專利名稱：治療糖尿病的口服復(fù)方藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的口服復(fù)方藥物組合物，其主要成分為具有藥物活性的羅格列酮鹽(不包括馬來酸鹽和鹽酸鹽)和格列美脲。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種與遺傳相關(guān)的內(nèi)分泌代謝疾病，是由于體內(nèi)胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足而引起的糖類代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致血糖、尿糖升高的病癥。糖尿病在臨床上分兩種類型胰島素依賴型糖尿病(即I型糖尿病)，非胰島素依賴型糖尿病(即II型糖尿病)。其中，II型糖尿病率很高，約占糖尿病發(fā)病人數(shù)的90％左右。
糖尿病的危害通常是以一種間接形式表現(xiàn)出來的，這就是糖尿病并發(fā)癥，糖尿病并發(fā)癥的高發(fā)生率，導(dǎo)致了糖尿病的高致死率和高致殘率。
隨著人們生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率日益上升。世界衛(wèi)生組織將它和腫瘤、心腦血管病一起列為世界范圍的三大難癥。從世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)來看，1995年全球糖尿病患者僅3000萬人左右，而到了1997年己增至1.35億，且據(jù)權(quán)威人士預(yù)測(cè)，到2010年將達(dá)到2.4億，到2025年，將有3.3億人被診斷為糖尿病，患者增幅最快的地區(qū)為亞洲和非洲。根據(jù)WHO最新統(tǒng)計(jì)，全世界平均每分鐘就有6人因糖尿病而死亡。
人口老齡化以及生活改善后的營養(yǎng)調(diào)節(jié)不當(dāng)，致使我國糖尿病患者的發(fā)生率和死亡率也在逐年劇增。從我國各地區(qū)分布的調(diào)研結(jié)果來看，80年代我國糖尿病患者的發(fā)病率不足1％，到1997年已上升至2.65％，而且近年來更以每年0.1％的速度迅速增長(zhǎng)，已形成一個(gè)不容忽視的患病群體。目前，我國已進(jìn)入糖尿病爆發(fā)期，每天至少增加患者3000名。糖尿病的治療和預(yù)防迫在眉睫。由于II型糖尿病的高發(fā)病率約占糖尿病發(fā)病人數(shù)的90％左右，所以也就成為研究的焦點(diǎn)。
目前治療II型糖尿病的主要口服藥物情況如下
表1治療II型糖尿病的主要口服藥物情況

鑒于糖尿病的發(fā)展?fàn)顩r，提倡早期聯(lián)合治療，其目的在于改善糖代謝，長(zhǎng)期良好地控制血糖；保護(hù)β細(xì)胞功能，延緩其功能的衰退；減輕胰島素抵抗；延緩或減少慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。尤其提倡不同機(jī)理藥物聯(lián)合應(yīng)用，揚(yáng)長(zhǎng)避短。
目前，在臨床應(yīng)用上，對(duì)于不能依靠飲食和鍛煉有效控制高血糖，以及單獨(dú)使用磺酰脲類藥物，或二甲雙胍不能很好控制血糖的II型糖尿病患者，采用將磺酰脲類降糖藥和胰島素增敏劑分別給藥，在促進(jìn)胰島素分泌同時(shí)，增加組織對(duì)胰島素的敏感性，提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，以達(dá)到降血糖的作用。
磺脲類藥物是促胰島素分泌劑，在臨床應(yīng)用已有50余年，目前全球大約有2千萬II型糖尿病患者應(yīng)用磺脲類降糖藥。其中，格列美脲為目前最新的磺酰脲類降糖藥，與其他磺酰脲類藥物相比，其用量小(日用量?jī)H為1.0mg～6.0mg)，(其他磺脲類藥物的日用量是格列本脲5mg～10mg，格列齊特80mg～240mg，格列吡嗪10mg～30mg，格列喹酮90mg～120mg)?；请孱愃幬锏墓餐秉c(diǎn)是容易出現(xiàn)低血糖癥狀，而且消化道反應(yīng)、過敏反應(yīng)也比較多。
噻唑烷二酮類(Thiozolidinediones，TZDs)藥物是一類新型的胰島素增敏劑。首個(gè)發(fā)現(xiàn)的藥物為環(huán)格列酮(Ciglitazone)，而最早進(jìn)行臨床開發(fā)研究的為曲格列酮(Troglitazone，TRG)，隨后羅格列酮(Rosiglitazone，RSG)、吡格列酮(Pioglitazone，PIO)也先后問世。該類藥物自1997年進(jìn)入臨床以來，由于它具有改善胰島素抵抗等作用，因而近年來在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用和重視。在噻唑烷二酮類藥物中，羅格列酮被認(rèn)為是藥效最強(qiáng)的，其活性是環(huán)格列酮的1000倍、曲格列酮的100倍。
臨床證明，羅格列酮與磺脲類聯(lián)合可顯著改善胰島素抵抗與β細(xì)胞功能，胰島素抵抗降低17.4％，β細(xì)胞功能平均增加72％；而單用磺脲類治療者，β細(xì)胞功能僅增加8.6％，胰島素抵抗還增加15％。
雖然，聯(lián)合給藥對(duì)于治療糖尿病、控制血糖濃度確實(shí)有效，但是，對(duì)于患者來說，現(xiàn)有分別給藥的方式，服用劑量不易控制、服用次數(shù)多，使用不方便。本發(fā)明提供了一種由第三代磺酰脲類降糖藥(格列美脲)與胰島素增敏劑(羅格列酮鹽)組成的復(fù)方藥物組合物，不僅提高了藥物療效，也方便了患者服用。
專利申請(qǐng)CN200410022514.3中也提及了一種口服降血糖復(fù)方藥物制劑，其特征在于它由羅格列酮和格列美脲及輔料制成。復(fù)方藥物制劑按照重量組分計(jì)算，羅格列酮1-8重量份，格列美脲0.5-8重量份。其中詳細(xì)論述了將羅格列酮與格列美脲制成復(fù)方制劑的科學(xué)依據(jù)和令人滿意的效果。例如與現(xiàn)有技術(shù)相比，相同療效的情況下，減少了單獨(dú)使用羅格列酮或格列美脲的用量(單獨(dú)使用的常規(guī)用量為羅格列酮4.0mg～8.0mg/日，格列美脲1.0mg～6.0mg/日；使用本發(fā)明制劑的用量可為羅格列酮1.0mg～4.0mg/日，格列美脲0.5mg～4.0mg/日，即大約減少一半用量)；同時(shí)與使用其他降糖藥相比減少了副作用等等。
本發(fā)明在噻唑烷二酮類藥物中選用具有良好的穩(wěn)定性、溶解性和體內(nèi)吸收性的羅格列酮鹽(不包括馬來酸鹽和鹽酸鹽)，并進(jìn)一步確定了羅格列酮和格列美脲的比例，為II型糖尿病患者的用藥提供了方便、安全、有效的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種方便、安全、有效的治療糖尿病，尤其是II型糖尿病的口服復(fù)方藥物組合物。該藥物組合物包含噻唑烷二酮類胰島素增敏劑和磺脲類胰島素促分泌劑及輔料。其中噻唑烷二酮類胰島素促分泌劑優(yōu)選為具有藥學(xué)活性的羅格列酮鹽(不包括馬來酸鹽、鹽酸鹽)，磺脲類胰島素促分泌劑優(yōu)選為格列美脲。藥用輔料可以是氯化鋅、預(yù)膠化淀粉、水溶性淀粉和/或藥用淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉鈉、羧基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、多種或一種羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、聚維酮K30乙醇溶液、聚乙二醇、硬脂酸鎂和/或滑石粉、二氧化硅、二氧化鈦、氧化鐵、碳酸鈉和/或碳酸氫鈉、十八醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、腸溶包衣粉中的部分或全部。該口服藥物組合物的制劑形式優(yōu)選為膠囊和片劑，其中片劑包括緩釋片、泡騰片、胃漂浮片、腸溶片等。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明在噻唑烷二酮類藥物中選用具有良好的穩(wěn)定性、溶解性和體內(nèi)吸收性的羅格列酮鹽(不包括馬來酸鹽和鹽酸鹽)，并進(jìn)一步確定了羅格列酮和格列美脲的比例，為II型糖尿病患者的用藥提供了方便、安全、有效的藥物。
本發(fā)明中的羅格列酮鹽(不包括馬來酸鹽和鹽酸鹽)，優(yōu)選為酒石酸羅格列酮和羅格列酮鈉。由于格列美脲會(huì)引起患者的低血糖癥狀，在服用時(shí)應(yīng)采用逐漸增加劑量的方式，所以，在羅格列酮與格列美脲的劑量選擇上，羅格列酮/格列美脲的比例優(yōu)選為4mg/1mg、4mg/2mg、4mg/4mg，以方便針對(duì)不同病情的患者的給藥。
實(shí)施例1含有酒石酸羅格列酮和格列美脲及輔料的膠囊，制劑規(guī)格為羅格列酮/格列美脲為4mg/1mg。
酒石酸羅格列酮0.57kg格列美脲 0.10kg輔料 14.10kg輔料是氯化鋅0.1kg、水溶性淀粉3kg、乳糖10kg、羥丙基甲基纖維素(HPMC)1kg。
按常規(guī)膠囊劑工藝制作。
實(shí)施例2含有羅格列酮鈉和格列美脲及輔料的膠囊，制劑規(guī)格為羅格列酮/格列美脲為4mg/1mg。
羅格列酮鈉 0.45kg
格列美脲 0.10kg輔料 14.10kg輔料是氯化鋅0.1kg、水溶性淀粉3kg、乳糖10kg、羥丙基甲基纖維素(HPMC)1kg。
按常規(guī)膠囊劑工藝制作。
實(shí)施例3一種含有酒石酸羅格列酮和格列美脲及輔料的片劑，制劑規(guī)格為羅格列酮/格列美脲為4mg/4mg。
酒石酸羅格列酮 14kg格列美脲10kg輔料105.5kg輔料為氯化鋅5kg、水溶性淀粉和/或藥用淀粉40kg、乳糖40kg、糊精10kg、羧甲基淀粉鈉5kg、羧甲基纖維素鈉1kg、羥丙基纖維素1kg、微晶纖維素1kg、硬脂酸鎂2kg、二氧化0.5kg。
按常規(guī)片劑工藝制作成所需規(guī)格的片劑即可。
實(shí)施例4含有酒石酸羅格列酮和格列美脲及輔料的腸溶片，制劑規(guī)格為羅格列酮/格列美脲為4mg/4mg。
酒石酸羅格列酮 7kg格列美脲5kg輔料51.6kg及腸溶包衣粉適量輔料可以為氯化鋅0.1kg、預(yù)膠化淀粉2kg、藥用淀粉10kg、乳糖20kg、糊精5kg、羧甲基淀粉鈉2kg、羧甲基纖維素鈉5kg、硬脂酸鎂1kg。
按常規(guī)片劑工藝制作成所需規(guī)格的片劑(片芯)，再用腸溶包衣粉包衣即可。
實(shí)施例5含有酒石酸羅格列酮和格列美脲及輔料的泡騰片，制劑規(guī)格為羅格列酮/格列美脲為4mg/4mg。
酒石酸羅格列酮 11.2kg格列美脲8kg輔料1.5-500kg輔料氯化鋅0.1kg、預(yù)膠化淀粉2kg、藥用淀粉30kg、乳糖30kg、糊精5kg、羧甲基淀粉鈉2kg、羧甲基纖維素鈉2kg、羥丙基纖維素1kg、微晶纖維素1kg、碳酸氫鈉10kg、滑石粉2kg。
按常規(guī)泡騰片工藝制作成所需規(guī)格的泡騰片即可。
實(shí)施例6含有羅格列酮鈉和格列美脲及輔料的緩釋片，制劑規(guī)格為羅格列酮/格列美脲為4mg/2mg。
羅格列酮鈉 1.0kg格列美脲0.5kg輔料22.1kg輔料氯化鋅0.1kg、藥用淀粉5kg、乳糖5kg、糊精1kg、羧甲基淀粉鈉1kg、羥丙基甲基纖維素(HPMC)5kg、乙基纖維素3kg、聚維酮K30乙醇溶液0.5kg、硬脂酸鎂0.5kg、二氧化硅1kg。
按常規(guī)緩釋片工藝制作成所需規(guī)格的緩釋片即可。
實(shí)施例7含有羅格列酮鈉和格列美脲及輔料的胃漂浮片，制劑規(guī)格為羅格列酮/格列美脲為4mg/4mg。
羅格列酮鈉 5kg格列美脲 5kg輔料 50.1kg輔料為氯化鋅0.1kg、十八醇5kg、水溶性淀粉20kg、乳糖20kg、糊精1kg、羧甲基淀粉鈉1kg、微晶纖維素1kg、聚維酮K30、乙醇溶液1kg、硬脂酸鎂0.5kg、二氧化硅0.5kg。
按常規(guī)胃漂浮片工藝制作成所需規(guī)格的胃漂浮片即可。
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病的口服復(fù)方藥物組合物，其特征在于該藥物組合物含有具藥物活性的羅格列酮鹽(不包括馬來酸鹽和鹽酸鹽)和格列美脲。
2.權(quán)利要求1所述的口服復(fù)方藥物組合物，其中羅格列酮鹽為酒石酸羅格列酮、依替膦酸羅格列酮或羅格列酮鈉。
3.權(quán)利要求2所述口服藥物組合物，其中羅格列酮鹽為酒石酸羅格列酮。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的口服復(fù)方藥物組合物，其中，格列美脲與羅格列酮鹽的重量比為1∶4到1∶1。
5.權(quán)利要求4所述的口服復(fù)方藥物組合物，其中，羅格列酮鹽的劑量為2-6mg。
6.權(quán)利要求5所述的口服復(fù)方藥物組合物，其中，羅格列酮鹽的劑量為4mg。
7.權(quán)利要求4所述的口服復(fù)方藥物組合物，其中，格列美脲的劑量為0.5-6mg。
8.權(quán)利要求1、4、5、6或7所述的口服復(fù)方藥物組合物，其中，格列美脲的劑量分別為1mg、2mg、4mg。
9.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述口服復(fù)方藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的制劑形式為膠囊劑和片劑。
10.權(quán)利要求8所述的口服復(fù)方藥物組合物，其中片劑包括緩釋片、泡騰片、胃漂浮片、腸溶片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的口服復(fù)方藥物組合物，其主要成分為具有藥物活性的羅格列酮鹽(不包括馬來酸鹽和鹽酸鹽)和格列美脲。為需要進(jìn)行噻唑烷二酮類胰島素增敏劑和磺脲類胰島素促分泌劑聯(lián)合治療的II型糖尿病患者提供了方便、安全、有效的藥物。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1883476SQ20061008327
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2006年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月1日
發(fā)明者朱成功 申請(qǐng)人:河南輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司