一種抗糖尿病的口服藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種抗糖尿病的口服藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一組W高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖則是由于膜島素分泌缺陷或 其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、 腎、屯、臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。
[0003] 通常存在兩種糖尿病的公認(rèn)形式。在1型糖尿病或膜島素依賴性糖尿?。↖DDM) 中，患者產(chǎn)生很少或沒有膜島素，調(diào)節(jié)葡萄糖應(yīng)用的激素。在2型糖尿病或非膜島素依賴性 糖尿病（NIDDM)中，在身體中仍然產(chǎn)生膜島素?；加?型糖尿病的患者在主要膜島素敏感性 組織（其為肌肉、肝臟和脂肪組織）中的刺激葡萄糖和脂質(zhì)代謝中具有對膜島素作用的耐 受性。運(yùn)些患者通常具有普通水平的膜島素，并可能具有高膜島素血癥（升高的血漿膜島 素水平），因為它們通過分泌升高量的膜島素補(bǔ)償降低的膜島素效果。膜島素耐受性基本上 不會由降低數(shù)量的膜島素受體導(dǎo)致而是由尚未完全理解的后膜島素受體結(jié)合缺陷導(dǎo)致。該 缺少對膜島素的響應(yīng)能力導(dǎo)致不足夠的攝取的膜島素介導(dǎo)的活化、肌肉中葡萄糖的氧化和 儲存、和脂肪組織中脂類分解和肝臟中葡萄糖產(chǎn)生和分泌的不充分的膜島素介導(dǎo)的抑制。
[0004] 目前的糖尿病治療藥物，為維持治療效果，多采用lOOmg活性物口服劑量，且需要 日均多次服用。由于活性物的副作用，對患者造成了其他健康傷害，同時，由于劑量的增大， 也使得藥物成本上升，導(dǎo)致治療成本的提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提出一種抗糖尿病的口服藥物組合物，其通過兩種不同類型活 性物的復(fù)配，在達(dá)到相同的治療效果的前提下，將藥物的活性物的使用量降低至少1/2。
[0006] 為達(dá)此目的，本發(fā)明采用W下技術(shù)方案：
[0007] -種抗糖尿病的口服藥物組合物，其包括如下組分：
[000引（l)10-20mg的5-(3-徑基-7-甲氧基糞-2-基）-1，1-二氧代-[1，2,引嚷二挫 燒-3-酬鐘鹽
[0009]
[0010] 似2〇-30mg的（3巧-3-環(huán)丙基-3- (2- (2' -氣-5'-甲氧基-[1, 1聯(lián)苯]-4-基） 色滿-7-基）丙酸
[0011]
[0012] (3)200-300mg微晶纖維素，
[001引 （4) 10-25mg交聯(lián)簇甲基纖維素鋼，和
[0014] 巧）l-8mg硬脂酸儀。
[0015] 所述5-(3-徑基-7-甲氧基糞-2-基）-1,1-二氧代-[1，2,引嚷二挫燒-3-酬鐘 鹽與（3巧-3-環(huán)丙基-3-(2-(2'-氣-5'-甲氧基-[1, 1'-聯(lián)苯]-4-基）色滿-7-基）丙 酸的比例小于1。
【具體實施方式】
[0016] 本發(fā)明通過下述實施例對本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行說明。
[0017] 實施例1
[0018]I. 5-(3-徑基-7-甲氧基糞-2-基）-1,1-二氧代-[1，2,引嚷二挫燒-3-酬鐘鹽
[0019]
[0020] 步驟 1
[0021] 3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸節(jié)醋
[0022] 將5. 0g(21.7mmol)3-徑基-7-甲氧基糞-2-甲酸、9. 29g巧4. 3mmol)芐基漠和 9. 01g(65. 2mmol)碳酸鐘在25血DMF中的混合物于60°C攬拌24小時。冷卻至室溫后，將 混合物傾入水中，萃取入化OAc中。用3X水和IX飽和化C1洗涂有機(jī)相。用硫酸鋼干燥 有機(jī)相，在減壓下除去溶劑。使殘余固體從二氯甲燒/乙醇中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為黃 褐色固體，mp96-98°。
[0023] H-NMR(CDCl) : 5 8. 25 (s，lH)，7.61 (d，J = 8.83Hz，1H)，7.49 (d，J = 7.35Hz，2H)， 7. 46-7. 30 (m，7H)，7. 24 (d，J = 5. 8細(xì)z，2H)，7. 18 (dd，J = 9. 20和2. 5細(xì)z，IH)，7. 12 (m， IH)，5. 40 (s，2H)，5. 23 (s，2H)，3. 89 (s，3H).分析：CHO:計算值C，78. 38 ;H，5. 57.實測值C， 78. 28 ;H，5. 56.
[0024]步驟 2
[0025] 3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸
[0026] 向6.07g(20mmol)3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸節(jié)醋在lOOmL乙醇中的混懸液 中加入24血1.ON化0H(1. 2當(dāng)量），將混合物于60°C攬拌4小時，于室溫攬拌16小時。在 減壓下除去溶劑，將殘余固體溶于50mL水中。用乙酸洗涂溶液，用2NHC1酸化水相。過濾 所得沉淀，用水洗涂，干燥，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
[0027]mp177-179 。.H-NMR(CDCl) : 5 11. 〇1 (s，寬，IH)，8. 70 (s，IH)，7. 67 (d，J= 8. 82Hz，IH)，7. 53-7. 41 (m，5H)，7. 37 (s，IH)，7. 27 (dd，J= 8. 83 和 2. 57Hz，IH)，7. 20 (m， IH)，5. 36 (s，2H)，3. 92 (s，3H).分析：C冊：計算值C，74. 01 化 5. 23.實測值C，73. 71 ;H， 5. 46.
[002引 步驟3
[0029] (3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-基）-氨基甲酸叔下醋
[0030] 向4. 6g(14. 9mmol) 3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-甲酸在40血無水t-BuOH+40血無 水甲苯的混懸液中加入2. 3g(22mmol)S乙胺。向所得溶液中加入5. 34g(19. 4mmol)DPPA， 將混合物于室溫攬拌5分鐘，然后于100°C攬拌18小時。將混合物冷卻至室溫，然后傾入水 中。將混合物萃取入化OAc中，用飽和化C1洗涂有機(jī)相。在減壓下除去溶劑，殘余物通過 快速色譜法使用己燒/乙酸乙醋（85 : 15)進(jìn)行純化，洗脫出標(biāo)題化合物，為油狀物，緩慢 變成蠟狀固體。
[00引]H-匪R(CDCl) : 58. 48(s，1H) ,7. 50(d，J=8. 82Hz，1H) ,7. 48-7. 31 (m，7H)，7. 10(s，lH)，6. 99(dd，J =8. 82and 2. 57Hz，lH)，5. 17(s，2H)，3. 84(s，3H)，1.54(s，9H). [003引步驟4
[0033] 3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-基胺
[0034] 將4. 99g(13.Immol) (3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-基）-氨基甲酸叔下醋在 50血TFA/二氯甲燒（1 : 1)中的溶液于室溫攬拌30分鐘。在減壓下除去溶劑，將10%碳 酸氨鋼水溶液加入到殘余物中。將混合物萃取入化OAc中，用硫酸鋼干燥有機(jī)相。在減壓 下除去溶劑，殘余物通過快速色譜法使用二氯甲燒進(jìn)行純化，洗脫出標(biāo)題化合物，使其從乙 醇中結(jié)晶，得到白色固體，
[0035]mp149-151 。.H-NMR(CDCl) : 5 7. 54-7. 32 (m，細(xì)），7. 09 (s，1H)，6. 92 (d，J= 9. 20Hz，2H)，6. 89(dd，J= 8. 82 和 2. 57Hz，IH)，5. 18 (s，2H)，4. 11 (s，寬，2H)，3. 87 (s，3H).
[0036]步驟 5
[0037] (3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-基氨基）-乙酸甲醋
[0038]向 2. 76g(9. 88mmol)3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-基胺和 2. 73g(19. 8mmol)碳酸 鐘在20血DMF中的混合物中加入2. 26g(14.8mmol)漠乙酸甲醋。將混合物于60°C攬拌2 小時，然后于室溫攬拌16小時。將混合物傾入水中，萃取入化OAc中。用水（3X)、飽和 NaCl(1X)洗涂有機(jī)相，用硫酸鋼干燥。在減壓下除去溶劑，使殘余物從乙醇中結(jié)晶，得到標(biāo) 題化合物，為灰白色固體，
[0039] mp129-131 。.；NMR(CDC1) : 5 7. 50 (s，寬，2H)，7. 49(d，J=8. 46Hz，1H)， 7. 45-7. 33(m，3H)，7. 07 (s，IH)，6.97(d，J=2. 20Hz，IH)，6.89(dd，J=8. 82和2. 57Hz，IH)，6. 62 (s，IH)，5. 20 (s，3H)，4. 05 (s，2H)，3.88(s，3H)，3. 80 (s，3H).MS (M+1) :352.分析： (：歴0:計算值(：，71.78化6.02抓3.99.實測值(：，71.61化5.86機(jī)3.91。
[0040]步驟6
[0041]N-(叔下氧幾基氨橫酷基）-N-(3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞基）甘氨酸甲醋
[0042] 向1. 24g(8. 77mm〇U異氯酸氯橫酷醋在25mL二氯甲燒中的溶液中滴加 649mg(8. 76mmol)叔下醇在3mL二氯甲燒中的溶液。將溶液于室溫攬拌30分鐘，然后滴加 2. 2g(6. 26mmol) (3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞-2-基氨基）-乙酸甲醋和1. 27g(12. 6mmol)S乙 胺在25血二氯甲燒中的溶液。將混合物于室溫攬拌90分鐘，然后用水洗涂。用硫酸鋼干 燥有機(jī)相，在減壓下除去溶劑。殘余油狀物通過快速色譜法使用己燒/乙酸乙醋（70 : 30) 進(jìn)行純化，洗脫出標(biāo)題化合物，為油狀物。
[0043]H-匪R(CDCl) :5 8. 10(s，1H) ,7. 68(s，寬，IH)，7. 54(d，J =9. 80Hz，IH)， 7. 49-7. 29 (m，甜），7. 17 (s，IH)，7. 14-7. 08 (m，2H)，5. 23 (s，2H)，4. 63 (s，2H)，3. 86 (s，3H)， 3. 68 (s，3H)，1. 41 (s，9H).MS(M-1) :529.
[0044]步驟 7
[0045]N-氨橫酷基-N-(3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞基）甘氨酸甲醋
[0046] 將3.lg(5.85mmol)N-(叔下氧幾基氨橫酷基）-N-(3-節(jié)氧基-7-甲氧基糞基）甘 氨酸甲醋在40mLS氣乙酸/二氯甲燒（1 : 1)中的溶液于室溫攬拌30分鐘。在減壓下除 去溶劑。將二氯甲燒加入到殘余物中，然后在減壓下（4x)除去，得到油狀固體，將其與乙酸 一起研磨（16小時），得到標(biāo)題化合物，為固體，
[0047]mp137-139 。；H-匪R(CDCl) : 5 8. 01(S，1H) ,7. 58(d，J =8. 83Hz，1H)， 7. 51-7. 32(m5H)，7. 23-7. 05 (m，3H)，5. 17 (s，寬，2H)，5. 15 (s，2H)，4. 39 (s，2H)，3. 85 (s， 3H)，3. 67 (s，3H).MS(M+1) :431.分析：CMOS:計算值C