組合物及其在抗缺氧藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及組合物、制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 氧是人類及許多生物賴W生存的重要條件。低氧（Hypoxia)是指機體生命活動所 需的氧不能得到充足的供給。氧和低氧是生命活動最重要的關(guān)鍵因素，是生命科學(xué)基本理 論的重要課題。低氧的形成可分為=類：第一類是外界環(huán)境氧含量降低，使正常生理活動過 程不能攝取足夠氧，如高原和航空缺氧；第二類是指因疾病等導(dǎo)致外界正常氧量不能充分 到達(dá)機體內(nèi)，造成屯、、腦和呼吸系統(tǒng)等的缺氧；第=類是機體活動所需氧消耗量，超過了生 理動員能力，造成相對氧供給不足，常見于劇烈運動和超限量勞動。長期低氧是危害人體健 康的重要隱患，嚴(yán)重者可危及生命。因此，低氧造成屯、、腦和呼吸系統(tǒng)等損傷已成為21世紀(jì) 醫(yī)學(xué)界急待解決的主要問題之一。
[0003] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價值。
[0004] 本發(fā)明設(shè)及的化合物I是一個2011年發(fā)表（AntonellaMaggioetal. , 2011. Artalbicacid,asesquiterpenewithanunusualskeletonfromArtemisia a化a(Asteraceae)fromSicily.TetrahedronLetters, 52(201]_)4543 - 4545)的化合物， 我們對化合物I進行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化 合物HI和化合物IV制備了組合物并對該組合物的抗缺氧活性進行了評價，其具有抗缺氧 活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個新的組合物，該組合物由化合物HI和化合物IV組成，該組合 物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為45%和55%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的化合物可W制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實驗表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗缺氧作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] W下通過實施例對本發(fā)明作進一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護范圍不受具體實 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加W限定。
【具體實施方式】
[0010] 實施例1化合物Arta化icacid的制備
[0011] 化合物Arta比icacid(I)的制備方法參照Antone。過Maggio等人發(fā)表的文獻(xiàn)（Antone。過 Maggioetal., 2011.Artalbicacid,asesquiterpenewithanunusualskeletonfromArtemisia a化a(Asteraceae)fromSicily.TetrahedronLetters, 52(2011)4543 - 4545)的方法D
[0012]
[001引實施例2Arta化icacid的0-漠乙基衍生物（II)的合成 [0014] 將化合物I(266mg，1.OOmmol)溶于10血苯，向溶液中加入四下基漠化錠燈BAB) (0.08旨)，1，2-二漠乙燒化760旨，20.00臟〇1)和6血的50%氨氧化鋼溶液。混合物在40 攝氏度攬拌16h。1化之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機相 溶液。然后對有機相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂5次，再用無水硫酸鋼干燥，最后減 壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬 =100:1.0,v/v)，收集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末（272mg， 73% )。
[001 引 電NMR巧OOMHz,DMSO-de) 5 11. 41(S,1H)，6. 06(S,1H)，5. 76(S,1H)，4. 99(S,1H)，4 .71 (s,IH), 4. 56 (s,IH), 3. 86 (s, 2H), 3. 54 (s, 2H), 2. 65 (s,IH), 2. 43 (s, 2H), 2. 33 (s, 2H), 2 .10 (s,IH), 1. 64 (s, 3H), 1. 54 (s,IH), 1. 44 (s, 2H), 0. 95 (s, 3H).
[0016] "cNMR(i25MHz，DMS0-d6) 5 201. 95(s), 175. 93(s), 149. 13(s), 148. 15(s), 117. 0 5 (s)，109. 43 (s)，81. 86 (s)，70. 27 (s)，57. 68 (s)，41. 26 (s)，39. 07 (s)，38. 86 (s)，35. 69 (s) ,33. 36 (s), 30. 72 (s), 20. 44 (s), 18. 42 (s).
[0017] HRMS(ESUm/z[M+田+calcdfor 化04:37 3. 10 1 4;found373. 1017.
[0018]
[001引實施例3Arta化icacid的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 將化合物II(187mg，0. 5mmol)溶于15血乙臘當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鐘 (345mg，2. 5mmol)，艦化鐘（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加熱回流 12h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲燒萃取4次，合并有機相。依次用水 和飽和食鹽水洗涂合并之后的有機相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:0.5,v/v)，收集棟色 集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的棟色粉末（111. 3mg，61% )。
[00引]電NMR巧00MHz，DMS0-d6) 5 11.52(s, 1H), 5 6. 13(s, 1H)，5. 81(s, 1H)，4. 73(s, 1H) ，4. 62 (d, J = 10. 9Hz, 2H)，3. 59 (s, 2H)，2. 92 (s, 4H)，2. 68 (d, J = 10. 5Hz, 3H)，2. 56 (s, 2H)，2. 48 (s, 2H)，2. 22 (s, IH)，1. 70 (s, 3H)，1. 54 (d, J = 10. 2Hz, 3H)，1. 16 (s, 6H)，1. 00 (s, 3H).
[0022] "cNMR(i25MHz，DMS0-d6) 5 201. 95(s), 175. 93(s), 149. 13(s), 148. 15(s), 117. 0 5 (s)，109. 43 (s)，81. 86 (s)，67. 06 (s)，57. 68 (s)，52. 53 (s)，47. 72 (s)，41. 30 (s)，39. 06 (s) ,38. 85 (s), 35. 68 (s), 30. 72 (s), 20. 44 (s), 18. 42 (s), 12. 35 (s).
[0023]HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC2化sN〇4:366. 2644 ;found:366. 2640。
[0024]
[002引實施例4Arta化icacid的0-(四