一種強力霉素中間體6-次甲基土霉素的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于強力霉素中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種強力霉素中間體 6-次甲基土霉素的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 強力霉素也稱鹽酸多西環(huán)素或鹽酸脫氧土霉素，是將四環(huán)素類骨架進(jìn)行改造得到 的第二代四環(huán)素類廣譜抗菌藥物。強力霉素抗菌能力強，藥效時間長，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，其抗 菌譜比其他四環(huán)素類廣，且抗菌作用明顯提高，同時臨床應(yīng)用也有增多。除對革蘭氏陽性 菌和陰性菌有作用外，還可以抑制立克次體、肺炎支原體、砂眼支原體和阿米巴原蟲等。特 別是慢性氣管炎病人的呼吸道常見細(xì)菌對強力霉素都比較敏感，并且該藥物具有一定的鎮(zhèn) 咳、祛痰和平喘作用。此外，該藥物還廣泛用于獸藥，治療多種病菌引起的感染。因此，強力 霉素的市場需求量呈現(xiàn)較大幅度上升，引起人們的研究興趣。
[0003] 目前強力霉素的生產(chǎn)工藝是以土霉素為原料，經(jīng)氯代和脫水得到11a-氯-6-次 甲基土霉素對甲苯磺酸鹽，然后經(jīng)一步氫化法或兩步氫化法得到6-甲基土霉素鹽，最后轉(zhuǎn) 鹽和精制得到強力霉素，其中氯代，脫水和轉(zhuǎn)鹽精制工藝比較成熟，而氫化是立體選擇性反 應(yīng)，這步反應(yīng)中存在立體選擇性差，收率低，催化劑的制作成本高，環(huán)境污染等缺點，工藝還 有待改進(jìn)。
[0004] 氫化步驟中，目前工業(yè)上使用的氫化路線有：一步氫化法中所用的催化劑為毒化 鈀炭或硅膠鍵合的三苯基膦氯化銠。由于產(chǎn)物6-甲基土霉素對甲苯磺酸鹽的6位為手性 碳原子，存在a與0兩種異構(gòu)體，其中a異構(gòu)體的生物活性比0異構(gòu)體的大，是目標(biāo)產(chǎn) 物，0異構(gòu)體需要精制除去。毒化的鈀炭是非均相催化劑，立體選擇性差，P異構(gòu)體的含量 可達(dá)10%，a異構(gòu)體的收率僅為60%，優(yōu)點為催化劑可重復(fù)使用和再生。硅膠鍵合的三苯基 膦氯化銠，立體選擇性好，收率高達(dá)90%，0異構(gòu)體的含量則低于2%，催化劑可少次數(shù)重復(fù) 使用，但其制作需要特制的硅膠先和連接劑鍵合，然后再和Rh(PPh3)3C1鍵合，操作繁瑣，而 且還會損失一部分昂貴的Rh(PPh3)3Cl，因此催化劑的成本較高。
[0005] 兩步氫化法中脫氯的方法有：電解法、活性鎳法、鋅法、保險粉法、毒化鈀炭法和鈀 炭法等，其中常用的為保險粉法，毒化鈀炭法和鈀炭法，保險粉法由于會產(chǎn)生污染性氣體二 氧化硫，且不符合原子經(jīng)濟性原則，因此多用后兩種方法。毒化的鈀炭催化脫氯的選擇性 高，但鈀炭催化劑須先毒化，因此制作成本高，重復(fù)使用次數(shù)少。以鈀炭為脫氯催化劑比前 者廉價，重復(fù)次數(shù)也多，但要控制好反應(yīng)條件，避免對雙鍵的非立體選擇性氫化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種強力霉素中間體6-次甲基土霉素的合成方 法，該合成方法選擇自制的鈀炭催化劑催化脫氯，改進(jìn)了強力霉素生產(chǎn)工藝，提高了收率， 降低了工業(yè)生產(chǎn)成本并且所用的鈀碳催化劑能夠重復(fù)使用。
[0007] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種強力霉素中間體6-次甲基 土霉素的合成方法，其特征在于具體步驟為：在高壓釜中加入溶劑、11a-氯-6-次甲基土 霉素對甲苯磺酸鹽和鈀碳催化劑，然后于65_80°C，200_600KPa的條件下催化脫去11a-氯 制得目標(biāo)產(chǎn)物6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽，其中鈀碳催化劑的具體合成步驟為：（1)取 500g粉狀活性炭加入到500mL摩爾濃度為lmol/L的硝酸溶液中，升溫至120°C攪拌lh，降 至室溫抽濾，去離子水洗至中性，再加入到500mL摩爾濃度為2mol/L的雙氧水中，升溫至 40°C攪拌lh，降至室溫抽濾，干燥得到480g預(yù)處理的活性炭；（2)稱取4. 5g氯化鈀加入到 250mL質(zhì)量比為1:1的甲醇-水混合溶液中，再加入lg十二烷基聚氧乙烯醚磷酸酯鉀鹽，用 碳酸鈉調(diào)節(jié)體系的pH為4. 2,再加入480g步驟（1)得到的預(yù)處理的活性炭，室溫下放置24h 得到制備鈀碳催化劑所需的浸漬溶液；（3 )將步驟（3 )得到的浸漬溶液轉(zhuǎn)移至高壓釜內(nèi)，在 160KPa、130°C的條件下攪拌加氫還原反應(yīng)3h，然后減壓抽濾，去離子水洗至中性且經(jīng)硝酸 銀溶液檢測無氯離子，在常壓60°C干燥3h得到鈀碳催化劑。
[0008] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述的溶劑為甲醇、乙醇、質(zhì)量比為1:1的乙醇-水混合溶液或二甲 基甲酰胺，并且該溶劑在使用前預(yù)先經(jīng)過脫氧處理。
[0009] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述的11a-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽與鈀碳催化劑的質(zhì) 量比為 100:0. 2-0. 5。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述的溶劑的用量為100g11a-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽 對應(yīng)溶劑的體積為500mL。
[0011] 進(jìn)一步優(yōu)選，所述的鈀碳催化劑經(jīng)過濾、甲醇清洗和去離子水清洗后重復(fù)循環(huán)使 用。
[0012] 本發(fā)明所述的強力霉素中間體6-次甲基土霉素的合成方法中的反應(yīng)方程式為：
[0013] 本發(fā)明制得的鈀炭催化劑用于強力霉素中間體6-次甲基土霉素的合成，反應(yīng)條 件溫和，操作簡單，收率較高，所用試劑價廉易得，并且鈀碳催化劑能夠重復(fù)循環(huán)使用，降低 生產(chǎn)成本，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0014] 以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0015] 實施例1 鈀炭催化劑的制備 (1)活性炭的預(yù)處理 在配有溫度計和機械攪拌的l〇〇〇mL的三頸圓底燒瓶中加入500g粉狀活性炭，然后加 入500mL摩爾濃度為lmol/L的硝酸溶液，將反應(yīng)液升溫至120°C保持lh，降至室溫抽濾，去 離子水洗滌至中性，再加入到500mL摩爾濃度為2mol/L的雙氧水中，升溫至40°C保持lh， 降至室溫抽濾，干燥得到480g預(yù)處理的活性炭。
[0016] (2)浸漬溶液的配制 在配有溫度計和機械攪拌的l〇〇〇mL的三頸圓底燒瓶中加入4. 5g氯化鈀，然后加入 250mL質(zhì)量比為1:1的甲醇-水混合溶液，再加入lg十二烷基聚氧乙烯醚磷酸酯鉀鹽，用碳 酸鈉調(diào)節(jié)體系的pH為4. 2,加入480g預(yù)處理的活性炭，在室溫下放置24h得到制備鈀炭催 化劑所需的浸漬溶液。
[0017] (3)鈀鹽的還原 把上述配制的浸漬溶液轉(zhuǎn)移到高壓釜中，在160kPa，130°C的條件下攪拌加氫還原反應(yīng) 3h，減壓抽濾，去離子水洗至中性且經(jīng)硝酸銀溶液檢測無氯離子，在常壓60°C干燥3h得到 鈀炭催化劑備用。
[0018] 實施例2 在1L的高壓爸中加入500mL經(jīng)脫氧處理的甲醇、100g11a-氯-6-次甲基土霉素對甲 苯磺酸鹽和〇. 5g上述制備的鈀炭催化劑，在70°C，500KPa的條件下反應(yīng)，用超效液質(zhì)聯(lián)用 檢測至原料峰面積小于2%時停止反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率為95%，趁熱減壓抽濾出鈀碳催化劑，母液再 轉(zhuǎn)入高壓釜中作為下步反應(yīng)的原料，鈀碳催化劑經(jīng)甲醇清洗，去離子水清洗后能夠重復(fù)使 用30多次。
[0019] 實施例3 在1L的高壓爸中加入500mL經(jīng)脫氧處理的甲醇、100g11a-氯-6-次甲基土霉素對甲 苯磺酸鹽和〇. 5g上述制備的鈀炭催化劑，在70°C，500KPa的條件下反應(yīng)，用超效液質(zhì)聯(lián)用 檢測至原料峰面積小于2%時停止反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率為95%，趁熱減壓抽濾出鈀碳催化劑，母液再 轉(zhuǎn)入高壓釜中作為下步反應(yīng)的原料，鈀碳催化劑經(jīng)甲醇清洗，去離子水清洗后能夠重復(fù)使 用30多次。相同的制備條件下，重復(fù)回收鈀碳催化劑次數(shù)對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響見表1。
[0020] 表1重復(fù)回收鈀碳催化劑次數(shù)對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響 實施例4
在1L的高壓釜中加入500mL經(jīng)脫氧處理的乙醇、100g11a-氯-6-次甲基土霉素對甲 苯磺酸鹽和〇. 5g上述制備的鈀炭催化劑，在65°C，200kPa的條件下反應(yīng)，用超效液質(zhì)聯(lián)用 檢測至原料峰面積小于2%時停止反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率為85%，趁熱減壓抽濾出鈀碳催化劑，母液再 轉(zhuǎn)入高壓釜中作為下步反應(yīng)的原料，鈀碳催化劑經(jīng)甲醇清洗，去離子水清洗后能夠重復(fù)使 用30多次。
[0021] 實施例5 在1L的高壓釜中加入500mL經(jīng)脫氧處理的質(zhì)量比為1:1的乙醇-水混合溶液、100g11a-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽和0. 5g上述制備的鈀炭催化劑，在75°C，300kPa 的條件下反應(yīng)，用超效液質(zhì)聯(lián)用檢測至原料峰面積小于2%時停止反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率為86%，趁熱 減壓抽濾出鈀碳催化劑，母液再轉(zhuǎn)入高壓釜中作為下步反應(yīng)的原料，鈀碳催化劑經(jīng)甲醇清 洗，去離子水清洗后能夠重復(fù)使用30多次。
[0022] 實施例6 在1L的高壓爸中加入500mL經(jīng)脫氧處理的二甲基甲酰胺、100g11a-氯-6-次甲基土 霉素對甲苯磺酸鹽和〇. 5g上述制備的鈀炭催化劑，在80°C，400kPa的條件下反應(yīng)，用超效 液質(zhì)聯(lián)用檢測至原料峰面積小于2%時停止反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率為84%，趁熱減壓抽濾出鈀碳催化 劑，母液再轉(zhuǎn)入高壓釜中作為下步反應(yīng)的原料，鈀碳催化劑經(jīng)甲醇清洗，去離子水清洗后能 夠重復(fù)使用30多次。
[0023] 實施例7 在1L的高壓爸中加入500mL經(jīng)脫氧處理的甲醇、100g11a-