一種鹽酸多奈哌齊口腔速溶膜劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸多奈哌齊口腔速溶膜劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默病是一種起病隱襲的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記 憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡 呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。在老齡化日趨顯著的情況下，阿爾茨海默?。ˋD，俗稱老年癡 呆）已成為嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問題，其高發(fā)病率、高致殘率已成為影響人類健康的重大 疾患。目前，我國(guó)65歲以上老人中癡呆患病率高達(dá)10%以上。鹽酸多奈哌齊是新一代治 療AD的長(zhǎng)效膽堿酯酶抑制劑，臨床用于輕、中度AD的治療。研宄顯示，AD患者可能出現(xiàn) 吞咽困難。普通口服片劑需吞服，給患者用藥帶來不便，且生物利用度較低。
[0003] 口腔速溶膜遇唾液后lmin內(nèi)即能迅速崩解、分散，患者無需或僅需少量水即可順 利服下。其優(yōu)點(diǎn)是崩解時(shí)間短、溶出迅速、服用方便、生物利用度高?？谇凰偃苣な且环N可 以較好改善患者依從性的劑型。但一般而言，口腔速溶膜采用的是親水性基質(zhì)材料制備而 得，要求制得半透明的膜劑色澤均勻，表面光潔，口感好，具有一定的抗張強(qiáng)度和柔韌性，溶 解度好，溶解速度快，溶解后無殘?jiān)?br>[0004] 同時(shí)由于口腔速溶膜服用時(shí)是在口腔中崩解，故采用必要的方法掩蓋住藥物在口 腔中產(chǎn)生的不良味覺，使病人在用藥時(shí)不會(huì)產(chǎn)生抵觸心理己成為研宄和生產(chǎn)口腔速溶膜所 必須解決的首要問題之一。然而對(duì)于大多數(shù)藥物來說，都有令人不愉快的味道。在藥劑學(xué) 領(lǐng)域中，主要是通過環(huán)糊精包合作用、利用固體分散技術(shù)、或在組合物中加入矯味劑等手段 來達(dá)到藥物遮味的效果。但本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知采用環(huán)糊精包合作用以及固體分散技術(shù)來 遮味時(shí)，條件不易控制。且最終產(chǎn)品須經(jīng)特殊手段驗(yàn)證，如X-衍射、差示熱分析（DS0)等， 過程繁雜。
[0005] 為了找到一種對(duì)藥物掩味效果好且工藝簡(jiǎn)便、易于成型的口腔速溶膜制備方法， 申請(qǐng)人經(jīng)過大量研宄發(fā)現(xiàn)，將鹽酸多奈呱齊與腺苷酸、薄荷醇等輔料混合并經(jīng)處理使鹽酸 多奈呱齊分散均勻后，驚喜地發(fā)現(xiàn)可有效地掩蓋鹽酸多奈呱齊的刺激性口感，同時(shí)對(duì)制備 的口腔速溶膜的口腔內(nèi)崩解時(shí)間無影響。該法也可以用于其它苦味較重或刺激性較大的藥 物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品柔韌性較高的鹽酸多奈呱齊掩味組合 物，該組合物可進(jìn)一步用于制備口腔速溶膜，并對(duì)口腔速溶膜的口腔內(nèi)崩解時(shí)間無影響。該 口腔速溶膜在口腔內(nèi)不用服水，也無需咀嚼，置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽 動(dòng)作入胃起效即可。為達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種口腔速溶膜劑， 各組分以重量百分比計(jì)為：
[0007] 鹽酸多奈哌齊 1-30% 成膜材料 40-90% 增塑劑 0-20% 唾液刺激劑 2 6% 矯味劑 2-6% 其他輔料 0-5%。
[0008] 上述技術(shù)方案中，所述成膜材料選普魯蘭多糖、淀粉明膠、海藻酸鈉、麥芽糊精、黃 原膠、聚乙烯醇、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚氧乙烯、羧甲基纖維素、Kollicoat等，但不限于此；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、蓖麻油、丙二醇、甘油、聚乙二醇等， 但不限于此；唾液刺激劑選自檸抗壞血酸維生素C、檸檬酸及其鈉、乳酸、蘋果酸等，但不限 于此；矯味劑選自腺苷酸、甘露醇、山梨糖醇、阿斯巴甜、鹿糖、三氯蔗糖等，但不限于此；其 他輔料選自薄荷醇、天然香草醛，日落黃、二氧化鈦等，但不限于此。
[0009] 上述的口腔速溶膜的制備方法，包括下列步驟：
[0010] 1)將成膜材料和鹽酸多奈哌齊在攪拌狀態(tài)下加入水中，緩慢升溫，于50-80°C水 浴條件下充分?jǐn)嚢?，溶解，得到聚合物凝膠；
[0011] 2)在上述聚合物凝膠中加入增塑劑、唾液刺激劑、矯味劑、其他輔料并攪拌均勻；
[0012] 3)脫氣，將藥液用涂膜機(jī)均勻涂布于不銹鋼板上；
[0013] 4)加熱干燥，加熱干燥溫度為30-70°C，切割，得到所述口腔速溶膜。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 實(shí)施例1
[0015] 鹽酸多奈哌齊 5g 普魯蘭多糖 28g 檸檬酸三乙酯 0.15g 梓檬酸 lg 甘露醇 1.5g 薄荷醇 0.05g
[0016] 純化水 100ml
[0017] 稱取處方量的鹽酸多奈哌齊、普魯蘭多糖，置于適當(dāng)容器中，加入100ml純化水， 50°C攪拌溶解后，加入處方量的檸檬酸三乙酯、檸檬酸、甘露醇、薄荷醇，在（lOOOOrpm)下 高速剪切3分鐘，反復(fù)3次，在真空條件下靜置8h，以除去氣泡，即得刮涂用凝膠。將此膠液 用涂膜機(jī)刮涂至不銹鋼板上，在50°C至60°C之間的溫度烘干。然后刮涂得到的膜劑從塑料 薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
[0018] 實(shí)施例2
[0019] 鹽酸多奈哌齊 5g 聚乙烯醇0588 25g 梓檬酸三乙酯 O.lg 豐寧檬酸鈉 2g 甘露醇 2g 純化水 100ml
[0020] 稱取處方量的鹽酸多奈哌齊、聚乙烯醇0588,置于適當(dāng)容器中，加入100ml純化 水，50°C攪拌溶解后，加入處方量的檸檬酸三乙酯、檸檬酸鈉、甘露醇，在（lOOOOrpm)下高 速剪切3分鐘，反復(fù)3次，在真空條件下靜置6h，以除去氣泡，即得刮涂用凝膠。將此膠液用 涂膜機(jī)刮涂至不銹鋼板上，在50°C至60°C之間的溫度烘干。然后刮涂得到的膜劑從塑料薄 膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
[0021] 實(shí)施例3
[0022] 鹽酸多奈哌齊
[0023] 聚氧乙烯N10 25g 檸檬酸三乙酯 0.05g蘋果酸 lg 甘露醇 1.5g 薄荷醇 〇.〇5g 純化水 100ml
[0024] 稱取處方量的鹽酸多奈哌齊、聚氧乙烯N10,置于適當(dāng)容器中，加入100ml純化水， 50°C攪拌溶解后，加入處方量的檸檬酸三乙酯、蘋果酸、甘露醇、薄荷醇，在（lOOOOrpm)下 高速剪切3分鐘，反復(fù)3次，在真空條件下靜置8h，以除去氣泡，即得刮涂用凝膠。將此膠液 用涂膜機(jī)刮涂至不銹鋼板上，在40°C至50°C之間的溫度烘干。然后刮涂得到的膜劑從塑料 薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
[0025] 實(shí)施例4
[0026] 鹽酸多奈哌齊 5g 聚氧乙烯N12K 27g 甘油 〇.5g 乳酸 1.5g 三氯蔗糖 lg 純化水 100ml
[0027] 稱取處方量的鹽酸多奈哌齊、聚氧乙烯N12K，置于適當(dāng)容器中，加入100ml純化 水，50°C攪拌溶解后，加入處方量的甘油、乳酸、三氯蔗糖，在（lOOOOrpm)下高速剪切3分 鐘，反復(fù)3次，在真空條件下靜置8h，以除去氣泡，即得刮涂用凝膠。將此膠液用涂膜機(jī)刮涂 至不銹鋼板上，在60°C至70°C之間的溫度烘干。然后刮涂得到的膜劑從塑料薄膜上剝離， 剪切分裝，即可得到膜劑。
[0028] 實(shí)施例5
[0029] 鹽酸多奈哌齊 5g 聚氧乙烯0588 27g 檸檬酸三乙酯 〇.丨5g 申寧檬酸 2g 腺苷酸 0.0lg 甘露醇 lg 薄荷醇 〇.〇5g 日落黃 0.05g 純化水 100ml
[0030]稱取處方量的鹽酸多奈哌齊、聚氧乙烯0588,置于適當(dāng)容器中，加入100ml純化 水，50 °C攪拌溶解后，加入處方量的檸檬酸三乙酯、檸檬酸、腺苷酸、甘露醇、薄荷醇、日落 黃，在（lOOOOrpm)下高速剪切3分鐘，反復(fù)3次，在真空條件下靜置8h，以除去氣泡，即得刮 涂用凝膠。將此膠液用涂膜機(jī)刮涂至不銹鋼板上，在50°C至60°C之間的溫度烘干。然后刮 涂得到的膜劑從塑料薄膜上剝離，剪切分裝，即可得到膜劑。
[0031] 實(shí)施例6
[0032] 鹽酸多奈哌齊 5g 聚氧乙烯0588 28g 豐寧檬酸三乙酯 0.15g
[0033] 梓檬酸鈉 2g 腺苷酸 O.Olg 薄荷醇〇.〇5g 純化水 100ml
[0034]稱取處方量的鹽酸多