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一種強力霉素中間體6-次甲基土霉素的合成方法

文檔序號:8936406閱讀:2352來源:國知局
一種強力霉素中間體6-次甲基土霉素的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于強力霉素中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種強力霉素中間體 6-次甲基土霉素的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 強力霉素也稱鹽酸多西環(huán)素或鹽酸脫氧土霉素,是將四環(huán)素類骨架進(jìn)行改造得到 的第二代四環(huán)素類廣譜抗菌藥物。強力霉素抗菌能力強,藥效時間長,化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,其抗 菌譜比其他四環(huán)素類廣,且抗菌作用明顯提高,同時臨床應(yīng)用也有增多。除對革蘭氏陽性 菌和陰性菌有作用外,還可以抑制立克次體、肺炎支原體、砂眼支原體和阿米巴原蟲等。特 別是慢性氣管炎病人的呼吸道常見細(xì)菌對強力霉素都比較敏感,并且該藥物具有一定的鎮(zhèn) 咳、祛痰和平喘作用。此外,該藥物還廣泛用于獸藥,治療多種病菌引起的感染。因此,強力 霉素的市場需求量呈現(xiàn)較大幅度上升,引起人們的研究興趣。
[0003] 目前強力霉素的生產(chǎn)工藝是以土霉素為原料,經(jīng)氯代和脫水得到11a-氯-6-次 甲基土霉素對甲苯磺酸鹽,然后經(jīng)一步氫化法或兩步氫化法得到6-甲基土霉素鹽,最后轉(zhuǎn) 鹽和精制得到強力霉素,其中氯代,脫水和轉(zhuǎn)鹽精制工藝比較成熟,而氫化是立體選擇性反 應(yīng),這步反應(yīng)中存在立體選擇性差,收率低,催化劑的制作成本高,環(huán)境污染等缺點,工藝還 有待改進(jìn)。
[0004] 氫化步驟中,目前工業(yè)上使用的氫化路線有:一步氫化法中所用的催化劑為毒化 鈀炭或硅膠鍵合的三苯基膦氯化銠。由于產(chǎn)物6-甲基土霉素對甲苯磺酸鹽的6位為手性 碳原子,存在a與0兩種異構(gòu)體,其中a異構(gòu)體的生物活性比0異構(gòu)體的大,是目標(biāo)產(chǎn) 物,0異構(gòu)體需要精制除去。毒化的鈀炭是非均相催化劑,立體選擇性差,P異構(gòu)體的含量 可達(dá)10%,a異構(gòu)體的收率僅為60%,優(yōu)點為催化劑可重復(fù)使用和再生。硅膠鍵合的三苯基 膦氯化銠,立體選擇性好,收率高達(dá)90%,0異構(gòu)體的含量則低于2%,催化劑可少次數(shù)重復(fù) 使用,但其制作需要特制的硅膠先和連接劑鍵合,然后再和Rh(PPh3)3C1鍵合,操作繁瑣,而 且還會損失一部分昂貴的Rh(PPh3)3Cl,因此催化劑的成本較高。
[0005] 兩步氫化法中脫氯的方法有:電解法、活性鎳法、鋅法、保險粉法、毒化鈀炭法和鈀 炭法等,其中常用的為保險粉法,毒化鈀炭法和鈀炭法,保險粉法由于會產(chǎn)生污染性氣體二 氧化硫,且不符合原子經(jīng)濟性原則,因此多用后兩種方法。毒化的鈀炭催化脫氯的選擇性 高,但鈀炭催化劑須先毒化,因此制作成本高,重復(fù)使用次數(shù)少。以鈀炭為脫氯催化劑比前 者廉價,重復(fù)次數(shù)也多,但要控制好反應(yīng)條件,避免對雙鍵的非立體選擇性氫化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種強力霉素中間體6-次甲基土霉素的合成方 法,該合成方法選擇自制的鈀炭催化劑催化脫氯,改進(jìn)了強力霉素生產(chǎn)工藝,提高了收率, 降低了工業(yè)生產(chǎn)成本并且所用的鈀碳催化劑能夠重復(fù)使用。
[0007] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案,一種強力霉素中間體6-次甲基 土霉素的合成方法,其特征在于具體步驟為:在高壓釜中加入溶劑、11a-氯-6-次甲基土 霉素對甲苯磺酸鹽和鈀碳催化劑,然后于65_80°C,200_600KPa的條件下催化脫去11a-氯 制得目標(biāo)產(chǎn)物6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽,其中鈀碳催化劑的具體合成步驟為:(1)取 500g粉狀活性炭加入到500mL摩爾濃度為lmol/L的硝酸溶液中,升溫至120°C攪拌lh,降 至室溫抽濾,去離子水洗至中性,再加入到500mL摩爾濃度為2mol/L的雙氧水中,升溫至 40°C攪拌lh,降至室溫抽濾,干燥得到480g預(yù)處理的活性炭;(2)稱取4. 5g氯化鈀加入到 250mL質(zhì)量比為1:1的甲醇-水混合溶液中,再加入lg十二烷基聚氧乙烯醚磷酸酯鉀鹽,用 碳酸鈉調(diào)節(jié)體系的pH為4. 2,再加入480g步驟(1)得到的預(yù)處理的活性炭,室溫下放置24h 得到制備鈀碳催化劑所需的浸漬溶液;(3 )將步驟(3 )得到的浸漬溶液轉(zhuǎn)移至高壓釜內(nèi),在 160KPa、130°C的條件下攪拌加氫還原反應(yīng)3h,然后減壓抽濾,去離子水洗至中性且經(jīng)硝酸 銀溶液檢測無氯離子,在常壓60°C干燥3h得到鈀碳催化劑。
[0008] 進(jìn)一步優(yōu)選,所述的溶劑為甲醇、乙醇、質(zhì)量比為1:1的乙醇-水混合溶液或二甲 基甲酰胺,并且該溶劑在使用前預(yù)先經(jīng)過脫氧處理。
[0009] 進(jìn)一步優(yōu)選,所述的11a-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽與鈀碳催化劑的質(zhì) 量比為 100:0. 2-0. 5。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選,所述的溶劑的用量為100g11a-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽 對應(yīng)溶劑的體積為500mL。
[0011] 進(jìn)一步優(yōu)選,所述的鈀碳催化劑經(jīng)過濾、甲醇清洗和去離子水清洗后重復(fù)循環(huán)使 用。
[0012] 本發(fā)明所述的強力霉素中間體6-次甲基土霉素的合成方法中的反應(yīng)方程式為:
[0013] 本發(fā)明制得的鈀炭催化劑用于強力霉素中間體6-次甲基土霉素的合成,反應(yīng)條 件溫和,操作簡單,收率較高,所用試劑價廉易得,并且鈀碳催化劑能夠重復(fù)循環(huán)使用,降低 生產(chǎn)成本,利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0014] 以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明,但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例,凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0015] 實施例1 鈀炭催化劑的制備 (1)活性炭的預(yù)處理 在配有溫度計和機械攪拌的l〇〇〇mL的三頸圓底燒瓶中加入500g粉狀活性炭,然后加 入500mL摩爾濃度為lmol/L的硝酸溶液,將反應(yīng)液升溫至120°C保持lh,降至室溫抽濾,去 離子水洗滌至中性,再加入到500mL摩爾濃度為2mol/L的雙氧水中,升溫至40°C保持lh, 降至室溫抽濾,干燥得到480g預(yù)處理的活性炭。
[0016] (2)浸漬溶液的配制 在配有溫度計和機械攪拌的l〇〇〇mL的三頸圓底燒瓶中加入4. 5g氯化鈀,然后加入 250mL質(zhì)量比為1:1的甲醇-水混合溶液,再加入lg十二烷基聚氧乙烯醚磷酸酯鉀鹽,用碳 酸鈉調(diào)節(jié)體系的pH為4. 2,加入480g預(yù)處理的活性炭,在室溫下放置24h得到制備鈀炭催 化劑所需的浸漬溶液。
[0017] (3)鈀鹽的還原 把上述配制的浸漬溶液轉(zhuǎn)移到高壓釜中,在160kPa,130°C的條件下攪拌加氫還原反應(yīng) 3h,減壓抽濾,去離子水洗至中性且經(jīng)硝酸銀溶液檢測無氯離子,在常壓60°C干燥3h得到 鈀炭催化劑備用。
[0018] 實施例2 在1L的高壓爸中加入500mL經(jīng)脫氧處理的甲醇、100g11a-氯-6-次甲基土霉素對甲 苯磺酸鹽和〇. 5g上述制備的鈀炭催化劑,在70°C,500KPa的條件下反應(yīng),用超效液質(zhì)聯(lián)用 檢測至原料峰面積小于2%時停止反應(yīng),轉(zhuǎn)化率為95%,趁熱減壓抽濾出鈀碳催化劑,母液再 轉(zhuǎn)入高壓釜中作為下步反應(yīng)的原料,鈀碳催化劑經(jīng)甲醇清洗,去離子水清洗后能夠重復(fù)使 用30多次。
[0019] 實施例3 在1L的高壓爸中加入500mL經(jīng)脫氧處理的甲醇、100g11a-氯-6-次甲基土霉素對甲 苯磺酸鹽和〇. 5g上述制備的鈀炭催化劑,在70°C,500KPa的條件下反應(yīng),用超效液質(zhì)聯(lián)用 檢測至原料峰面積小于2%時停止反應(yīng),轉(zhuǎn)化率為95%,趁熱減壓抽濾出鈀碳催化劑,母液再 轉(zhuǎn)入高壓釜中作為下步反應(yīng)的原料,鈀碳催化劑經(jīng)甲醇清洗,去離子水清洗后能夠重復(fù)使 用30多次。相同的制備條件下,重復(fù)回收鈀碳催化劑次數(shù)對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響見表1。
[0020] 表1重復(fù)回收鈀碳催化劑次數(shù)對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率的影響 實施例4
在1L的高壓釜中加入500mL經(jīng)脫氧處理的乙醇、100g11a-氯-6-次甲基土霉素對甲 苯磺酸鹽和〇. 5g上述制備的鈀炭催化劑,在65°C,200kPa的條件下反應(yīng),用超效液質(zhì)聯(lián)用 檢測至原料峰面積小于2%時停止反應(yīng),轉(zhuǎn)化率為85%,趁熱減壓抽濾出鈀碳催化劑,母液再 轉(zhuǎn)入高壓釜中作為下步反應(yīng)的原料,鈀碳催化劑經(jīng)甲醇清洗,去離子水清洗后能夠重復(fù)使 用30多次。
[0021] 實施例5 在1L的高壓釜中加入500mL經(jīng)脫氧處理的質(zhì)量比為1:1的乙醇-水混合溶液、100g11a-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽和0. 5g上述制備的鈀炭催化劑,在75°C,300kPa 的條件下反應(yīng),用超效液質(zhì)聯(lián)用檢測至原料峰面積小于2%時停止反應(yīng),轉(zhuǎn)化率為86%,趁熱 減壓抽濾出鈀碳催化劑,母液再轉(zhuǎn)入高壓釜中作為下步反應(yīng)的原料,鈀碳催化劑經(jīng)甲醇清 洗,去離子水清洗后能夠重復(fù)使用30多次。
[0022] 實施例6 在1L的高壓爸中加入500mL經(jīng)脫氧處理的二甲基甲酰胺、100g11a-氯-6-次甲基土 霉素對甲苯磺酸鹽和〇. 5g上述制備的鈀炭催化劑,在80°C,400kPa的條件下反應(yīng),用超效 液質(zhì)聯(lián)用檢測至原料峰面積小于2%時停止反應(yīng),轉(zhuǎn)化率為84%,趁熱減壓抽濾出鈀碳催化 劑,母液再轉(zhuǎn)入高壓釜中作為下步反應(yīng)的原料,鈀碳催化劑經(jīng)甲醇清洗,去離子水清洗后能 夠重復(fù)使用30多次。
[0023] 實施例7 在1L的高壓爸中加入500mL經(jīng)脫氧處理的甲醇、100g11a-
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