抗輻射防齲消炎口腔制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于口腔藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種多功能抗輻射防齲消炎的口腔 藥物制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 人體在受到一定劑量的電離輻射作用后不僅在受照射當時可以出現(xiàn)早期急性效 應，而且在受照若干年后甚至更長時間才出現(xiàn)遠期效應。電離輻射對人體細胞內(nèi)的水分 子及生物分子如蛋白質(zhì)的作用有特別重要的意義，其中水分子的電離和激發(fā)（ionization and excitation)產(chǎn)生自由基，而自由基是引起有機分子的放射損傷的主要原因；另外電離 輻射可引起細胞分裂延遲（division delay)改變及細胞死亡。由輻射產(chǎn)生的生物效應包括 直接作用（direct action)和間接作用（indirect action)。直接作用是福射線自身或其 生成的二次粒子直接作用于分子所造成的效應。例如用X射線照射生物體，將能量轉(zhuǎn)給某 個二次電子后，此電子再造成靶分子的游離，產(chǎn)生活性的游離基（free radical)，該游離基 化學性質(zhì)很活潑，結(jié)合至生物體內(nèi)氫原子以外的原子，即可能造成所結(jié)合分子的變性，進而 產(chǎn)生生物效應。間接作用是輻射線自身或由其生成的二次粒子，先作用于介質(zhì)分子（例如 水分子）上，使之成為化學性質(zhì)活潑的產(chǎn)物（例如自由基、過氧化氫、水合電子等），此產(chǎn)物 再繼續(xù)作用于分子形成的效應。間接作用可受福射敏感劑（radiosensitizer)或福射保護 劑（radioprotector)增強或減弱，直接作用則不易改變。引起的細胞損傷分3類：（1)致死 性損傷（lethal damage)不可逆的導致細胞死亡；（2)亞致死性損傷（sublethal damage) 正常情況下幾小時內(nèi)修復；（3)潛在致死性損傷（potentially lethal damage)，在一定條 件下?lián)p傷可修復。電離輻射隊細胞損傷后的修復可分3個水平：（1)組織水平修復，即未受 損的細胞在組織中再植；（2)細胞水平修復，即由于改變照射后細胞的環(huán)境條件或分割，細 胞的存活增高；（3)分子水平的修復，即通過細胞內(nèi)酶系的作用使受損傷的DNA分子恢復完 整。
[0003] 引起放射性黏膜損傷的主要射線是X線、β線及γ線。X、β線穿透能力強，除 黏膜外，黏膜下組織、腺體，甚至骨骼也受損，有時產(chǎn)生潰瘍長期不愈。β線損傷淺，治療容 易，只要處理得當，預后多數(shù)較好。此外，產(chǎn)生相同黏膜損傷所需的吸收劑量不同。γ線損 傷黏膜吸收劑量較大，β線則較小。因為γ線的穿透能力強，電離作用小，傳給黏膜的能 量也小，部分能量消耗在深層組織。而β線的電離作用強，黏膜吸收的能量也多。有相當 一部分X或γ線黏膜損傷合并有放射性病，使觀察和治療更為困難。慢性放射性黏膜損傷 的臨床表現(xiàn)：有較長的潛伏期，病情有明顯的潛在性、進行性、反復性和持續(xù)性等特點。放射 性口腔黏膜炎初始為口腔粘膜紅腫，隨后出現(xiàn)毛細血管反應性擴張，局部充血、紅斑、糜爛、 潰瘍、假膜覆蓋，嚴重者合并粘膜廣泛萎縮和局部感染。常感口腔粘膜不適、口干、口臭，甚 至持續(xù)難忍的疼痛感。放射線除直接損傷口腔黏膜外，并使放射野內(nèi)的微血管發(fā)生腫脹，管 壁增厚，管腔變窄或閉塞，出現(xiàn)受損部位供血不足，發(fā)生口腔黏膜炎。口干癥是以腮腺為主 的涎腺長期受照后出現(xiàn)腺泡和導管損傷，導致分泌量減少，隨之唾液成分改變，口腔環(huán)境發(fā) 生變化以及菌群失調(diào)?？谇粌?nèi)環(huán)境變化使得對細菌防御能力降低，變形鏈球菌和乳酸菌等 細菌繁殖導致齲齒發(fā)生，甚至出現(xiàn)大面積急性放射性齲齒。同時受輻射后的正常牙齒牙頸 部釉質(zhì)出現(xiàn)脫礦現(xiàn)象，釉質(zhì)灶性微孔增多、加深及釉質(zhì)裂隙的出現(xiàn)，使口腔中的細菌和酸性 物質(zhì)沿釉質(zhì)缺損進入釉質(zhì)內(nèi)部，并且抗酸性下降，加速齲損的發(fā)展進程，導致猖獗齲。目前 臨床處理的總體原則是預防為主，減輕癥狀、促進愈合、防治合并感染。對于放射性口腔黏 膜炎臨床上多采用局部消炎、殺菌和止痛劑來治療和緩解，但是單純的抗菌消炎對粘膜的 修復起不到積極的作用，而輻射引起機體免疫力降低，常因合并其他感染而加重癥狀，影響 創(chuàng)面愈合。
[0004] 據(jù)第四軍醫(yī)大學口腔醫(yī)學院對普通人群口腔流行病調(diào)查結(jié)果顯示齲齒發(fā)病率為 38. 6%，牙齦炎牙周病發(fā)病率為59%，口腔黏膜炎發(fā)病率為4. 7%，而口腔咽喉炎、口干癥 發(fā)病率幾乎為0。而同期據(jù)對某工作單位500余名相關(guān)工作人員口腔流行病學、分子流行病 學的臨床現(xiàn)況調(diào)查結(jié)果顯示：放射性齲齒發(fā)病率為97. 4%，牙齦炎牙周病發(fā)病率為82%， 放射性口腔黏膜炎發(fā)病率達53. 6 %，放射性口腔咽喉炎為27 %，放射性口干癥發(fā)病率高達 87%。通過統(tǒng)計數(shù)據(jù)，可以看出相關(guān)工作人員齲病、口腔黏膜炎等口腔疾病高發(fā)，部分疾病 發(fā)病率甚至比普通人群平均發(fā)病率高幾十倍。分析致病因素主要有長期處于直接或間接電 離輻射照射條件下，環(huán)境封閉、偏僻，基層醫(yī)療條件有限，口腔疾病常常合并有白色念珠菌、 單純皰疹病毒、厭氧菌等真菌、細菌和病毒的繼發(fā)感染。同時輻射嚴重損害全身機體功能，， 導致機體免疫、防御修復機能嚴重下降，使得病程迀延，反復發(fā)作。給相關(guān)工作人員帶來極 大的身心痛苦，嚴重影響他們?nèi)粘９ぷ骷皯惫ぷ鳌?jù)前期臨床現(xiàn)況調(diào)查統(tǒng)計評估出勤率 下降約20% -30%。
[0005] 目前針對輻射性口腔疾病的藥物一般是對癥治療，療效欠佳，有一定的毒副作用， 缺乏針對性和便攜性，不適合用于應急保障、野外訓練條件下的預防治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是：提供一種針對放射性口腔疾病、無毒副作用，且便攜的多功能抗 輻射防齲消炎口腔制劑、不同劑型及其制備方法。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種抗輻射防齲消炎口腔制劑，包括奧替普拉、重組人角質(zhì) 細胞生長因子、度米酚、百里酚和替硝唑。
[0008] 具體地，上述抗輻射防齲消炎口腔制劑中，所述組分按質(zhì)量分數(shù)計，奧替普拉為 0. 5%~5%、重組人角質(zhì)細胞生長因子為0. 3%~2%、度米酚為0. 02%~0. 2%、百里酚為 0· 02%~0· 2%，替硝唑 0· 02%~0· 5%。
[0009] 更具體地，上述抗輻射防齲消炎口腔制劑還包括清新劑、甜味劑、增塑劑、崩解劑、 清涼劑、穩(wěn)定劑；所述清新劑為食用香精；所述甜味劑選自以下一種或幾種物質(zhì)：糖蜜素、 二肽甜味劑、阿斯巴甜；所述增塑劑選自以下一種或幾種多元醇：甘油、山梨醇、乙醇、丙二 醇和甘露醇；所述崩解劑選自以下一種或幾種物質(zhì)：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉， 聯(lián)聚維酮；所述清涼劑選自以下一種或幾種物質(zhì)：薄荷油，薄荷腦，清涼醇；所述穩(wěn)定劑選 自可溶性淀粉和/或氨基酸。
[0010] 再具體地，本發(fā)明提供了劑型為漱口水的抗輻射防齲消炎口腔制劑，它包括以質(zhì) 量分數(shù)計，0. 5 %的奧替普拉，0. 3 %的重組人角質(zhì)細胞生長因子，0. 02 %的度米酚，0. 02 % 的百里酚，0.02 %的替硝唑，0.1 %的糖蜜素，0.05 %的薄荷腦，0.01 %的薄荷油，2 %的甘 油，4%的乙醇，余量為蒸餾水；同時提供了所述漱口水的制備方法：在無菌生產(chǎn)車間中，將 奧替普拉、重組人角質(zhì)細胞生長因子、度米酚、百里酚、替硝唑按上述質(zhì)量分數(shù)依次加入潔 凈的玻璃容器中，輕輕攪拌，充分混合均勻后，再加入上述質(zhì)量分數(shù)的薄荷腦、薄荷油、甜味 劑、甘油、乙醇、蒸餾水均勻混合物，將所有混合物充分混勻后，檢測合格后灌裝于滅菌塑料 瓶中密封入庫，室溫保存。
[0011] 本發(fā)明也提供了劑型為濃縮噴霧液的抗輻射防齲消炎口腔制劑，它包括以質(zhì)量分 數(shù)計，1. 2 %的奧替普拉，0. 8 %的重組人角質(zhì)細胞生長因子，0. 04%的度米酚，0. 03 %的百 里酚，0. 04%的替硝唑，0. 1 %的糖蜜素，0. 05%的薄荷腦，0. 01 %的薄荷油，2 %的甘油，4% 的乙醇，余量為蒸餾水；同時提供了所述濃縮噴霧液的制備方法：在無菌生產(chǎn)車間中，將奧 替普拉、重組人角質(zhì)細胞生長因子、度米酚、百里酚、替硝唑，按上述質(zhì)量分數(shù)依次加入潔凈 的玻璃容器中，輕輕攪拌，充分混合均勻后，再加入上述質(zhì)量分數(shù)的薄荷腦、薄荷油、甜味 劑、甘油、乙醇、蒸餾水均勻混合物，將所有混合物充分混勻后，輸進儲存罐，儲存2小時，過 濾、灌裝50ml塑料噴霧瓶、封口、包裝。
[0012] 本發(fā)明還提供了劑型為速崩洗消片的抗輻射防齲消炎口腔制劑，它包括以質(zhì)量分 數(shù)計，5%的奧替普拉，2%的重組人角質(zhì)細胞生長因子，0.2%的