br>[0032] 藥物組合物可以包括：基于整個(gè)組合物的總重量，量可以為大約0.0 OOlwt %至大 約IOwt %或大約0. 00Iwt %至大約Iwt %的由式1表示的并且具有磺酸結(jié)構(gòu)或羧酸結(jié)構(gòu) 的嗎啉化合物或哌嗪化合物、嗎啉化合物或哌嗪化合物的可藥用鹽或者嗎啉化合物或哌嗪 化合物的衍生物；以及量可以為大約0. 〇〇〇Iwt %至大約IOwt %或大約0. 00Iwt %至大約 lwt%的多奈哌齊、多奈哌齊的可藥用鹽或者多奈哌齊的衍生物。當(dāng)藥物組合物為單一配 方時(shí)，每個(gè)組分可以以大約0.0 OOlWt %至大約IOwt %的比例混合。當(dāng)藥物組合物是復(fù)合 配方（混合配方）時(shí)，基于所有組分的總和，每個(gè)組分的量可以為大約o.oooiwt%至大約 IOwt % 〇
[0033] 藥物組合物可以配制成口服施用的配方或不經(jīng)腸胃施用的配方。
[0034] 在藥物組合物中，口服施用的固體配方可以是片劑、丸劑、輕且軟的膠囊、溶液、懸 浮液、乳劑、糖漿、顆?；螋齽９腆w配方還可以包括載體。載體可以是淀粉、碳酸鈣、蔗糖、 乳糖或明膠。此外，固體配方還可以包括諸如硬脂酸鎂或滑石粉的潤(rùn)滑劑。在藥物組合物 中，口服施用的液體配方可以是懸浮液、液體配方、乳劑或糖漿。液體配方可以包括水或液 體石蠟。液體配方可以包括例如潤(rùn)濕劑、甜味劑、芳香劑或防腐劑的賦形劑。
[0035] 在藥物組合物中，不經(jīng)腸胃施用的配方可以是滅菌的水溶液、可水溶的賦形劑、懸 浮液、乳劑、凍干粉、栓劑或吸入劑。可水溶的賦形劑或懸浮液可以包括植物油或酯。植物 油可以是丙二醇、聚乙二醇或橄欖油。酯可以是油酸乙酯。栓劑的基質(zhì)可以是半合成脂肪 酸酯（witepsol)、聚乙二醇、吐溫61、可可脂、月桂酸甘油酯（Iaurinum)或甘油明膠。吸 入劑可以通過利用粉末或液體形式的活性化合物、在用于吸入劑和/或載體的推進(jìn)劑中混 合活性化合物、然后將由此獲得的化合物充入到合適的蒸發(fā)器中來制備。當(dāng)活性化合物為 粉末時(shí)，可以使用傳統(tǒng)的粉末蒸發(fā)器，當(dāng)活性化合物為液體時(shí)，可以使用諸如噴霧器的蒸發(fā) 器。此外，吸入劑可以與傳統(tǒng)的表面活性劑、油、香料、環(huán)糊精（cyclodextrin)或其衍生物 選擇性地混合。
[0036] 藥物組合物還可以包括載體、賦形劑或稀釋劑。載體、賦形劑和稀釋劑可以包 括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、淀粉、相思木橡膠 (acacia rubber)、海藻酸鹽（alginate)、明膠、磷酸鈣、硅酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶 纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂或礦物油。
[0037] 藥物組合物的劑量可以由本領(lǐng)域的人員根據(jù)身體狀態(tài)和體重、疾病的程度、藥物 的形態(tài)、施用的途徑和持續(xù)時(shí)間適當(dāng)?shù)剡x擇。然而，EPPS的量可以為大約0.0 OOlmg/體重 kg至大約IOOmg/體重kg或大約0.0 Olmg/體重kg至大約IOmg/體重kg，其可以一天施用 一次或一天施用多次。多奈哌齊的量可以為大約0.0 OOlmg/體重kg至大約IOOmg/體重kg 或大約0.0 Olmg/體重kg至大約IOmg/體重kg，其可以一天施用一次、一天施用多次或幾天 施用一次。藥物組合物可以通過各種途徑施用給包括大鼠、小鼠、家畜和人的哺乳動(dòng)物。施 用的方法可以是口服、直腸注射、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、硬膜外（印idural)注射 或腦血管內(nèi)（intracerebroventricular)注射。
[0038] 除了活性成分之外，藥物組合物可以通過利用可藥用的和生理上可接受的佐劑來 制備，佐劑可以是增溶劑，諸如賦形劑、崩解劑、甜味劑、粘合劑、包衣劑、溶脹劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn) 滑油或調(diào)味劑。除了活性成分之外，可通過包括一種或更多種類型的可藥用載體來對(duì)于給 藥適當(dāng)?shù)嘏渲扑幬锝M合物。
[0039] 在可以被配制為液體的組合物中，可藥用載體可以是選自于生理鹽水溶液、無菌 水、林格氏液（Ringer's solution)、緩沖生理鹽水溶液、白蛋白注射溶液、葡萄糖溶液、麥 芽糊精溶液、甘油和乙醇中的兩種或更多種的混合物，可以根據(jù)需要添加諸如抗氧化劑、緩 沖劑、抑真菌劑等的另一傳統(tǒng)的添加劑。此外，可以向其添加稀釋劑、分散劑、表面活性劑、 粘合劑和潤(rùn)滑劑，以將組合物制備為用于注射的配方（諸如水溶液、懸浮液和乳劑）或者制 備為丸劑、小丸、膠囊、顆粒或片劑。此外，在Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA中公開的方法可以用作本領(lǐng)域的合適的方法以制備適用 于每種疾病的配方或者組分。
[0040] 藥物組合物的藥用配方類型可以是顆粒、粉末、包衣片、片劑、膠囊、栓劑、糖漿、汁 液、懸浮液、乳劑、滴劑、可注射溶液或活性化合物的緩釋配方。
[0041] 提供了一種用于預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的藥物組合物，該藥物組合物 包括：由下面的式1表示的并且具有磺酸結(jié)構(gòu)或羧酸結(jié)構(gòu)的嗎啉化合物或哌嗪化合物、其 可藥用鹽或其衍生物；以及多奈哌齊、其可藥用鹽或其衍生物：
[0044] 在式1中，
[0045] Z可以是0或N ;
[0046] 當(dāng)Z = 0時(shí)，R1不結(jié)合，當(dāng)Z = N時(shí)，R 1可以是-(CH 2) n-OH ;
[0047] R2可以是-(CH2)n-R3,
[0048] η可以是選自于1至5的整數(shù)，
[0049] R3可以是-C00H 或-SO 3Η。
[0050] EPPS、多奈哌齊、其可藥用鹽和其衍生物、認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病、預(yù)防和治療與 上面描述的相同。
[0051] 術(shù)語"個(gè)體（subject) "指包括人類的哺乳動(dòng)物。
[0052] 可以將由式1表示的并且具有磺酸結(jié)構(gòu)或羧酸結(jié)構(gòu)的嗎啉化合物或哌嗪化合物、 其可藥用鹽或其衍生物以及多奈哌齊、其可藥用鹽或其衍生物同時(shí)地或順序地施用給個(gè) 體。
[0053] 可以將包括由式1表示的并且具有磺酸結(jié)構(gòu)或羧酸結(jié)構(gòu)的嗎啉化合物或哌嗪化 合物、其可藥用鹽或其衍生物以及多奈哌齊、其可藥用鹽或其衍生物的復(fù)合配方同時(shí)地或 順序地施用給個(gè)體。此外，由式1表示的并且具有磺酸結(jié)構(gòu)或羧酸結(jié)構(gòu)的嗎啉化合物或哌 嗪化合物、其可藥用鹽或其衍生物以及多奈哌齊、其可藥用鹽或其衍生物的單一配方可以 同時(shí)地施用或者以不同的給藥之間的時(shí)間間隔在不同的時(shí)間順序地施用。施用可以是單位 劑量的兩個(gè)單獨(dú)的施用。
【附圖說明】
[0054] 通過結(jié)合附圖對(duì)實(shí)施例的隨后描述，這些和/或其它方面將變得明顯且更容易理 解，在附圖中：
[0055] 圖1示出了阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠的Y-迷宮行為測(cè)試的實(shí)驗(yàn)結(jié)果（魯：多奈哌 齊施用組，A=EPPS和多奈哌齊施用組，以及 :EPPS施用組）；
[0056] 圖2示出了情境條件恐懼測(cè)試的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；以及
[0057] 圖3示出了暗示條件恐懼測(cè)試的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0058] 在下文中，更詳細(xì)地描述了實(shí)施例。然而，實(shí)施例僅出于說明的目的，而不限制本 發(fā)明的范圍。
[0059] 示例1 :患有阿爾茨海默病的小鼠的Y-迷宮行為測(cè)試
[0060] 為了測(cè)試EPPS與多奈哌齊的組合的效果，執(zhí)行了用于評(píng)價(jià)阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因 小鼠的學(xué)習(xí)記憶力的Y-迷宮行為測(cè)試。
[0061] 10 個(gè)月大的 B6C3-Tg(APPswe，PSENldE9)85Dbo/Mmjax(Jackson 實(shí)驗(yàn)室，美國(guó)）被 用為作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物被分為三組，即，多奈哌齊施用 組、EPPS施用組以及多奈哌齊和EPPS的組合的施用組，以下面的表1中示出的量每天口服 施用各個(gè)藥物，每周執(zhí)行一次Y-迷宮測(cè)試，執(zhí)行13周。作為控制組，將不施用藥物的轉(zhuǎn)基 因小鼠用作負(fù)控制組，并將不施用藥物的正常小鼠用作正控制組。

[0065] Y-迷宮儀器包括具有Y-形狀的由黑色亞克力板[分支：寬6cm，長(zhǎng)40cm且高 12cm]制成的迷宮，在該迷宮中，所有角落被封鎖并且每個(gè)分支被設(shè)置成120°的均勻角 度。每個(gè)