包括嗎啉或哌嗪類(lèi)化合物和多奈哌齊的用于預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的藥物組合物的制作方法【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明的一個(gè)或更多個(gè)實(shí)施例涉及一種用于預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的藥物組合物以及一種通過(guò)利用該藥物組合物預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的方法。【
背景技術(shù)：
】[0002]癡呆癥全面包含復(fù)雜的臨床癥狀，通過(guò)諸如創(chuàng)傷、疾病或遺傳因素的外部因素使正常發(fā)育的大腦受損或損壞，這導(dǎo)致諸如語(yǔ)言、學(xué)習(xí)和智力的總體認(rèn)知功能和更高的腦力過(guò)程的異常退化。根據(jù)病因，癡呆癥可以大體上分為由于阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sdisease)的癡呆癥、血管性癡呆癥、由于特定的神經(jīng)疾病和系統(tǒng)疾病的癡呆癥等，由于阿爾茨海默病的癡呆癥承擔(dān)了這些癡呆癥的50%或更多。因?yàn)橐鸢V呆癥的β-淀粉樣蛋白的積累、變?yōu)榈途畚镄问?、原纖維形式然后演變?yōu)榘邏K狀形式，因此由于阿爾茨海默病的癡呆癥發(fā)展，在此過(guò)程期間使包括神經(jīng)細(xì)胞的大腦受損。[0003]目前已經(jīng)發(fā)展的治療是基于在阿爾茨海默病癡呆癥患者的大腦中的乙酰膽堿的水平比在正常人的大腦中的乙酰膽堿的水平低的事實(shí)，因此，該治療發(fā)展為增加在大腦中乙酰膽堿的水平或提高膽堿能神經(jīng)元細(xì)胞的活性。乙酰膽堿酯酶是將乙酰膽堿水解為膽堿和乙酸的酶，因此，乙酰膽堿酯酶抑制劑用作用于阿爾茨海默病癡呆癥的治療。癡呆癥治療可以是多奈哌齊（產(chǎn)品名稱(chēng)：ARICEPT)、利凡斯的明（產(chǎn)品名稱(chēng)：EXELON)和加蘭他敏（產(chǎn)品名稱(chēng)：REMINYL)。然而，這些藥物不能用來(lái)從根本上治療疾病，而是用來(lái)緩解記憶功能障礙。當(dāng)使用很長(zhǎng)一段時(shí)間藥物時(shí)，該藥物還在臨床試驗(yàn)期間顯示出副作用并且藥物的效果降低。[0004]同時(shí)，在研究論文中公開(kāi)了包括用于預(yù)防或治療與淀粉積累相關(guān)的疾病的EPPS的藥物組合物。在研究論文中，N-(2-羥乙基）哌嗪-Ν'-(3-丙磺酸）（EPPS)抑制β-淀粉樣原纖維或低聚物的積累并且分解積累的β-淀粉樣原纖維或低聚物以抑制由β-淀粉引起的毒性。[0005]因此，為了有效地預(yù)防和治療癡呆癥，需要抑制淀粉的積累（即是癡呆癥的主要因素）并且生理地增加大腦中的乙酰膽堿的量的藥物?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0006]技術(shù)問(wèn)題[0007]本發(fā)明的一個(gè)或更多個(gè)實(shí)施例包括用于預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的藥物組合物，該藥物組合物包括：?jiǎn)徇╩orpholine)化合物或哌嗪（piperazine)化合物、其可藥用鹽或其衍生物；以及多奈哌齊（don印ezil)、其可藥用鹽或其衍生物。[0008]本發(fā)明的一個(gè)或更多個(gè)實(shí)施例包括利用嗎啉化合物或哌嗪化合物、其可藥用鹽或其衍生物以及多奈哌齊、其可藥用鹽或其衍生物來(lái)預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的方法。[0009]另外的方面將在隨后的描述中部分地闡述，并且部分地通過(guò)描述將是明顯的或者可以通過(guò)提出的實(shí)施例的實(shí)施來(lái)獲知。[0010]技術(shù)方案[0011]現(xiàn)在將對(duì)實(shí)施例做出詳細(xì)參照，在附圖中示出實(shí)施例的示例，其中，同樣的附圖標(biāo)記始終表示同樣的元件。就這點(diǎn)而言，當(dāng)前實(shí)施例可以具有不同的形式并且不應(yīng)被解釋為限于這里闡述的描述。因此，下面僅通過(guò)參照附圖來(lái)描述實(shí)施例，以解釋本描述的多個(gè)方面。如這里使用的，術(shù)語(yǔ)"和/或"包括一個(gè)或更多個(gè)相關(guān)列出項(xiàng)的任意和全部組合。[0012]提供了一種用于防治或治療認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的藥物組合物，該藥物組合物包括：?jiǎn)徇衔锘蜻哙夯衔?、嗎啉化合物或哌嗪化合物的可藥用鹽或者嗎啉化合物或哌嗪化合物的衍生物；以及多奈哌齊、多奈哌齊的可藥用鹽或者多奈哌齊的衍生物。[0013]提供了一種利用嗎啉化合物或哌嗪化合物、嗎啉化合物或哌嗪化合物的可藥用鹽或者嗎啉化合物或哌嗪化合物的衍生物以及多奈哌齊、多奈哌齊的可藥用鹽或者多奈哌齊的衍生物來(lái)預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的方法。[0014]提供了一種用于預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病的藥物組合物，該藥物組合物包括：由下面的式1表示的并且具有磺酸結(jié)構(gòu)或羧酸結(jié)構(gòu)的嗎啉化合物或哌嗪化合物、嗎啉化合物或哌嗪化合物的可藥用鹽或者嗎啉化合物或哌嗪化合物的衍生物；以及多奈哌齊、多奈哌齊的可藥用鹽或者多奈哌齊的衍生物：[0017]在式1中，[0018]Z可以是0或N;[0019]當(dāng)Z=0時(shí)，R1不結(jié)合，當(dāng)Z=N時(shí)，R1可以是-(CH2)n-OH;[0020]R2可以是-(CH2)n-R3,[0021]η可以是1至5的整數(shù)，[0022]R3可以是-COOH或-SO3Η。[0023]在上面描述的藥物組合物中，式1的化合物可以選自于由式Ia至式Ie所表示的化合物組成的組。[0024][0025]式Ia是N-(2-羥乙基）哌嗪-Ν'（3-丙磺酸）（EPPS)。[0026]在藥物組合物中，多奈哌齊是化學(xué)名稱(chēng)為1-芐基_4-[(5,6-二甲氧基-茚滿-I-酮）_2_基]甲基哌嗪（l-benzyl_4-[(5,6-dimethoxy-indan_l-0ne)-2_yl]methylpiperazine)的化合物。被稱(chēng)為多奈哌齊氫氯化物的1-芐基-4-[(5,6-二甲氧基-諱滿-1-酮）-2-基]甲基哌嗪的鹽酸鹽可商用為名為Ariccpth'A用于阿爾茨海默病的治療。[0027]表述"可藥用鹽（pharmaceuticallyacceptablesalt)"指無(wú)機(jī)酸加成鹽和有機(jī)酸加成鹽。酸加成鹽可以從無(wú)機(jī)酸或無(wú)毒有機(jī)酸獲得。無(wú)機(jī)酸可以是鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞硝酸和亞磷酸。無(wú)毒有機(jī)酸可以是草酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、脂肪族單體和二羧酸、苯基取代的鏈烷酸酯、羥基鏈烷酸酯和鏈烷二酮、芳酸以及脂肪族酸和芳族磺酸。藥用無(wú)毒鹽可以是硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁烯-1，4-二酸鹽、己烷-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對(duì)苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基-丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽或扁桃酸鹽。[0028]表述"衍生物"指通過(guò)化合物的一部分取代為另一原子或原子基團(tuán)獲得的化合物。[0029]認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾?。╟ognitiveimpairment-relateddisease)指引起認(rèn)知功能障礙的疾病，而不管其根本原因如何。認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病可以是輕度認(rèn)知功能障礙、中度認(rèn)知功能障礙或嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙。認(rèn)知功能障礙相關(guān)疾病可以是癡呆癥、阿爾茨海默病、失憶癥或帕金森?。≒arkinson'sdisease)。癡呆癥可以是阿爾茨海默病癡呆癥、老年癡呆癥或青年癡呆癥。阿爾茨海默病可以伴有行為和精神癥狀（諸如記憶力減退、語(yǔ)言表達(dá)能力差、時(shí)空能力差、判斷力差）、精神行為（諸如抑郁癥）和身體癥狀（諸如大小便失禁）。失憶癥指記憶功能障礙并且可以由諸如阿爾茨海默病、血管性癡呆癥、癲癇癥和酗酒的各種疾病引起。[0030]術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"指通過(guò)組合物的施用抑制或延遲疾病發(fā)作的所有行動(dòng)。術(shù)語(yǔ)"治療"指由于組合物的施用而減輕或有益地改變疾病的癥狀的所有行動(dòng)。[0031]由式1表示的并且包括磺酸結(jié)構(gòu)或羧酸結(jié)構(gòu)的嗎啉化合物或哌嗪化合物、其可藥用鹽或其衍生物以及多奈哌齊、其可藥用鹽或其衍生物可以同時(shí)施用或在不同的時(shí)間單獨(dú)施用。該組分可用作傳統(tǒng)的藥物配方。此外，該組分可以制備為單一配方或分開(kāi)的單獨(dú)配方。<當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3