癌藥物可成功地用于治療 癌癥的聯(lián)合療法。
[0013] 因此，本發(fā)明設(shè)及使用運些聯(lián)合療法治療癌癥的藥物組合物、試劑盒和方法，及兩 種藥物在治療癌癥和制備用于聯(lián)合療法的藥劑中的用途。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的一方面，我們提供了基于PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽治療癌癥 的有效的聯(lián)合療法，并使用如上所述的其他抗癌藥物。
[0015] 在另一個實施方式中，本發(fā)明設(shè)及PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽在癌癥治療中 的用途，包括治療有效量的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與治療有效量的另一抗癌藥物 的聯(lián)合施用。
[0016] 在另一個實施方式中，本發(fā)明涵蓋了治療癌癥的方法，其包含向需要運種治療的 患者施用治療有效量的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽，及治療有效量的另一抗癌藥物。
[0017] 在另一方面，本發(fā)明涵蓋了在癌癥治療中增加或增強抗癌藥物療效的方法，其包 含向需要的患者施用治療有效量的PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽，與其他抗癌藥物的組 厶 1=1 O
[0018] 在另一個實施方式中，本發(fā)明涵蓋了使用PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備 治療癌癥的藥劑中的用途，所述癌癥通過使用PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽及另一抗癌 藥物的聯(lián)合療法治療。
[0019] 在還一方面，本發(fā)明涵蓋了用于治療癌癥的聯(lián)合療法的藥物組合物，其包含 PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽，和/或另一抗癌藥物和其藥學(xué)上可接受的載體。
[0020] 本發(fā)明還涵蓋了用于治療癌癥的試劑盒，其包含PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽 的劑型，和/或另一抗癌藥物的劑型，及聯(lián)合使用兩種藥物的說明書。
[0021] 在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明設(shè)及PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一抗癌藥物 的協(xié)同聯(lián)合。
[0022] 附圖簡述
[0023] 圖1-20. PMOl 183分別與奧沙利銷、5-氣尿喀晚、吉西他濱、紫杉醇、多締紫杉醇、長 春新堿、柔紅霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、托泊替康、依托泊武、棚替佐米、伏立諾他、環(huán)憐 酷胺、卡氯芥、氮締挫胺、替西羅莫司、厄洛替尼、ET-743和PM00104聯(lián)合對抗A549細胞的體 外活性數(shù)據(jù)。
[0024] 圖21-41.PM01183分別與順銷、奧沙利銷、阿糖胞巧、吉西他濱、多締紫杉醇、長春 新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、托泊替康、依托泊武、伏立諾他、環(huán)憐酷 胺、氮締挫胺、替西羅莫司、厄洛替尼、3911山116、61'-743、？]\?)2734和?]\?)0104聯(lián)合對抗4673 細胞的體外活性數(shù)據(jù)。
[002引圖42-56.PM01183分別與順銷、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、氨甲噪嶺、柔紅霉素、阿霉 素、絲裂霉素C、托泊替康、依立替康、依托泊武、氮締挫胺、替西羅莫司、ET-743、PM02734和 PM00104聯(lián)合對抗SK-MEL-2細胞的體外活性數(shù)據(jù)。
[0026] 圖57-80 . PMO1183分別與順銷、奧沙利銷、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、吉西他濱、氨甲 噪嶺、多締紫杉醇、紫杉醇、長春瑞濱、柔紅霉素、阿霉素、絲裂霉素C、放線菌素D、托泊替康、 依立替康、依托泊武、棚替佐米、伏立諾他、氣他米特、替西羅莫司、厄洛替尼、ET-743、 PM02734和PM00104聯(lián)合對抗PC-3細胞的體外活性數(shù)據(jù)。
[0027] 圖81-98.PM01183分別與順銷、奧沙利銷、阿糖胞巧、吉西他濱、氨甲噪嶺、柔紅霉 素、阿霉素、放線菌素D、托泊替康、依立替康、依托泊武、棚替佐米、伏立諾他、替西羅莫司、 厄洛替尼、ET-743、PM02734和PM00104聯(lián)合對抗PANC-I細胞的體外活性數(shù)據(jù)。
[00%]圖99-123.PM01183分別與順銷、奧沙利銷、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、吉西他濱、氨甲 噪嶺、紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、阿霉素、放線菌素D、托泊替康、依立替康、依 托泊武、棚替佐米、伏立諾他、環(huán)憐酷胺、氮締挫胺、替西羅莫司、厄洛替尼、aplidine、ET-743、PM02734和PM00104聯(lián)合對抗服C-27細胞的體外活性數(shù)據(jù)。
[0029]圖124-150.PM01183分別與順銷、奧沙利銷、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、吉西他濱、氨 甲噪嶺、多締紫杉醇、紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、阿霉素、放線菌素D、絲裂霉素 C、托泊替康、依立替康、依托泊武、伏立諾他、環(huán)憐酷胺、卡氯芥、氮締挫胺、替西羅莫司、厄 洛替尼、3911山116、61'-743、?]\102734和?]\100104聯(lián)合對抗161?0￥-1細胞的體外活性數(shù)據(jù)。
[0030] 圖151-170.PM01183分別與順銷、奧沙利銷、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、吉西他濱、氨 甲噪嶺、多締紫杉醇、紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、阿霉素、托泊替康、依立替康、 依托泊武、棚替佐米、環(huán)憐酷胺、厄洛替尼、ET-743和PM00104聯(lián)合對抗肥P-G2細胞的體外活 性數(shù)據(jù)。
[0031] 圖171-197.PM01183分別與順銷、奧沙利銷、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、吉西他濱、氨 甲噪嶺、多締紫杉醇、紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、阿霉素、放線菌素D、絲裂霉素 C、托泊替康、依立替康、依托泊武、伏立諾他、環(huán)憐酷胺、卡氯芥、氮締挫胺、它莫西芬、替西 羅莫司、厄洛替尼、ET-743、PM02734和PM00104聯(lián)合對抗MDA-MB-231細胞的體外活性數(shù)據(jù)。
[0032] 圖198-219.PM01183分別與順銷、奧沙利銷、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、吉西他濱、多 締紫杉醇、長春瑞濱、柔紅霉素、阿霉素、放線菌素D、絲裂霉素C、托泊替康、依立替康、依托 泊武、棚替佐米、伏立諾他、環(huán)憐酷胺、氮締挫胺、替西羅莫司、厄洛替尼、aplidine和 PM02734聯(lián)合對抗HT-29細胞的體外活性數(shù)據(jù)。
[00削圖220-242. PMOl 183分別與順銷、5-氣尿喀晚、阿糖胞巧、吉西他濱、氨甲噪嶺、多 締紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、柔紅霉素、阿霉素、放線菌素D、絲裂霉素C、托泊替康、依立 替康、依托泊武、伏立諾他、環(huán)憐酷胺、氮締挫胺、厄洛替尼、aplidine、ET-743、PM02734和 PM00104聯(lián)合對抗RXF-393細胞的體外活性數(shù)據(jù)。
[0034] 圖243-262. PM01183分別與順銷、奧沙利銷、5-氣尿喀晚、吉西他濱、氨甲噪嶺、多 締紫杉醇、長春新堿、柔紅霉素、阿霉素、托泊替康、依立替康、依托泊武、棚替佐米、伏立諾 他、氮締挫胺、替西羅莫司、厄洛替尼、aplidine、ET-743和PM02734聯(lián)合對抗U87-MG細胞的 體外活性數(shù)據(jù)。
[00巧]圖263.使用安慰劑、PM01183、紫杉醇及PM01183聯(lián)合紫杉醇治療的小鼠中A2780月中 瘤的腫瘤體積評估。
[0036] 圖264 .使用安慰劑、PMOl 183、長春瑞濱及PMOl 183聯(lián)合長春瑞濱治療的小鼠中 A2780腫瘤的腫瘤體積評估。
[0037] 圖265.使用安慰劑、PM01183、阿霉素及PM01183聯(lián)合阿霉素治療的小鼠中A2780月中 瘤的腫瘤體積評估。
[0038] 圖266.使用安慰劑、PMOl 183、順銷及PMOl 183聯(lián)合順銷治療的小鼠中HGC-27腫瘤 的腫瘤體積評估。
[0039] 圖267 .使用安慰劑、PMO1183、5-氣尿喀晚及PMO1183聯(lián)合5-氣尿喀晚治療的小鼠 中HGC-27腫瘤的腫瘤體積評估。
[0040] 圖268 .使用安慰劑、PMO1183、吉西他濱及PMO1183聯(lián)合吉西他濱治療的小鼠中 SW1990腫瘤的腫瘤體積評估。
[004。 圖269.使用安慰劑、PM01183、替莫挫胺及PM01183聯(lián)合替莫挫胺治療的小鼠中 U87-MG腫瘤的腫瘤體積評估。
[0042] 圖270.使用安慰劑、PM01183、依立替康及PM01183聯(lián)合依立替康治療的小鼠中 H460腫瘤的腫瘤體積評估。
[0043] 圖271.使用安慰劑、PMOl 183、氮締挫胺及PMOl 183聯(lián)合氮締挫胺治療的小鼠中 HT1080腫瘤的腫瘤體積評估。
[0044] 圖272.使用安慰劑、PM01183、依立替康及PM01183聯(lián)合依立替康治療的小鼠中HT- 29腫瘤的腫瘤體積評估。
[0045] 圖273. PMOl 183與氨甲噪嶺在JU服AT細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0046] 圖274. PMOl 183與氨甲噪嶺在M0LT-4細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0047] 圖275. PMOl 183與柔紅霉素在JU服AT細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[004引圖276. PMOl 183與aplidine在JURKAT細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0049] 圖277. PMOl 183與aplidine在M0LT-4細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[(K)加]圖278. PMOl 183與ET-743在JURKAT細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0化1 ] 圖279. PMOl 183與ET-743在M0LT-4細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0化2] 圖280. PMOl 183與PM00104在JU服AT細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0053] 圖281.?]\?)1183與?]\?)0104在版)1；1'-4細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0化4] 圖282. PMOl 183與PM02734在JU服AT細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0055] 圖283. PMOl 183與PM02734在M0LT-4細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0056] 圖284. PMOl 183與阿糖胞巧在RAMOS細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0057] 圖285. PMOl 183與氨甲噪嶺在RAMOS細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[005引圖286. PMOl 183與氨甲噪嶺在U-937細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0059] 圖287.PM01183與吉西他濱在RAMOS細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0060] 圖288.PM01183與吉西他濱在U-937細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0061 ] 圖289. PMOl 183與柔紅霉素在RAMOS細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0062] 圖290. PMOl 183與柔紅霉素在U-937細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0063] 圖291. PMOl 183與ET-743在RAMOS細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0064] 圖292. PMOl 183與ET-743在U-937細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0065] 圖293. PMOl 183與PM00104在RAMOS細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0066] 圖294. PMOl 183與PM00104在U-937細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0067] 圖295. PMOl 183與PM02734在RAMOS細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0068] 圖296. PMOl 183與PM02734在U-937細胞系中的聯(lián)合治療效果。
[0069] 發(fā)明詳述
[0070] 我們驚奇的發(fā)現(xiàn)當其他抗癌藥物與PM01183聯(lián)合時，PM01183極大地提高了運些抗 癌藥物的抗癌活性。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種基于PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽 與另一抗癌藥物聯(lián)合的有效的癌癥治療方法。
[0071] 在本申請中，"癌癥"是指包括腫瘤、瘤形成及任何其他由惡性組織或細胞引起的 惡性疾病。
[0072] 本文中使用的術(shù)語"治療(treating)"，除非另有說明，否則是指逆轉(zhuǎn)、緩解或抑制 運個術(shù)語適用的疾病或疾病狀況的發(fā)展，或運種疾病或疾病狀況的一種或多種癥狀。本文 中使用的術(shù)語"治療(treatment)"，除非另有說明，否則是指如上定義的"治療(treating)" 的行為。
[0073] 整個說明書中使用的術(shù)語"聯(lián)合"是指包含向患有癌癥的患者W相同或不同的藥 物制劑，并在同一時間或不同時間施用所提到的治療藥物。如果治療藥物不同時施用，其應(yīng) 在足夠接近的時間內(nèi)施用W提供增效或協(xié)同響應(yīng)。
[0074] 如上所述，PMOl 183是一種合成生物堿，其結(jié)構(gòu)如下：
[0076] 術(shù)語"PM01183"旨在涵蓋任何藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前體藥物或 任何其他化合物，其施用于患者后能夠直接或間接地提供所述的化合物。通過本領(lǐng)域已知 的方法進行鹽、溶劑化物、水合物和前體藥物的制備。
[0077] 藥學(xué)上可接受的鹽可通過常規(guī)的化學(xué)方法由母體化合物合成，所述母體化合物包 含堿性或酸性基團。通常，例如，運些鹽由運些化合物的游離酸或堿形式與水中或有機溶劑 中或兩者混合物中化學(xué)計量的合適的堿或酸反應(yīng)制備。通常，優(yōu)選非水介質(zhì)，如乙酸、乙酸 乙醋、乙醇、異丙醇或乙臘。酸加成鹽的實例包括無機酸加成鹽，例如，鹽酸鹽、氨漠酸鹽、氨 艦酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、憐酸鹽，及有機酸加成鹽，例如，乙酸鹽、=氣乙酸鹽、馬來酸鹽、延 胡索酸鹽、巧樣酸鹽、草酸鹽、班巧酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲橫酸鹽和對甲苯 橫酸鹽。堿加成鹽的實例包括無機鹽，例如，鋼鹽、鐘鹽、巧鹽和錠鹽，及有機堿鹽，例如，乙 二胺、乙醇胺、N，N-二締基乙醇胺、S乙醇胺和堿性氨基酸的鹽。
[0078] PM01183前體藥物的任何化合物均落在本發(fā)明范圍和主旨內(nèi)。術(shù)語"前體藥物"廣 義使用且涵蓋體內(nèi)轉(zhuǎn)化為PM01183的那些衍生物。前體藥物可W水解、氧化或W其他方式在 生物條件下反應(yīng)W提供PM01183。前體藥物的實例包括，但不限于，PM01183的衍生物和代謝 物，其包括可生物水解的基團，例如可生物水解的酷胺，可生物水解的醋，可生物水解的氨 基甲酸鹽，可生物水解的碳酸鹽，可生物水解的酷脈，和可生物水解的憐酸鹽類似物。通常 使用已知的方法制備前體藥物，所述方法例如Burger在"Medicinal化emistiT and Drug Discovery''6th ed. (Donald J.Abraham ed.、2001、Wiley)及('Design and Applications of Pro 化 ugs"巧.Bundgaard ed.,1985、化 rwood Academic Publishers)中所述的。
[0079] 另外，本文中提到的任何藥物可W非晶體形態(tài)或晶體形態(tài)作為游離化合物或作為 溶劑化物(如水合物），且運兩種形態(tài)均在本發(fā)明范圍內(nèi)。溶劑化的方法通常是本領(lǐng)域內(nèi)已 知的。
[0080] 此外，根據(jù)本發(fā)明使用的PM01183可通過W下合成方法制備，例如WO 03/014127中 所公開的方法，其通過引用納入本文。
[0081] PMOl 183或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物可與合適的賦形劑用于靜脈給藥， 所述藥物組合物包括溶液、懸浮劑、乳化劑、凍干組合物等。優(yōu)選地，PM01183可被提供并儲 存為無菌凍干產(chǎn)物，其包含PMO1183和適合治療用途的制劑中的賦形劑。對于PMOl 183或其 藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物的進一步指導(dǎo)，參見例如WO 2006/046079中所描述的制 劑，其通過引用納入本文。
[0082] 優(yōu)選地通過靜脈注射施用PM01183,或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包含所述化合物的 藥物組合物?？墒褂瞄L達72小時的輸液時間，更優(yōu)選為I至24小時之間，最優(yōu)選的是約I小時 或約3小時。尤其可取的是短輸液時間，其允許不在醫(yī)院過夜的情況下進行治療。然而，如果 需要，可W輸液24小時左右或更長時間。
[0083] 優(yōu)選地周期性地完成PM01183的施用。在一優(yōu)選的給藥方案中，在每個周期的第一 周給患者靜脈輸注PM01183,且在周期的其余時間讓患者恢復(fù)。每個周期的優(yōu)選持續(xù)時間為 3周或4周。根據(jù)需要可進行多個周期。盡管可根據(jù)變化設(shè)計其他方案，但施用PM01183或其 藥學(xué)上可接受的鹽的最優(yōu)給藥方案是每3周靜脈輸注一次，約1小時。
[0084] 在本發(fā)明中，特別優(yōu)選的是在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與另一 抗癌藥物的聯(lián)合，另一抗癌藥物選自抗腫瘤銷配合物、抗代謝物、有絲分裂抑制劑、抗癌抗 生素、拓撲異構(gòu)酶I和/或II抑制劑、蛋白酶體抑制劑、組蛋白去乙酷化酶抑制劑、氮芥類燒 化劑、亞硝脈燒化劑、非典型燒化劑、雌激素括抗劑、雄激素括抗劑、mTOR抑制劑、酪氨酸激 酶抑制劑及選自日911山116、61'-743、？]\102734和?]\100104的其他藥物。
[0085] 特別優(yōu)選的癌癥類型選自肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、膀脫癌、前列腺癌、膜腺癌、 甲狀腺癌、胃癌、卵巢癌、肝細胞瘤(也被稱為肝癌）、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、食道癌、成 神經(jīng)細胞瘤、腦癌、宮頸癌、肛口癌、睪丸癌、白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋己瘤。
[0086] 在優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明設(shè)及在癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽 與抗腫瘤銷配合物的聯(lián)合，更特別的是治療選自肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、膜腺 癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、腦癌和淋己瘤的癌癥。運種化學(xué)治療劑 組包括，但不限于，順銷、奧沙利銷、卡銷、S銷四硝酸醋（BBR3464)、沙銷、四銷、 ormiplatin、異丙銷、奈達銷和洛銷。特別優(yōu)選的是PMOl 183或其藥學(xué)上可接受的鹽與順銷、 奧沙利銷、卡銷、S銷四硝酸醋、沙銷、四銷、ormiplatin、異丙銷、奈達銷和洛銷的聯(lián)合，且 更優(yōu)選的是在癌癥治療中與順銷和奧沙利銷的聯(lián)合，且更特別的是治療選自肺癌、肉瘤、惡 性黑色素瘤、前列腺癌、膜腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌和腦癌的癌 癥。
[0087] 在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明設(shè)及癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的 鹽與抗代謝物的聯(lián)合，更特別的是治療選自肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、膀脫癌、前列腺癌、 膜腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、食道癌、腦癌、肛口癌、白血病和淋 己瘤的癌癥。運種化學(xué)治療劑組包括，但不限于，5-氣尿喀晚、吉西他濱、阿糖胞巧、卡培他 濱、地西他濱、氣脈巧、氣達拉濱、氨噪嶺、氨甲噪嶺、培美曲塞、雷替曲塞、克拉屈濱、氯法拉 濱、琉基嚷嶺、噴司他下和硫鳥嚷嶺。特別優(yōu)選的是PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與5-氣 尿喀晚、吉西他濱、阿糖胞巧、卡培他濱、地西他濱、氣脈巧、氣達拉濱、氨噪嶺、氨甲噪嶺、培 美曲塞、雷替曲塞、克拉屈濱、氯法拉濱、琉基嚷嶺、噴司他下和硫鳥嚷嶺的聯(lián)合，且更優(yōu)選 的是在癌癥治療中與5-氣尿喀晚、吉西他濱、阿糖胞巧和氨甲噪嶺的聯(lián)合，且更特別的治療 選自肺癌、肉瘤、惡性黑色素瘤、前列腺癌、膜腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸 癌、腎癌、腦癌、白血病和淋己瘤的癌癥。
[0088] 在另一優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明設(shè)及癌癥治療中PM01183或其藥學(xué)上可接受的 鹽與有絲分裂抑制劑的聯(lián)合，且更特別的是治療選自肺癌、肉瘤、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、 肝癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、腎癌、腦癌、白血病和淋己瘤的癌癥。運種化學(xué)治療劑組包括，但 不限于紫杉醇、多締紫杉醇、長春花堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱。特別優(yōu)選的是 PM01183或其藥學(xué)上可接受的鹽與紫杉醇、多締紫杉醇、長春花堿、長春新堿、長春地辛和長 春瑞濱的聯(lián)合，且更優(yōu)選的是在癌癥治療中與紫杉醇