一種抗糖尿病的口服藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種抗糖尿病的口服藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一組W高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于膜島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、 腎、屯、臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。
[0003] 通常存在兩種糖尿病的公認(rèn)形式。在1型糖尿病或膜島素依賴性糖尿?。↖DDM) 中，患者產(chǎn)生很少或沒有膜島素，調(diào)節(jié)葡萄糖應(yīng)用的激素。在2型糖尿病或非膜島素依賴性 糖尿?。∟IDDM)中，在身體中仍然產(chǎn)生膜島素?；加?型糖尿病的患者在主要膜島素敏感性 組織（其為肌肉、肝臟和脂肪組織）中的刺激葡萄糖和脂質(zhì)代謝中具有對膜島素作用的耐 受性。運(yùn)些患者通常具有普通水平的膜島素，并可能具有高膜島素血癥（升高的血漿膜島 素水平），因?yàn)樗鼈兺ㄟ^分泌升高量的膜島素補(bǔ)償降低的膜島素效果。膜島素耐受性基本上 不會由降低數(shù)量的膜島素受體導(dǎo)致而是由尚未完全理解的后膜島素受體結(jié)合缺陷導(dǎo)致。該 缺少對膜島素的響應(yīng)能力導(dǎo)致不足夠的攝取的膜島素介導(dǎo)的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 儲存、和脂肪組織中脂類分解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的不充分的膜島素介導(dǎo)的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治療藥物，為維持治療效果，多采用lOOmg活性物口服劑量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，對患者造成了其他健康傷害，同時，由于劑量的增大， 也使得藥物成本上升，導(dǎo)致治療成本的提高。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽0化]本發(fā)明的目的在于提出一種抗糖尿病的口服藥物組合物，其通過兩種不同類型活 性物的復(fù)配，在達(dá)到相同的治療效果的前提下，將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 為達(dá)此目的，本發(fā)明采用W下技術(shù)方案：
[0007] 一種抗糖尿病的口服藥物組合物，其包括如下組分：
[0008] (l)10-20mg的 5-(3-徑基-7-丙氧基糞-2-基）-1，1-二氧代-[1，2,5]嚷二挫 燒-3-酬鐘鹽
[0009]
[0010] (2) 2〇-30mg的 3- (2- (2,，6'-二甲基-[1, 1'-聯(lián)苯]-3-基）-3, 4-二氨-2H-[I比喃 并巧，2-b]化晚-6-基）丙酸
[0011]
[0012] (3)200-300mg微晶纖維素，
[OOU] (4) 10-25mg交聯(lián)簇甲基纖維素鋼，和[0014] 巧）l-8mg硬脂酸儀。
[001引所述5-(3-徑基-7-丙氧基糞-2-基）-1，1-二氧代-[1，2,引嚷二挫燒-3-酬 鐘鹽與3-(2-(2'，6' -二甲基- [1，1' -聯(lián)苯]-3-基）-3, 4-二氨-2H-化喃并巧，2-b]化 晚-6-基）丙酸的比例小于1。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 本發(fā)明通過下述實(shí)施例對本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行說明。
[0017] 實(shí)施例1
[0018]I.5-(3-徑基-7-丙氧基糞-2-基）-1，1-二氧代-[1，2,引嚷二挫燒-3-酬鐘鹽
[0019]
陽020] 步驟1
[0021] 3-徑基-7-丙氧基糞-2-甲酸丙醋
[0022] 向 1.6g(29. 6mmol)甲醇鋼在DMA(30mL)中的混懸液中加入 3. 0g(14. 7mmol)3， 7-二徑基糞-2-甲酸。將混合物于室溫?cái)埌?小時，然后加入5. 05g(29. 7mmol)丙基艦，繼 續(xù)攬拌48小時。將混合物傾入水中，用2N肥1酸化。用乙酸乙醋萃取混合物，用（3X)水 和鹽水（IX)洗涂有機(jī)相。用硫酸鋼干燥溶液，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速 色譜法用二氯甲燒進(jìn)行純化，洗脫出標(biāo)題化合物，作為黃色油狀物分離出。MS(M-1) :287。 陽02引 步驟2
[0024] 3-節(jié)氧基-7-丙氧基糞-2-甲酸丙醋 陽〇2引 向1. 5g(5. 21mmol) 3-徑基-7-丙氧基糞-2-甲酸丙醋和1. 08g(7.Slmmol)碳酸 鐘在DMF(15血）中的混合物中加入0. 98g(5. 73mmol)芐基漠。將混合物于室溫?cái)埌?8小 時，然后傾入水中。用乙酸乙醋萃取混合物，用水（3x)和鹽水（lx)洗涂有機(jī)相。用硫酸鋼 干燥溶液，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速色譜法使用二氯甲燒進(jìn)行純化，洗脫出 標(biāo)題化合物，將其分離為黃色油狀物。
[0026]步驟 3
[0027] 3-節(jié)氧基-7-丙氧基糞-2-甲酸 陽02引向680mg(1.8mmol)3-節(jié)氧基-7-丙氧基糞-2-甲酸丙醋在化0H(15血）中的溶液 中加入2.OmL1.ON化0H，然后將混合物于60°C攬拌3小時。在減壓下除去溶劑，將殘余固 體溶于水中。用MTBE洗涂溶液，用1NHC1酸化水相。過濾所得沉淀，用水洗涂，在減壓下 干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，mp125-128°.MS(M-1) :335。
[0029] 5-(3-徑基-7-丙氧基糞-2-基）-1,1-二氧代-[1，2,引嚷二挫燒-3-酬鐘鹽 W30]按照已知的方法，由3-節(jié)氧基-7-丙氧基糞-2-甲酸制得標(biāo)題化合物，mp 250-255°。
[0031] iH-NMR值MS0-d6 : 5 7. 88(s，lH)，7. 54(d，J=9. 04Hz，lH)，7. 13(s，lH)，7. 12(d，J =2.64Hz，IH)，6.98 (dd，J=9. 04和2.64Hz，IH)，4. 19 (s，2H)，3.98 (t，2H)，1.75 (m，2H)， 1. 00(t，3H).MS(M-l) :335. 陽03引 11.3-(2-(2'，6'-二甲基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-基）-3,4-二氨-2護(hù)化喃并巧，2-6] 化晚-6-基）丙酸
[0033]
[0034] 步驟A:6-漠-3-徑基化晚-2-甲酸甲醋
[0035]
[0036] 向3-徑基化晚-2-甲酸甲醋巧OOmg，3. 27mm〇U的水（20血）溶液中逐滴添加 漠（225yl，4. 37mmol)。形成沉淀物。在30min之后，用DCM(2x20血）萃取該反應(yīng)。干燥 (化SO)合并的有機(jī)層，過濾并濃縮W提供標(biāo)題化合物。
[0037]咱NMR巧OOMHz'CDCls) : 5 10. 71(s，lH)，7. 59(d，lH)，7. 25(d，lH)，4. 04(s，3H). 陽〇3引步驟B:6-漠-2-(徑基甲基）化晚-3-醇
[0039]
|；0040]向6-漠-3-徑基[I比晚-2-甲酸甲醋巧OOmg,2.ISmmoD的THF(8血）溶液中添加LAH溶液（1M在THF中，4ml,8.Ommol。在室溫下30min之后，通過相繼添加水化30血)，15 % 化助K0. 30mL)，和水化90mL)澤滅該反應(yīng)。然后，隨著形成白色沉淀物，劇烈攬拌該混合 物。過濾所得混合物并濃縮W提供標(biāo)題化合物。
[0041] 電NMR巧OOMHz'CDCls) : 5 7. 31(d，lH)，7. 10(d，lH)，4. 65(s，2H)，3. 30(br，lH).
[0042] 步驟C:6-漠-2-(2'，6' -二甲基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-基）-3, 4-二氨-2H-化喃并 [3, 2-b]化晚
[0043]
柳44]向6-漠-2-(徑基甲基）化晚-3-醇（30mg，0. 147mm〇U的二甲苯（1血）溶液中 添加2, 6-二甲基-3' -乙締基-1, 1' -聯(lián)苯巧2mg, 0. 441mmol)。將該混合物加熱至200°C。 在化之后，將該反應(yīng)冷卻至室溫。然后，將所得粘稠混合物直接裝載到ISC0筒（40g)上并 通過HPLC(0至40%化OAc/hex)純化W提供標(biāo)題化合物。
[0045] 古NMR巧OOMHz，CDCy: 5 7. 50(t，lH)，7. 40(d，lH)，7. 26-7. 08(m，細(xì)），5. 18(d， IH)，3. 16 (m，IH