專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于糖尿病藥物的口服給藥的控釋復(fù)合制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于糖尿病的兩種藥物的口服控釋組合制劑(combinationformulation)和它的制備方法。
背景技術(shù)：
：二甲雙胍是一種口服藥物，該藥物被設(shè)計(jì)用于通過(guò)活化肝臟中的葡萄糖受體來(lái)幫助控制患者的升高的血糖水平。它在糖尿病患者中，誘導(dǎo)重量減輕、降低血-三酸甘油酯和低密度脂蛋白(LDL)的水平，并且增加高密度脂蛋白(HDL)。因此，可以將它用作非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM)的首要藥物。以片劑形式的二甲雙胍的鹽酸鹽當(dāng)前以GLUCOPHAGE(Bristol-myersSquibbCompany)出售，并且它的日劑量是基于效力和耐性?xún)烧邅?lái)決定，同時(shí)不超過(guò)2,550mg/天的最大推薦劑量。二甲雙胍的副作用是食欲不振、腹脹、反胃和腹瀉，同時(shí)偶爾會(huì)突發(fā)皮疹或麻疹。這些副作用可以通過(guò)減少最小和/或維持劑量，或通過(guò)給藥控釋劑來(lái)避免。格列美脲，一種用于口服給藥的磺酰脲，已經(jīng)被用作用于不能夠通過(guò)飲食療法、重量訓(xùn)練、和重量減輕而改善的非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者的藥物，并且它的片劑形式是以AMARYL(AventisPharmaceuticalsInc.)出售的。已知的是，包含格列美脲的磺酰脲基(sulfonylurea-based)藥物可以與β-細(xì)胞反應(yīng)，以增加胰島素分泌，并且在降低血-葡萄糖水平中發(fā)揮長(zhǎng)期效應(yīng)。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,031,004公開(kāi)了用于治療非胰島素依賴(lài)型糖尿病的藥物，該藥物包含與一種新型的二甲雙胍鹽壓制成片的磺酰脲衍生物，例如格列本脲、格列吡嗪和格列美脲；WO00/03742公開(kāi)了一種制造組合制劑的方法，該方法包括(a)通過(guò)二甲雙胍和格列本脲的混合物的濕法制粒來(lái)形成顆粒；(b)將該顆粒與壓片助劑(tablettingaid)和稀釋劑摻合；(c)將該摻合物壓片，并且；(d)用親水的纖維素聚合物涂覆(coating)該獲得的片劑。然而，此組合制劑表現(xiàn)了不令人滿(mǎn)意的釋放性質(zhì)的問(wèn)題。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,682,759公開(kāi)了一種制造組合制劑的方法，該方法包括(a)采用羥丙基甲基纖維素和聚氧化乙烯來(lái)壓片用于控釋的鹽酸二甲雙胍，并且(b)將沒(méi)有穩(wěn)定劑的情況下將分散于水性羥丙基甲基纖維素中的格列美脲噴霧在所獲得的片劑上。然而，由于藥物衍生物二甲雙胍的氰基胍衍生物和格列美脲的磺胺類(lèi)衍生物的形成，此組合制劑具有降低的藥物有效濃度的問(wèn)題。因此，持續(xù)不斷的需求是，開(kāi)發(fā)用于糖尿病的藥物組合的口服給藥的改善的控釋制劑，其能夠通過(guò)在規(guī)定的時(shí)期內(nèi)均勻釋放，來(lái)維持藥物的效力。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于二甲雙胍和磺酰脲基抗糖尿病藥物的口服給藥的控釋組合制劑和它的制備方法，該組合制劑能夠簡(jiǎn)單地制備，并且能夠在長(zhǎng)的時(shí)間期間內(nèi)維持均勻的藥物釋放。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，所提供的用于口服給藥的控釋組合制劑包括a)控釋部分，其包含作為活性組分的二甲雙胍或其藥用鹽，和用于控釋的由聚氧化乙烯和天然樹(shù)膠組成的載體；和b)涂覆在控釋部分上的速釋部分，該部分包含作為活性組分的磺酰脲基抗糖尿病藥物。附圖簡(jiǎn)述結(jié)合下列附圖，從隨后本發(fā)明的說(shuō)明將會(huì)使本發(fā)明的以上和其它目的和特征變得顯而易見(jiàn)。這些附圖分別表示圖1本發(fā)明控釋組合制劑的組分的示意圖；圖2分別為本發(fā)明的實(shí)施例1至4中制備的控釋片劑，和含二甲雙胍的比較制劑(GLUCOPHAGEXR控釋片劑，Bristol-MyersSquibbCompany)的體外藥物釋放曲線；圖3分別為本發(fā)明的實(shí)施例5至8中制備的控釋片劑，和比較制劑(GLUCOPHAGEXR控釋片劑)的體外藥物釋放曲線；圖4分別為本發(fā)明的實(shí)施例9至12中制備的控釋片劑，和比較制劑(GLUCOPHAGEXR控釋片劑)的體外藥物釋放曲線；圖5分別為本發(fā)明的實(shí)施例12中制備的控釋片劑、在實(shí)施例13中制備的控釋組合制劑和比較制劑(GLUCOPHAGEXR控釋片劑，Bristol-MyersSquibbCompany)的體外藥物釋放曲線；圖6分別為本發(fā)明的實(shí)施例13中制備的控釋組合制劑和含格列美脲的比較制劑(AMARYL片劑，AventisPharmaceuticalsInc)的體外藥物釋放曲線；圖7作為釋放口(releaseport)的旋轉(zhuǎn)速率的函數(shù)，本發(fā)明的實(shí)施例12中制備的控釋片劑的體外藥物釋放曲線；圖8作為釋放口的旋轉(zhuǎn)速率的函數(shù)，比較制劑(GLUCOPHAGEXR控釋片劑)的體外藥物釋放曲線；圖9說(shuō)明作為溶液pH的函數(shù)的格列美脲的穩(wěn)定性。發(fā)明詳述本發(fā)明用于口服給藥的控釋組合制劑包括a)控釋部分，其包含作為活性組分的二甲雙胍或其藥用鹽，和用于控釋的由聚氧化乙烯和天然樹(shù)膠組成的載體；和b)涂覆在控釋部分上的速釋部分，該部分包含作為活性組分的磺酰脲基抗糖尿病藥物。如下詳細(xì)描述本發(fā)明制劑的每個(gè)組分1.控釋部分本發(fā)明的制劑的控釋部分包括活性組分、用于控釋的載體、藥用添加劑和控釋劑?；谠撝苿┑目傊兀摽蒯尣糠值牧靠梢栽?5至99.5重量％的范圍內(nèi)。(1)用于控釋的活性組分該控釋部分的活性組分是用于非胰島素依賴(lài)型糖尿病的二甲雙胍或其藥用鹽，例如氯化物、琥珀酸鹽或富馬酸鹽。(2)用于控釋的載體用于本發(fā)明的控釋的載體是聚氧化乙烯和天然樹(shù)膠的組合混合物(combinedmixture)。該聚氧化乙烯可以具有100,000至7,000,000的平均分子量，或還可以采用兩種或更多種具有不同分子量的聚氧化乙烯的混合物。天然樹(shù)膠的實(shí)例是黃原膠、槐豆膠、瓜爾膠和它們的混合物。根據(jù)本發(fā)明，活性組分和用于控釋的載體的重量比可以在1∶0.01至1∶1范圍內(nèi)變化，并且優(yōu)選從1∶0.1至1∶0.95。聚氧化乙烯∶天然樹(shù)膠的重量比可以在1∶0.1至1∶10范圍內(nèi)變化，優(yōu)選從1∶0.5至1∶5。(3)藥用添加劑該控釋部分可以進(jìn)一步包含藥用添加劑，并且典型添加劑包括對(duì)于口服固體制劑可接受的載體，例如中和稀釋劑載體(neutralizeddiluentcarrier)、粘合劑、潤(rùn)滑劑或它們的混合物。該中和稀釋劑載體可以是乳糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、磷酸二氫鉀、碳酸鈣、糖類(lèi)或二氧化硅等。本發(fā)明的粘合劑能夠是聚乙烯吡咯烷酮或明膠。本發(fā)明的潤(rùn)滑劑能夠是硬脂酸的鋅或鎂鹽等。另外，還可以采用任何在藥學(xué)領(lǐng)域中用于制備口服制劑的常規(guī)添加劑。根據(jù)本發(fā)明，用于控釋的活性組分∶每種藥用添加劑的重量比可以在1∶0.0005至1∶0.3的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選從1∶0.001至1∶0.1。(4)控釋劑為了精巧地控制活性組分的釋放模式，在本發(fā)明的制劑中，可以額外地將選擇性控釋劑例如蠟和聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮的混合物用作備選組分，該選擇性控釋劑幫助用于控釋的載體顯示它的體內(nèi)膠凝性質(zhì)?；钚越M分∶選擇性控釋劑的重量比優(yōu)選在1∶0至1∶0.9的范圍內(nèi)變化，同時(shí)所述試劑的量?jī)?yōu)選在基于制劑總重量的0.001至0.1重量％的范圍內(nèi)。2.內(nèi)涂層部分(內(nèi)分離層)為了阻止在控釋部分和速釋部分的活性組分之間的可能的相互作用，使得速釋部分的活性組分的速釋速率能夠不受中斷地維持，本發(fā)明的控釋組合制劑可以進(jìn)一步包含涂覆在控釋部分的表面上的、作為內(nèi)分離層的內(nèi)涂層部分。該內(nèi)涂層部分可以采用基于該制劑總重量的0.5至5重量％的量。用于本發(fā)明的內(nèi)涂層部分的成膜材料(成膜劑和涂覆劑)的代表性實(shí)例包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦和它們的混合物。另外，還可以采用在藥學(xué)領(lǐng)域中用于制備口服固體制劑的任何常規(guī)添加劑。3.速釋部分在本發(fā)明的制劑中，速釋部分被涂覆在控釋部分的表面上，或在內(nèi)涂層部分(如果存在的話(huà))的表面上。該速釋部分可以包含用于速釋的活性組分、穩(wěn)定劑和成膜材料，并且可以采用基于該制劑的總重量的0.5至15重量％的范圍內(nèi)的量。(1)用于速釋的活性組分該速釋部分的活性組分是磺酰脲基抗糖尿病藥物，例如格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和格列齊特。(2)穩(wěn)定劑為了增強(qiáng)活性組分的穩(wěn)定性，該速釋部分可以進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑。該穩(wěn)定劑的代表性實(shí)例包括抗氧化劑，例如丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯和生育酚；無(wú)機(jī)堿，例如氫氧化鈉和氨水；有機(jī)堿，例如甲基葡胺(N-甲基葡糖胺)、乙醇胺和丙醇胺；堿性氨基酸，例如精氨酸、賴(lài)氨酸和組氨酸等。另外，還可以采用在藥學(xué)領(lǐng)域中用于制備口服固體制劑的任何常規(guī)添加劑。根據(jù)本發(fā)明，用于速釋的活性組分∶穩(wěn)定劑重量比可以在1∶0.01至1∶1、優(yōu)選1∶0.1至1∶0.5的范圍內(nèi)變化。(3)成膜材料在內(nèi)涂層部分中所采用的成膜材料還可以用作速釋部分的成膜材料。用于速釋的活性組分∶成膜材料重量比可以在1∶5至1∶50、優(yōu)選1∶10至1∶30的范圍內(nèi)變化。4.外涂層部分為了保護(hù)本發(fā)明的組合制劑免受外部影響，本發(fā)明的制劑可以進(jìn)一步包含作為外涂層部分的薄膜包衣。應(yīng)用于外涂層部分中的成膜材料(成膜劑或涂覆劑)可以與在內(nèi)涂層材料中所采用的成膜材料相同。該外涂層部分的量可以在基于該組合物的總重量的0.5至5重量％的范圍內(nèi)。用于口服給藥的控釋組合制劑可以用以下方法制備，該方法包括以下步驟1)將二甲雙胍或其藥用鹽與用于控釋的第一親水載體混合，并且將所得的混合物制粒；2)將在步驟1中獲得的顆粒與用于控釋的第二親水載體混合，該第二親水載體與第一親水載體相同或不同；3)向在步驟2中所獲得的混合物中加入藥用添加劑，以制備控釋部分；4)涂覆在步驟3中獲得的控釋部分，以阻止在最終控釋制劑的活性組分之間的可能的相互作用；和5)將在步驟4中獲得的涂覆的控釋制劑用磺酰脲基抗糖尿病藥物涂覆。該方法可以進(jìn)一步包含涂覆外涂層部分的步驟。以下實(shí)施例意欲進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不限制它的范圍。實(shí)施例1.二甲雙胍控釋片劑的制備實(shí)施例1將500g的二甲雙胍·HCl(HwailPharm.Co.，Ltd)、80g的聚氧化乙烯(PolyoxWSRAgglutinant，分子量5,000,000，UnionCarbide)和100g的黃原膠(Cpkelco)各自過(guò)濾通過(guò)30號(hào)篩目，并且混合在一起。將該混合物放置于高速混合器(SPG-2，F(xiàn)ujipaudal)中，并且將由溶解于蒸餾水中的20g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK-90，BASF)構(gòu)成的粘合劑溶液加入該混合器，隨后通過(guò)在100～1,000rpm的速度下混合，以獲得顆粒。將該顆粒干燥并且過(guò)濾通過(guò)30號(hào)篩目。其中，將200g的聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物(KollidonSR，BASF)、80g的蠟(Compritol888ATO，Gattefosse)和10g的二氧化硅加入該顆粒，并且混合30分鐘。最后，將10g的硬脂酸鎂粉末加入該混合物，混合3分鐘，并且壓制，以獲得具有表1的組成的片劑。表1實(shí)施例2至5除了在混合物部分中采用黃原膠(Cpkelco)或采用具有不同分子量的聚氧化乙烯以外，具有表2至5中所列出的組成的片劑是通過(guò)重復(fù)實(shí)施例1的程序來(lái)制備的。另外，在這些實(shí)施例中，還從顆粒形成部分排除了聚乙烯吡咯烷酮粘合劑。表2實(shí)施例2的片劑組成表3實(shí)施例3的片劑組成表4實(shí)施例4的片劑組成表5實(shí)施例5的片劑組成實(shí)施例6除了在顆粒形成步驟不采用粘合劑-聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK-90，BASF)粘合劑以外，具有表示于表6中的組成的片劑是通過(guò)重復(fù)實(shí)施1的程序來(lái)制備的。表6實(shí)施例7除了在顆粒形成步驟中采用異丙醇代替蒸餾水以外，具有表示于表7中的組成的片劑是通過(guò)重復(fù)實(shí)施例1的程序來(lái)制備的。表7實(shí)施例8至10除了在顆粒形成步驟中采用蒸餾水/異丙醇混合物(1∶1(v/v))代替蒸餾水以外，具有表示于表8至10中的組成的片劑是通過(guò)重復(fù)實(shí)施例1的程序來(lái)制備的。表8實(shí)施例8的片劑組成表9實(shí)施例9的片劑組成表10實(shí)施例10的片劑組成實(shí)施例11除了在顆粒形成步驟中采用蒸餾水/異丙醇(1∶1(v/v))，以及在混合物部分中采用黃原膠(Cpkelco)和槐豆膠(Sigma)以外，具有表示于表11中的組成的片劑是通過(guò)重復(fù)實(shí)施例1的程序來(lái)制備的。表11實(shí)施例12除了在顆粒形成步驟中采用蒸餾水/異丙醇(1∶1(v/v))，以及在混合物部分中采用黃原膠(Cpkelco)和槐豆膠(Sigma)，而不采用聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物(KollidonSR，BASF)以外，具有表示于表12中的組成的片劑是通過(guò)重復(fù)實(shí)施例1的程序來(lái)制備的。表12II.二甲雙胍/格列美脲組合制劑的制備實(shí)施例13根據(jù)以下步驟將在實(shí)施例12中獲得的二甲雙胍的控釋片劑涂覆。1.將20g的羥丙基甲基纖維素(HPMC2910，Shin-Etsu)溶解于乙醇/亞甲基(methylene)混合物氯化物(7/3體積比)中，將2.7g的聚乙二醇6000(SanyochemicalIn.)加入其中，并且攪拌，以獲得均勻溶液。將該均勻溶液過(guò)濾通過(guò)200篩目，并且噴霧于在實(shí)施例12中產(chǎn)生的二甲雙胍控釋片劑上，以形成包含二甲雙胍控釋片劑的控釋部分。2.將2.0g的格列美脲(Cipla)溶解于乙醇/二氯甲烷的混合物(7/3體積比)中，將30g的羥丙基甲基纖維素(HPMC2910，Shin-Etsu)加入其中，并且攪拌直至溶解。將0.5g的甲基葡胺(N-甲基葡糖胺，Sigma)和4.0g的聚乙二醇6000(SanyochemicalIn.)加入其中，并且將所得到的均勻溶液過(guò)濾通過(guò)200號(hào)篩目。其后，將該濾液噴霧在包含二甲雙胍的控釋部分上，其上形成包含格列美脲的薄膜。3.將20g的羥丙基甲基纖維素(HPMC2910，Shin-Etsu)溶解于乙醇/二氯甲烷的混合物(7/3體積比)中，并且將2.4g的二氧化鈦(KronosInternational)加入其中。然后在勻化研磨機(jī)(homogenizinggrinder)中將該混合物制粒，將2.7g的聚乙二醇6000(SanyochemicalIn.)加入產(chǎn)生的混合物中，以獲得均勻溶液，將該均勻溶液過(guò)濾通過(guò)200號(hào)篩目。然后將濾液噴霧在涂覆格列美脲薄膜的二甲雙胍控釋片劑上，以獲得具有表示于表13中的組成的組合制劑。表13實(shí)施例14除了采用0.5g的丁基羥基茴香醚替代甲基葡胺作為用于控釋部分的穩(wěn)定劑以外，具有表示于表14中的組成的組合制劑是通過(guò)重復(fù)實(shí)施例13的程序制備的。表14實(shí)施例15除了采用0.5g的生育酚(Roche，Swizerland)取代甲基葡胺作為用于控釋部分的穩(wěn)定劑以外，具有表示于表15中的組成的組合制劑是通過(guò)重復(fù)實(shí)施例13的程序制備的。表15比較例1除了沒(méi)有采用甲基葡胺穩(wěn)定劑以外，具有表示于表16中的組成的組合制劑是通過(guò)重復(fù)實(shí)施例13的薄膜涂覆程序，從在實(shí)施例12中制備的二甲雙胍的控釋片劑制備的。表16實(shí)驗(yàn)例1體外釋放測(cè)試1為了檢驗(yàn)作為載體而用于控釋的天然樹(shù)膠和聚氧化乙烯對(duì)于藥物釋放速率的效果，根據(jù)在韓國(guó)藥典中描述的釋放實(shí)驗(yàn)方法(槳法(thepaddlemethod))，將在實(shí)施例1至12中制備的片劑，與作為比較制劑的GLUCOPHAGEXR控釋片劑(Bristol-MyersSquibbCompany)一起進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)。在以下條件下測(cè)量二甲雙胍·HCl從每個(gè)片劑的釋放模式。-釋放測(cè)試裝置ErwekaDT80(Erweka，Germany)-釋放溶液描述于韓國(guó)藥典中，用于崩解測(cè)試(disintegrating-test)的第二溶液(人工胃液)-釋放溶液溫度37±0.5℃-釋放溶液的量900mL-旋轉(zhuǎn)速率50rpm-取樣次數(shù)在1、2、3、4、6、8和10小時(shí)收集釋放溶液的等分試樣，過(guò)濾通過(guò)0.45μm膜，并且用作測(cè)試樣品。在每次取樣釋放溶液以后，將釋放測(cè)試系統(tǒng)再裝滿(mǎn)等量的新鮮釋放溶液。-分析方法采用蒸餾水作為參比，在233nm測(cè)量樣品和標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸收度，以計(jì)算相應(yīng)的釋放率。-釋放量的計(jì)算累積的釋放量如能夠從圖2至4看出，隨著聚氧化乙烯或天然樹(shù)膠的量的增加，釋放速率變得緩慢。特別是，實(shí)施例12的片劑以與比較制劑的釋放相類(lèi)似的釋放模式連續(xù)地釋放藥物。實(shí)驗(yàn)例2體外釋放測(cè)試2為了檢驗(yàn)在實(shí)施例13中獲得的控釋片劑的薄膜涂層是如何影響藥物的釋放速率的，除了采用在實(shí)施例12中制備的控釋制劑、在實(shí)施例13中制備的組合制劑，和作為比較制劑的GLUCOPHAGEXR控釋片劑以外，通過(guò)重復(fù)實(shí)驗(yàn)例1的方法來(lái)進(jìn)行了體外釋放測(cè)試。如能夠從圖5看出，實(shí)施例13的控釋組合制劑表現(xiàn)了與實(shí)施例12的組合制劑和對(duì)比制劑的釋放模式相類(lèi)似的連續(xù)藥物釋放模式。實(shí)驗(yàn)例3體外釋放測(cè)試3為了檢驗(yàn)控釋組合制劑的格列美脲涂層是如何影響釋放速率的，根據(jù)在韓國(guó)藥典中描述的釋放實(shí)驗(yàn)方法(槳法(thepaddlemethod))，將在實(shí)施例13中制備的控釋組合制劑和作為比較制劑的Amaryl片(AventisPharmaceuticalsInc.)進(jìn)行體外釋放測(cè)試。在以下條件下測(cè)量活性格列美脲組分從每個(gè)制劑的釋放模式。-釋放測(cè)試裝置ErwekaDT80(Erweka，Germany)-釋放溶液磷酸緩沖溶液(pH7.8)-釋放溶液溫度37±0.5℃-釋放溶液的量900mL-旋轉(zhuǎn)速率75rpm-取樣次數(shù)在5、10、15和30分鐘收集釋放溶液的等分試樣，過(guò)濾通過(guò)0.45μm膜，并且用作測(cè)試樣品。在每次取樣釋放溶液以后，將釋放測(cè)試系統(tǒng)再裝滿(mǎn)等量的新鮮釋放溶液。-分析方法在以下條件下，根據(jù)在韓國(guó)藥典中所描述的液相色譜法計(jì)算樣品和標(biāo)準(zhǔn)溶液的釋放比。-柱十八烷基甲硅烷基化柱(Octadecylsilylatedcolumn)-流動(dòng)相在將磷酸二氫鈉、乙腈和水(0.5g∶500ml∶500ml)共同混合以后，通過(guò)20％體積的磷酸鹽將該混合物調(diào)節(jié)到2.5至3.5。-檢測(cè)器UV分光光度計(jì)(測(cè)量波長(zhǎng)228nm)-注射量50μl-流動(dòng)速率0.5ml/分鐘-釋放量的計(jì)算累積的釋放量如能夠從圖6看出，格列美脲從實(shí)施例13的制劑中的釋放速率與比較Amaryl片制劑的釋放速率是相當(dāng)?shù)?。?shí)驗(yàn)例4體外釋放測(cè)試4除了將旋轉(zhuǎn)速率調(diào)節(jié)至100rpm和150rpm以外，在實(shí)施例12中制備的片劑和比較制劑的體外釋放測(cè)試是通過(guò)重復(fù)實(shí)驗(yàn)例1的方法進(jìn)行的。如能夠從圖7和8看出，甚至在高的旋轉(zhuǎn)速率下，實(shí)施例12的片劑顯示出了穩(wěn)定的釋放模式，而無(wú)藥物的初始爆發(fā)釋放。實(shí)驗(yàn)例5穩(wěn)定性測(cè)試為了檢測(cè)在溶液中作為pH變化的函數(shù)的格列美脲的穩(wěn)定性，僅將實(shí)施例13制劑的格列美脲速釋部分分離，并且溶解于在表17中所列的每種溶液中。將所產(chǎn)生的每種溶液在室溫下保存，并且在預(yù)定的時(shí)間測(cè)量它的格列美脲含量。表17如能夠從圖9看出，據(jù)發(fā)現(xiàn)，在包含堿性化合物甲基葡胺的溶液中，格列美脲是最穩(wěn)定的，這可以通過(guò)它的最低K值來(lái)判斷。實(shí)驗(yàn)例6穩(wěn)定性測(cè)試(加速測(cè)試(40℃，相對(duì)濕度75％)為了檢測(cè)有機(jī)堿甲基葡胺對(duì)格列美脲的穩(wěn)定性的效果，通過(guò)采用實(shí)施例13和比較例1的控釋組合制劑而進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試，并且將該結(jié)果表示于表18中。表18如表18中表示，在加速條件下，在6個(gè)月以后，從不包含甲基葡胺的比較例1的制劑，檢測(cè)到了大量的格列美脲的主要分解產(chǎn)物磺胺類(lèi)。因此，可以確定的是，當(dāng)不將甲基葡胺加入制劑時(shí)，格列美脲的穩(wěn)定性變差，并且它的有效濃度變低。雖然關(guān)于以上的具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，需要認(rèn)識(shí)到的是，不同的更改和變化是可以進(jìn)行的，并且也落入通過(guò)隨后權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.一種用于口服給藥的控釋組合制劑，所述控釋組合制劑包含a)控釋部分，其含有作為活性組分的二甲雙胍或其藥用鹽，和用于控釋的載體，所述載體由聚氧化乙烯和天然樹(shù)膠組成；和b)涂覆在控釋部分上的速釋部分，該速釋部分含有作為活性組分的磺酰脲基抗糖尿病藥物。2.權(quán)利要求1的控釋組合制劑，其中基于所述制劑的總重量，所述控釋部分的量為85至99.5重量％，并且所述速釋部分的量是0.5至15重量％。3.權(quán)利要求1的控釋組合制劑，所述控釋組合制劑進(jìn)一步包含涂覆在所述控釋部分表面上的內(nèi)涂層部分以阻止藥物活性組分之間的相互作用。4.權(quán)利要求3的控釋組合制劑，其中基于所述制劑的總重量，所述內(nèi)涂層部分的量為0.5至5重量％。5.權(quán)利要求1的控釋組合制劑，其中所述速釋部分進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑。6.權(quán)利要求1的控釋組合制劑，所述控釋組合制劑進(jìn)一步包含外涂層部分以保護(hù)所述控釋組合制劑免受外部影響。7.權(quán)利要求6的控釋組合制劑，其中基于所述制劑的總重量，所述外涂層部分的量為0.5至5重量％。8.權(quán)利要求1的控釋組合制劑，其中所述二甲雙胍的藥用鹽是二甲雙胍氯化物、二甲雙胍琥珀酸鹽或二甲雙胍富馬酸鹽。9.權(quán)利要求1的控釋組合制劑，其中所述聚氧化乙烯具有在100,000至7,000,000范圍內(nèi)的平均分子量。10.權(quán)利要求1的控釋組合制劑，其中所述天然樹(shù)膠選自由黃原膠、槐豆膠、瓜爾膠和它們的混合物組成的組。11.權(quán)利要求1的控釋組合制劑，其中二甲雙胍∶用于控釋的載體的重量比在1∶0.01至1∶1的范圍內(nèi)。12.權(quán)利要求1的控釋組合制劑，其中所述控釋部分進(jìn)一步包含藥用添加劑和控釋劑。13.權(quán)利要求12的控釋組合制劑，其中所述藥用添加劑是中和的稀釋劑載體、粘合劑、潤(rùn)滑劑或它們的混合物。14.權(quán)利要求12的控釋組合制劑，其中所述控釋劑是蠟或聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮的混合物。15.權(quán)利要求3的控釋組合制劑，其中所述內(nèi)涂層部分形成材料選自由下列各項(xiàng)組成的組羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦和它們的混合物。16.權(quán)利要求1的控釋組合制劑，其中所述磺酰脲基抗糖尿病藥物選自由格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和格列齊特組成的組。17.權(quán)利要求5的控釋組合制劑，其中所述穩(wěn)定劑選自由抗氧化劑、無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿和堿性氨基酸組成的組。18.權(quán)利要求5的控釋組合制劑，其中所述磺酰脲基抗糖尿病藥物穩(wěn)定劑的重量比在1∶0.01至1∶1的范圍內(nèi)。19.權(quán)利要求6的控釋組合制劑，其中形成所述外涂層部分的材料選自由下列各項(xiàng)組成的組羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、滑石、二氧化鈦和它們的混合物。20.一種制備控釋組合制劑的方法，所述方法包括1)將二甲雙胍或其藥用鹽與用于控釋的第一親水載體混合，并且將所產(chǎn)生的混合物制粒；2)將在步驟1中獲得的顆粒與用于控釋的第二親水載體混合，所述第二親水載體與所述第一親水載體相同或不同；3)向在步驟2中所獲得的混合物中加入藥用添加劑，以制備控釋部分；4)涂覆在步驟3中獲得的控釋部分，以阻止在最終控釋制劑的活性組分之間的可能的相互作用；和5)將在步驟4中獲得的涂覆的控釋制劑用磺酰脲基抗糖尿病藥物涂覆。21.權(quán)利要求20的方法，所述方法進(jìn)一步包括涂覆外涂層部分的步驟，以保護(hù)所述控釋組合制劑免受外部影響。全文摘要一種用于口服給藥的控釋組合制劑，該控釋組合制劑包含a)控釋部分，其含有作為活性組分的二甲雙胍或其藥用鹽，和作為用于控釋的載體的聚氧化乙烯和天然樹(shù)膠的組合；和b)涂覆在控釋部分上的速釋部分，該速釋部分含有作為活性組分的、用于治療糖尿病的磺酰脲基藥物，該控釋組合制劑可以用于糖尿病的治療，因?yàn)樗軌驅(qū)⒀褐械乃幬镉行舛染S持在恒定水平上。文檔編號(hào)A61K9/22GK101094657SQ200580045285公開(kāi)日2007年12月26日申請(qǐng)日期2005年12月28日優(yōu)先權(quán)日2004年12月31日發(fā)明者禹鐘守,李鴻基,池文爀,金永勛申請(qǐng)人:韓美藥品株式會(huì)社